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Mielopatía por deficiencia de cobre en la enfermedad de Wilson

Mielopatía por deficiencia de cobre en la enfermedad de Wilson

Autora principal: Nuria Goñi Ros

Vol. XIX; nº 13; 378

Copper deficiency mielopathy in Wilson Disease

Fecha de recepción: 26/05/2024

Fecha de aceptación: 27/06/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 13 Primera quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 13; 378

AUTORES

Nuria Goñi Rosa, Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcadab, Ana Marta Riba Torresc, María Sabina Gimeno Minguezad, Claudia Lambán Mascaraye, Julia Aramburu Claveríaf, Ángela Sánchez-Luis Jiménezg, Elena Buades Pérezh.

aServicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

bServicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

cServicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

dServicio de Medicina Interna, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España.

eServicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

fServicio de Oftalmología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.  Zaragoza, España.

gServicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

hServicio de Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

La enfermedad de Wilson (EW) es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen ATP7B, que codifica una ATPasa transportadora de cobre. Las mutaciones en ambos alelos de AT P7B provocan un metabolismo anómalo del cobre y la consiguiente acumulación tóxica de dicho metal en el organismo. Las manifestaciones clínicas de la EW incluyen síntomas hepáticos y neurológicos. El diagnóstico erróneo y el retraso en el tratamiento son clínicamente relevantes. El procedimiento de cribado más útil es la cuantificación de ceruloplasmina sérica y una determinación de cobre en orina de 24 horas. La EW es una enfermedad que puede tratarse eficazmente reduciendo la cantidad de cobre libre tóxico. Se describe el caso de una mujer de 63 años hospitalizada en marzo de 2021 debido a una extensa mielitis longitudinal de predominio izquierdo. El análisis de sangre evidenció una hipocupremia y una hipoceruloplasminemia, diagnosticándose una mielopatía por deficiencia de cobre. Ante esta situación, se prescribió cobre oral. Al no mostrarse cambios en los niveles séricos de dicho metal, se solicitó tanto una biopsia hepática como un estudio genético. Los resultados fueron compatibles con la EW, la cual se trató con acetato de Zn y agentes quelantes. Ante el empeoramiento de la mielopatía, los médicos decidieron retirar el tratamiento. Mientras tanto, el estado de la paciente siguió empeorando. La EW presenta un amplio espectro de síntomas clínicos, lo que puede hacer insospechada la existencia de la enfermedad. Este caso pone de manifiesto la importancia del abordaje multidisciplinar y la colaboración de los profesionales en casos clínicos complejos.

PALABRAS CLAVE

Cobre, mielopatía, Enfermedad de Wilson, ATP7B.

ABSTRACT

Wilson’s disease (WD) is an autosomal recessive disease caused by mutations in the ATP7B gene, which encodes a copper transporting ATPase. Mutations in both alleles of AT P7B result in abnormal copper metabolism and subsequent toxic copper accumulation. Clinical manifestations of EW include hepatic and neurological symptoms. Misdiagnosis and delayed treatment are clinically relevant. The most useful screening procedure is serum ceruloplasmin quantification and a 24-hour urine copper determination. EW is a disease that can be effectively treated by reducing the amount of toxic free copper. We describe the case of a 63-year-old woman who was hospitalized in March 2021 due to extensive left-dominant longitudinal myelitis. Blood tests showed hypocupremia and hypoceruloplasminemia. The patient was diagnosed with copper deficiency myelopathy and was prescribed oral copper. As no changes in serum copper levels were shown, a liver biopsy and a genetic study were requested. Since the results were compatible with EW, she was treated with Zn acetate and chelating agents. In view of the worsening myelopathy, the doctors decided to withdraw the treatment. In the meantime, the patient’s condition continued to worsen. WD presents a wide spectrum of clinical symptoms, which can make the existence of the disease unsuspected. This case highlights the importance of the multidisciplinary approach and the collaboration of professionals in complex clinical cases.

KEYWORDS

Copper, myelopathy, Wilson’s disease, ATP7B.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

PRESENTACION DEL CASO

Se describe el caso de una mujer española de 63 años que comenzó en junio de 2020 con síntomas neurológicos. Fue hospitalizada en marzo de 2021 debido a una mielitis longitudinal extensa de predominio izquierdo. La exploración neurológica reveló no percepción de sensibilidad vibratoria distal en ambos maléolos. Tras un análisis de sangre rutinario, se demostró hipocupremia e hipoceruloplasminemia (Tabla 1) y la Resonancia Magnética de la columna vertebral no mostró evidencia de traumatismo, pero sí una señal hiperintensa ponderada en T2 de la médula espinal a nivel de C3-C6. Estos hallazgos coincidían con los de pacientes con mielopatía por deficiencia de cobre, por lo que se estableció como diagnóstico principal una degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a una deficiencia de cobre. Con el fin de revertir la situación y, a modo de tratamiento farmacológico, se le prescribieron 12 mg de cobre oral al día (4 mg cada 8 horas) durante 6 meses. Además, para su rehabilitación, se le recomendó un seguimiento riguroso por su especialista.

Lejos de recuperarse completamente, el cuadro neurológico siguió empeorando, por lo que fue hospitalizada de nuevo con dificultades para caminar en agosto de 2021. Al cabo de 4 meses, se vio que los niveles séricos de cobre seguían por debajo del límite de referencia. Por este motivo, se comenzó una terapia intravenosa con histidina de cobre (1099 mg/5,64 mg).

Al no mostrar cambios y, dada la persistencia de calambres sobre todo nocturnos con componente de «piernas inquietas», en septiembre se solicitó una biopsia hepática. Para completar el estudio, se le solicitó también un análisis genético consistente en un exoma (Next Generation Sequencing) dirigido a 13 genes implicados en el metabolismo del cobre (AP1B, AP1S1, ATP6V0A2, ATP7B, CCDC115, COG2, CP, SCO2, SLC3A1, SLC30A10, SPATA5, TMEM199, TMPRSS6). La concentración de cobre en la biopsia hepática fue de 1345 mg/g de peso seco de tejido. Asimismo, se identificaron dos variantes en la secuencia genómica de ATP7B. En el exón 6, se vio un cambio de nucleótido (c.19 34T>G) que generaba un cambio en la secuencia proteica (missense_variant) (p.Met645Arg) afectando,  según los algoritmos de predicción consultados, a la funcionalidad de la misma. Esta variante había sido descrita previamente en las bases de datos como variante Patogénica por varios autores sin conflicto de interpretación entre ellos (PMID:15952988, 17919502, 17949296, 22240481, 23518715, 23962630, 24706876, 32284880, 9482578 y 9671269). En el exón 17, se detectó un cambio de nucleótido (c.36 37G>A) que generaba un cambio en la secuencia proteica (missense_variant) (p.Gly1213Ser) afectando, según los algoritmos de predicción consultados (23 de 24), a la funcionalidad de la misma. Esta variante no había sido descrita previamente en las bases de datos consultadas. En base a criterios de clasificación de variantes de la American College of Medical Genetics and Genomics [1], se clasificó como Probablemente Patogénica ya que cumplía criterios PM1, PM2, PM5, PP2 y PP3. Las variantes identificadas fueron validadas mediante secuenciación Sanger.

Finalmente, dada la compatibilidad de los resultados con la Enfermedad de Wilson (EW), se estableció el diagnóstico definitivo como una mielopatía derivada del déficit de cobre propio de dicha enfermedad.

DISCUSION

La EW (OMIM#277900) es una enfermedad causada por un defecto genético, de herencia autosómica recesiva, que aparece como consecuencia de mutaciones en el gen ATP7B. Se presenta con una frecuencia baja (1 de cada 30.000), aunque es mayor en algunas poblaciones. El gen ATP7B codifica una ATPasa transportadora de cobre, por lo que la presencia de mutaciones en él afecta a la excreción biliar de dicho metal. El cobre es un oligoelemento esencial para la actividad catalítica de varias enzimas importantes. Sin embargo, dado que un exceso de cobre también puede dañar las células al generar especies tóxicas de oxígeno reactivo, el transporte y el contenido celular están estrechamente regulados [2]. Los individuos afectos de EW presentan un metabolismo anormal del cobre, lo que da lugar a su acumulación tóxica en el organismo y, a su vez, desencadena los síntomas y signos característicos de la enfermedad. Las manifestaciones clínicas son variadas, incluyendo síntomas hepáticos y neurológicos, lo que a veces la hace insospechable.

En nuestra paciente, el diagnóstico inicial de una mielopatía por deficiencia de cobre no hizo sospechar la presencia de EW hasta que, tras varios meses de tratamiento con cobre, los valores se mantuvieron estancados por debajo del límite de referencia. Un diagnóstico erróneo y/o un retraso en el tratamiento son clínicamente relevantes ya que la EW no tratada evoluciona a insuficiencia hepática o discapacidad neurológica grave e incluso, en algunos casos, puede desencadenar la muerte. El procedimiento de cribado más útil es la cuantificación de ceruloplasmina sérica (a menudo <20 mg/dL) y una determinación de cobre en orina de 24 horas (a menudo >50 µg/día). Además, aunque la cuantificación del cobre en la biopsia hepática (>50 µg/g de peso seco de tejido) es el gold standard, destaca la creciente importancia de las pruebas genéticas, sobre todo cuando no se puede establecer un diagnóstico mediante el enfoque anterior [3].

Desgraciadamente, en la actualidad ninguna prueba puede diagnosticar definitivamente la EW, y es difícil establecer un diagnóstico diferencial debido a las características de la enfermedad y a las limitaciones de cada prueba [4]. Recientemente, se ha sugerido la determinación de cobre intercambiable (CuEXC) como una herramienta diagnóstica sólida y factible para la EW. Este cobre intercambiable corresponde a la fracción lábil de cobre complejado con albúmina y otros péptidos, pero no unido a ceruloplasmina. El enfoque técnico para determinar el CuEXC consiste en la separación del cobre de la proteína sérica cuando las muestras se mezclan con un agente quelante, y la posterior ultrafiltración antes de su análisis mediante espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICPMS). Esta determinación del CuEXC, aún en fase de investigación, parece ser una opción en aquellos casos en los que los resultados del cobre total y la ceruloplasmina no son concluyentes, permitiendo una discriminación más clara de los pacientes con EW de otras patologías hepáticas. El Balkhi et al [5] informaron de la posibilidad de diagnosticar la EW mediante la determinación de los niveles de CuEXC relativo (REC; relación entre CuEXC y cobre total), considerándose compatible con la enfermedad un REC >18%. En un estudio reciente, Guillaud et al [6] demostraron que el CuEXC y el REC pueden diagnosticar la EW con alta sensibilidad y especificidad. Volviendo a nuestro caso y, teniendo en cuenta la dificultad del proceso diagnóstico por la falta de claridad de los resultados analíticos, se podría pensar que esta nueva herramienta podría haber sido muy útil para adelantar el diagnóstico y por tanto el inicio del tratamiento.

Otro punto en el que hay que centrar la atención es el conflicto que se produjo en el caso descrito con respecto al tratamiento farmacológico. Por un lado, existía la necesidad de corregir la mielopatía por deficiencia de cobre y por otro, había que encontrar una solución para compensar la sobrecarga hepática de cobre administrado.

La EW suele abordarse eficazmente reduciendo la cantidad de cobre libre tóxico. Entre los agentes farmacológicos disponibles se encuentran la penicilamina, la trientina, el acetato de zinc y el tetratiomolibdato [7]. La penicilamina y la trientina son agentes quelantes que actúan reduciendo el contenido de cobre en el hígado. El zinc, sin embargo, actúa bloqueando la absorción de cobre del tracto intestinal y favorece su excreción por el intestino. La paciente de nuestro caso fue tratada con acetato de Zn, con el fin de boquear la absorción intestinal del cobre procedente de la dieta y evitar la reabsorción del cobre secretado de forma endógena. Además, entre sus funciones, destaca también su capacidad de inducir la producción de metalotioneína en el enterocito, evitando su transferencia a la circulación sanguínea y facilitando la eliminación a través de las heces. Siguiendo las indicaciones de los digestólogos, se inició también tratamiento con quelantes de cobre (penicilamina) para frenar el desarrollo de síntomas hepáticos. Sin mejoría, y pensando los neurólogos en un posible empeoramiento de la mielopatía con esa estrategia farmacológica, los médicos decidieron retirar el tratamiento. Mientras tanto, el estado del paciente seguía empeorando.

CONCLUSIONES

Este caso subraya la importancia del diagnóstico diferencial en la EW, distinguiéndola de otros trastornos neurológicos comunes y raros. Dado que sus síntomas pueden solaparse con otras condiciones médicas, como la enfermedad de Parkinson, la cirrosis hepática o trastornos psiquiátricos, identificar correctamente esta enfermedad es crucial pero desafiante. Un diagnóstico preciso requiere una evaluación minuciosa de la historia clínica del paciente, pruebas de laboratorio especializadas y técnicas de imagen. Al ser una patología tratable, esto garantiza que los pacientes afectos reciban el tratamiento adecuado a tiempo, previniendo complicaciones graves y mejorando su calidad de vida.

Además, es también un ejemplo de cómo un enfoque multidisciplinar en casos clínicos complejos es esencial para ofrecer una atención integral y efectiva a los pacientes. De la misma manera, y tal como se muestra en el caso descrito, un desacuerdo entre profesionales y la falta de colaboración entre los mismos en casos en los que el interés de cada especialidad clínica es diferente o incluso opuesto, pueden afectar negativamente a la salud de los pacientes, dificultando mucho la elección del mejor curso de acción terapéutica. Por todo ello, este enfoque promueve la comunicación interdisciplinaria, fomentando la discusión de casos desde diversas perspectivas y mejorando la toma de decisiones clínicas de cara no solo a optimizar los resultados médicos, sino también a brindar apoyo integral al paciente y su entorno familiar, abordando todas las dimensiones de su bienestar físico y emocional.

TABLAS Y FIGURAS

Tabla 1. Evolución de los parámetros bioquímicos durante el proceso diagnóstico.

03/2021 06/2021 08/2021 09/2021 10/2021 05/2022 09/2022
Ceruloplasmina(22-58 mg/dL) 9.9 mg/dL* 6.5 mg/dL* 5.7 mg/dL* 4.4 mg/dL* 6.5 mg/dL* 13.1 mg/dL* 12.6 mg/dL*
Cobre – Suero(80-155 µg/dL) 18 µg/dL* 15 µg/dL* 14 µg/dL* 13 µg/dL* 15 µg/dL* 26 µg/dL* 33 µg/dL*
Cobre – Orina 24h (<50.0 µg) 31.1 µg 30.7 µg 51.4 µg** 43.4 µg 354.6 µg** 387.6 µg** 373.7 µg**

*Por debajo del rango de referencia. **Por encima del rango de referencia.

REFERENCIAS

  1. Richards S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 17-5 (2015): 405-24.
  2. Lorincz MT. Wilson disease and related copper disorders [Internet]. 1st ed. Vol. 147, Manual de neurología clínica. Elsevier B.V.; 2018. 279-292 p. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-63233-3.00018-X
  3. EASL. Guías de Práctica Clínica de la EASL : Enfermedad de Wilson European Association for the Study of the Liver * Guías de Práctica Clínica. J Hepatol. 2012;56:671-86.
  4. Hermann W. Clasificación y diagnóstico diferencial de la enfermedad de Wilson. Ann Transl Med. 2019;7(S2):S63-S63.
  5. El Balkhi S, Poupon J, Trocello JM, Leyendecker A, Massicot F, Galliot-Guilley M, et al. Determinación de cobre ultrafiltrable e intercambiable en plasma: Stability and reference values in healthy subjects. Anal Bioanal Chem. 2009;394(5):1477-84.
  6. Heissat S, Harel A, Um K, Brunet A-S, Hervieu V, Guillaud O, et al. Evaluation of the accuracy of exchangeable copper and relative exchangeable copper (REC) in a mouse model of Wilson’s disease. J Trace Elem Med Biol [Internet]. 2018;50:652-7. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X17309124
  7. Lorincz MT. Neurologic Wilson ‘ s disease Enfermedad de Wilson neurológica. Ann N Y Acad Sci. 2010;1184:173-87.