Microangiopatía trombótica
Autora principal: Almudena Matute
Vol. XVII; nº 19; 787
Thrombotic microangiopathy
Fecha de recepción: 04/09/2022
Fecha de aceptación: 05/10/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 19; 787
Autores:
- Almudena Matute. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España. (Primer autor)
- Ana María Camón Pueyo. Facultativo Especialista de Área de Medicina Interna. Lugar de trabajo: Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España.
- Tina Herrero Jordán. Facultativo Especialista de Área de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Reina Sofía de Tudela, Navarra, España.
- Paula Ocabo Buil. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital General Universitario San Jorge, Huesca. España.
Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN:
El término microangiopatía trombótica (MAT) define una lesión histológica de arteriolas y capilares con inflamación de la pared vascular y presencia de trombos plaquetarios que ocluyen la luz vascular. Clínicamente se caracteriza por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, afectación renal y neurológica. Engloba cuatro entidades: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) por déficit de actividad de enzima ADAMTS13, síndrome hemolítico urémico típico (SHU) por infección entérica por toxina de Shiga del E.coli, SHU atípico consecuencia de la desregulación de vía alternativa del complemento, y por último, MAT secundarias a fármacos, neoplasias y otras entidades clínicas. Sin el diagnóstico y tratamiento adecuado, este tipo de patologías se asocian a elevada morbimortalidad.
Este documento pretende resumir el estado actual del conocimiento de la fisiopatológia y las opciones terapéuticas disponibles.
Palabras clave: microangiopatía, púrpura trombótica trombocitopénica, anemia hemolítica, trombocitopenia.
SUMMARY:
The term thrombotic microangiopathy (TMA) defines a histological lesion of arterioles and capillaries with inflammation of the vascular wall and the presence of platelet thrombus that occlude the vascular lumen. Clinically it is characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, renal and neurological involvement. It encompasses four entities: thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) due to ADAMTS13 enzyme activity deficiency, typical hemolytic uremic syndrome (HUS) due to enteric infection by Shiga toxin from E.coli, atypical HUS due to deregulation of the alternative complement pathway, and finally, TMA secondary to drugs, neoplasms, and other clinical entities. Without proper diagnosis and treatment, this type of pathology is associated with high morbidity and mortality.
This document aims to summarize the current state of knowledge of the pathophysiology and the available therapeutic options.
Keywords: microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic anemia, thrombocytopenia.
INTRODUCCIÓN:
En los últimos años las microangiopatías han sido uno de los campos de la medicina donde se han producido los cambios más importantes en nuestros conocimientos tanto en su fisiopatología como en su tratamiento.
DEFINICION:
Las MAT son un conjunto de procesos que cursan con una alteración del endotelio vascular y presentan hallazgos característicos en el frotis de sangre periférica de una anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos), datos de laboratorio característicos (elevación de reticulocitos y lactato deshidrogenasa (LDH)) y trombocitopenia de intensidad variable.
Las MAT se clasifican en primarias y secundarias.
- Primarias: conforman las entidades más importantes dentro de las MAT. Son la Purpura trombótica trombocitopénica (PTT) congénita o adquirida, el Síndrome hemolítico urémico (SHU) típico o atípico. (Tabla 1).
- Secundarias: el desarrollo de una MAT puede aparecer asociado a diferentes trasnstornos o fármacos; son las denominadas MAT secundarias. (Tabla 2). [1]
Tabla 1. Clasificación micronagiopatías trombóticas primarias.
| Micronagiopatías trombóticas primarias | |
| PTT idiopática | Alteraciones inmunitarias de ADAMTS13 (actividad <5-10%) con anticuerpos inhibidores. |
| PTT congénita (síndrome de Upshaw-Schulman) | Alteraciones genéticas de ADAMTS13 (actividad <5-10%)sin la presencia de anticuerpos inhibidores |
| SUH asociado a infección | Escherichia coli cepa 0157:H7 y otras cepas, shiegella dysenteriae tipo I, Staphylococcus pneumoniea. |
| SUH atípico | Alteraciones genéticas del complemento: mutaciones FHC, FIC, FBC y C3. Alteraciones inmunitarias del complemento: anticuerpos anti-FHC. |
FBC: factor B del complemento; FHC: factor H del complemento; FIC: factor I del complemento; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica; SUH: síndrome urémico hemolítico; SUHa: síndrome urémico hemolítico atípico.
Tabla 2. Clasificación microangiopatías trombóticas secundarias.
| Micronagiopatías trombóticas secundarias | |
| Fármacos | Quinina, mitomicina C, gentamicina, cisplatino, interferón, inhibidores de VEGF y tirosin cinasa, ticlopidina, inhibidores de la calcineurina, anticoceptivos. |
| Conectivopatías | Sindrome antifosfolípido, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia. |
| Gestación | HELLP, preeclampsia. |
| Otras | Infecciones por VIH, glomerulopatías, hipertensión arterial maligna, H1N1, neoplasias, trasplante de progenitores hematopoyéticos, trasplante de órgano sólido. |
VEGF: Vascular endotelial growth factor (factor de crecimiento vascular endotelial); HELLP: síndrome anemia hemolítica, elevación de transaminasas y trombocitopenia; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.
CLASIFICACIÓN DE LAS MICROANTIOPATÍAS TROMBÓTICAS.
Purpura trombocitopénica trombótica
Tanto la forma congénita como la autoinmune o adquirida aparecen como consecuencia de un déficit o disfunción de una proteína denominada “a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13” (ADAMTS13, «una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1, 13»), responsable de la fragmentación del factor von Willebrand (FvW).
El defecto congénito o adquirido de ADAMTS13 hace que la molécula de FvW conserve los multímetros ultragrandes, que provocarán la adhesión de plaquetas a través del complejo glucoproteico GPIb-V-IX. Ello da lugar a la formación de trombos plaquetarios sobre el endotelio alargados en la dirección del flujo, que en un momento dado se romperán y acabarán provocando la aparición de complicaciones clínicas con la fragmentación de los hematíes por el flujo turbulento, la disminución de plaquetas por el consumo en los trombos y el aumento de la LDH sérica.
La forma congénita está ocasionada por mutaciones en el gen de ADAMTS13 mientras que las formas adquiridas lo son por la acción de autoanticuerpos dirigidos contra esta enzima. Estos anticuerpos pueden aparecer sin causa desencadenante (PTT idiopática) o asociados a la presencia de factores precipitantes.
PTT congénita
Los pacientes con PTT congénita presentan de forma constante una actividad de ADAMTS13 muy disminuida. Independientemente de la edad al inicio, la mayoría de los pacientes presentan un curso crónico recurrente
PTT adquirida
La PTT presenta un curso clínico agudo. Se presenta clínicamente con trombocitopenia severa y anemia hemolítica microangiopática, con esquistocitos (eritrocitos fragmentados) en el frotis de sangre periférica. Con frecuencia, también están presentes otros parámetros clásicos de la hemólisis, incluida una concentración de haptoglobina indetectable, acompañada de un recuento elevado de reticulocitos, bilirrubina total elevada (predominantemente no conjugada), y un nivel elevado de lactato deshidrogenasa (LDH), un marcador para ambos de destrucción de glóbulos rojos e isquemia de órganos. Los signos y síntomas de isquemia de órganos debido a la formación de microtrombos son variables en la presentación. Más del 60% de los pacientes tienen manifestaciones neurológicas que van en términos generales, desde confusión leve o alteración del sensorio hasta accidente cerebrovascular, convulsiones o coma. La isquemia gastrointestinal está presente en el 35% de los pacientes y la insuficiencia renal no es infrecuente.[2]
Síndrome hemolítico urémico
Se distinguen dos variantes de SUH. La forma más frecuente, normalmente de buen pronóstico, va precedida de un cuadro de diarrea hemorrágica y aparece tras una infección, habitualmente intestinal por cepas de E. coli productora de toxina Shiga (STEC-SUH), aunque también pueden ocasionar un SUH sin diarrea asociada a ciertas cepas de Streptococcus pneumoniae. La segunda variante supone el 5-10% de todos los SUH, se asocia a alteraciones congénitas (o más rara vez adquiridas) de la vía alternativa del complemento y se denomina SUH atípico.
Síndrome hemolítico urémico típico
Es más común en niños menores de 5-6 años y en la variante más frecuente su aparición se debe a la acción de las toxinas liberadas por ciertos microorganismos, especialmente E. coli O157:H7 y el serotipo 1 de Shigella dysenteriae (S. dysenteriae), y su curso clínico es normalmente autolimitado. Los gérmenes suelen penetrar en el organismo por vía digestiva a través de alimentos contaminados. Solamente el 5-15% de los pacientes que presentan una gastroenteritis por esta toxina desarrolla un SUH, lo que evidencia que existen otros factores que también desempeñan un papel en la aparición de estos cuadros.
Síndrome hemolítico urémico atípico
El SHUa es una enfermedad con muy pocos datos sobre su incidencia y prevalencia. Afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad.
El inicio de la clínica suele ser abrupto. El cuadro se caracteriza por la triada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de LDH, la observación de esquistocitos en sangre y los niveles indetectables de haptoglobina confirman la presencia de hemolisis intravascular. Aunque las lesiones de SHUa afectan típicamente a vasos renales, el carácter sistémico del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestino…). [3]
El sistema del complemento forma parte de la inmunidad, su activación por cualquiera de las vías conlleva a la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3 generando C3b. Esta molécula puede unirse a superficies responsables de activación de complemento facilitando la activación de C5 que conduce a lisis celular. Para evitar que la activación del complemento dañe los tejidos propios (C3b se une tanto a patógenos como a células propias), existen proteínas reguladoras del proceso, FH, F1 (Factor 1 del complemento), que inducen la degradación de C3b. Numerosos estudios han establecido que el 60% de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en los genes reguladores del complemento. Todas estas mutaciones causan desregulación de la vía alternativa. [4]
Microangiopatías secundarias
La MAT puede aparecer asociada a diferentes factores precipitantes como neoplasias, fármacos, infecciones, enfermedades del tejido conectivo, etc.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Por la gravedad del cuadro y por la importancia que tiene iniciar un pronto tratamiento, la primera entidad a considerar ante una MAT es la de una PTT adquirida (autoinmunitaria) o congénita. Sin embargo, el desarrollo de una MAT se puede relacionar con otras situaciones o enfermedades.
En los últimos años se han descubierto diferentes mecanismos de desarrollo de MAT con diferente enfoque terapéutico, lo que obliga a un diagnóstico diferencial entre las diferentes entidades.
En dicho diagnóstico diferencial sigue siendo esencial la historia clínica (antecedentes de neoplasia, toma de fármacos, cuadro de diarrea,…). La prueba que en los últimos años ha cambiado el diagnóstico diferencial de forma sustancial ha sido la posibilidad de disponer en un tiempo razonable del resultado de la actividad de ADAMTS13. Una actividad inferior al 5-10% y la presencia de un inhibidor contra ADAMTS13 evidencia que nos encontramos ante un caso de PTT adquirida (autoinmunitaria). En el caso de valores bajos de actividad de ADAMTS13 (< 5-10%) pero sin inhibidor, las opciones diagnósticas se enfocan a un déficit congénito de ADAMTS13. Unos valores no significativamente reducidos de ADAMTS13 (5-10%) aparecen fundamentalmente en las MAT secundarias y en el SUHa.[5]
Las pruebas que nos confirmarán si nos encontramos ante una alteración de las moléculas reguladoras del complemento solo están al alcance de unos pocos laboratorios y pueden tardar semanas en llegar. Por esta razón, y por la existencia de un tratamiento específico para el SUHa, en la actualidad la actitud que se suele seguir es que si la actividad de ADAMTS13 es superior al 5-10%, existen signos de insuficiencia renal y se han descartado otras formas de MAT secundarias a una causa, se considera la MAT como SUHa mientras no se demuestre lo contrario.
TRATAMIENTO
Tratamiento de purpura trombótica trombocitopénica adquirida
Primera línea de tratamiento.
Recambio plasmático: Permite la eliminación de los anticuerpos dirigidos contra ADAMTS13 y, mediante la solución de reposición, aportar la metaloproteasa deficitaria. Actualmente existe evidencia científica suficiente como para afirmar que el tratamiento de primera línea de la PTT adquirida idiopática es el recambio plasmático. La PTT debe ser considerada una urgencia hematológica y el recambio debe iniciarse lo antes posible. Ante una anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, en ausencia de otras causas, debe sospecharse una PTT e iniciar el RP inmediatamente, preferiblemente antes de transcurridas 4-8 h desde el diagnóstico.
Corticoides. El fundamento de su uso en el tratamiento de la PTT adquirida reside en la supresión de la producción de anticuerpos anti-ADAMTS13. Dosis de 1 mg/kg/día.
Segunda línea:
Rituximab: Es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que determina una eliminación de linfocitos B en la sangre periférica. a. El uso de rituximab se ha demostrado eficaz en el tratamiento de PTT refractarias o recidivas precoces.
Esplenectomía: como objeto de disminuir recidivas aunque no está clara su evidencia.
Antiagregantes: no hay evidencia en la actualidad que avala su uso.
Tratamiento de soporte: transfusión de plaquetas. Debe considerarse en situación hemorrágica o para prevenir la pérdida de sangre antes de maniobras diagnósticas o terapéuticas con riesgo hemorrágico.
Purpura trombocitopénica trombótica congénita
Esta indicada la infusión de plasma. En estos casos, se puede administrar plasma a una dosis de 10-15 ml/kg o concentrados de factor VIII de pureza intermedia, donde se ha demostrado la existencia de actividad de ADAMTS13.
Tratamiento de síndrome hemolítico atípico
Terapia de recambio plasmático:
Terapia de recambio plasmático que reemplaza el plasma del paciente y administra dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento.
A medida que ha ido aumentando el conocimiento sobre esta patología el papel del recambio plasmático ha ido cambiando. En función de a que proteína afecta la mutación la terapia de recambio no es efectiva. La tasa de respuesta a dicha terapia es muy variable.
En los últimos años se ha descubierto un anticuerpo monoclonal que ha mejorado el pronóstico.
Eculizumab:
Anticuerpo IgG2/4 kappa monoclonal que se une a la proteína del complemento C5 bloqueando su escisión e impidiendo la generación del complejo de ataque de membrana.
La disponibilidad de Eculizumab ha modificado significativamente el pronóstico de los pacientes principalmente pediátricos con SHUa. [7]
Sin embargo, a diferencia de los niños, el diagnóstico de SUHa en un adulto que presenta un primer episodio de MAT es un reto mucho mayor. En general se recomienda iniciar recambio plasmático con plasma fresco congelado como solución de reposición mientras se completa el diagnóstico. Si tras el tratamiento inicial se han descartado otras formas de MAT y no hay respuesta (definida como persistencia de la trombocitopenia y/o persistencia de LDH elevada y/o no disminución de la creatinina sérica en más de un 25%) se debe iniciar eculizumab.
BIBLIOGRAFÍA:
[1] Contreras E, De La Rubia J, Del Río-Garma J, Díaz-Ricart M, García-Gala JM, Lozano M. Diagnostic and therapeutic guidelines of thrombotic microangiopathies of the Spanish Apheresis Group. Med Clin (Barc). 2015;144(7):331.e1-331.e13
[2] Sukumar S, Lämmle B, Cataland S. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(3):536.
[3] Blasco Pelicano M, Rodríguez De Córdoba S, Campistol Plana JM. Síndrome hemolítico urémico atípico. Med Clin (Barc). 2015;145(10):438–45.
[4] Camacho Alonso J, Camacho V, Manso G. Síndrome hemolítico urémico. 2022.
[5] Joly B, Coppo P, Veyradier A. An update on pathogenesis and diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Expert Review of Hematology. 2019;12(6):383-395.
[6] Bhandari S, Kumar R. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. New England Journal of Medicine. 2019;380(16):e23.
[7] Campistol, J, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso. Nefrología. 2015;35(5):421-447.