Nefropatía membranosa: a propósito de un caso

Nefropatía membranosa: a propósito de un caso

Autora principal: Paula Juárez Mayor

Vol. XIX; nº 19; 855

Membranous nephropathy: a case report

Fecha de recepción: 25/08/2024

Fecha de aceptación: 02/10/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 19; 855

Autores: Paula Juárez Mayor; Alejandro Venegas Robles; Andrea María Palacios García; Clara Lanau Campo; Elena Oliver García; Jimena Aramburu Llorente; Mireia Pujol Saumell.

Centro de Trabajo actual: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Resumen:

La nefropatía membranosa es una de las etiologías más frecuentes de síndrome nefrótico en adultos a nivel mundial. Es una glomerulonefritis caracterizada por el depósito de complejos autoinmunes a nivel subepitelial. En la mayor parte de los casos, es una enfermedad idiopática, pero puede ser secundaria a enfermedades sistémicas, infecciones, neoplasias o fármacos. Su diagnóstico puede realizarse mediante biopsia renal o mediante el hallazgo de anticuerpos contra el receptor de la fosfolipasa A2. Suele presentar un curso favorable, siendo frecuente la remisión espontánea del cuadro, pero en algunos casos puede asociarse a un deterioro progresivo de la función renal. El tratamiento dependerá del riesgo que presente cada paciente en base a la evolución de la proteinuria, de la función renal y a la determinación sérica de anti-PLA2R, pudiendo ser necesarias pautas de inmunosupresión en los casos de riesgo elevado.

Palabras clave: Nefropatía membranosa, anticuerpos anti-PLA2R, síndrome nefrótico.

Abstract:

Membranous nephropathy is one of the most common causes of nephrotic syndrome in adults worldwide. It is a glomerulonephritis characterised by the deposition of autoimmune complexes at the subepithelial level. In most cases it is an idiopathic disease, but it can be secondary to systemic diseases, infections, malignancies or medications. Diagnosis can be made by renal biopsy or by the detection of antibodies to the phospholipase A2 receptor 2. Spontaneous remission is common, but in some cases may be associated with progressive deterioration of kidney function. Treatment depends on the risk of each patient, based on the evolution of proteinuria, renal function and serum anti-PLA2R levels. Immunosuppressive therapy should be initiated in high-risk cases.

Keywords: Membranous nephropathy, anti-PLA2R antibodies, nephrotic syndrome.

Los autores de este manuscrito declaran que:

• Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
• La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• El manuscrito es original y no contiene plagio.
• El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
• Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
• Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción:

La nefropatía membranosa (NM) es una de las causas más habituales de síndrome nefrótico en población adulta no diabética, siendo excepcional en niños. Aparece en todas las razas. Es más frecuente en varones en proporción 2:1 y suele aparecer en la 5º y 6º décadas de la vida. Según su etiología, puede clasificarse en dos grupos: primaria y secundaria (1).

La variable primaria o idiopática se da en el 80% de los casos y se relaciona con la presencia de anticuerpos circulantes contra antígenos podocitarios, generando daño a este nivel y produciendo la formación in situ de depósito de inmunocomplejos a nivel subepitelial. El anticuerpo contra el receptor de la fosfolipasa A2 del tipo M es causante de más del 70% de esta variante de NM (2), habiéndose descrito en los últimos años otros antígenos relacionados mucho menos frecuentes, como la trombospondina tipo 1 con dominio 7A (THSDA7), la endopeptidasa neutral (NEP), semaforina 3B o el factor de crecimiento epidérmico neural 1 (NELL1), entre otros.

Ante la determinación negativa de antígenos séricos relacionados con la NM en pacientes con clínica sugestiva de la misma, se ha de sospechar la posibilidad de una forma secundaria. Esta entidad se asocia a diferentes enfermedades de carácter autoinmune (lupus, sarcoidosis, enfermedad relacionada con Ig4), neoplasias (pulmón, mama, próstata, linfoma), infecciones (hepatitis B y C, VIH) o fármacos (antiinflamatorios, anti-TNF) (3).

La presentación clínica típica de la NM es el síndrome nefrótico completo (80%), que se define como proteinuria >3,5g/24h, albúmina sérica <3g/dL e hiperlipidemia, cursando con edemas y pudiendo presentar complicaciones secundarias, tales como infecciones o trombosis. Suele cursar con función renal normal y la hipertensión es poco común. Puede aparecer microhematuria acompañante en algunos casos (4).

Históricamente, al igual que en otras nefropatías, el diagnóstico de la NM se ha realizado mediante biopsia renal. La NM presenta un engrosamiento de la pared capilar glomerular secundario al depósito de complejos inmunes a nivel subepitelial sin proliferación celular. Son características las imágenes de espículas o ‘spikes’ que se pueden observar ante la tinción de metenamina argéntica, que son proyecciones de membrana basal que intentan englobar los depósitos de inmunocomplejos. A nivel de inmunofluorescencia, pueden verse depósitos de IgG y de C3 a nivel capilar. En el microscopio electrónico, se aprecian depósitos electrodensos a nivel subepitelial.

De forma clásica, esta entidad se ha clasificado en cuatro estadios en función de los depósitos y de la proliferación extracelular, si bien no se correlaciona con el pronóstico.

Tras el hallazgo de los anticuerpos anti-PLA2R y TSHD7A, el diagnóstico de esta enfermedad ha cambiado. Estos anticuerpos presentan una elevada especificidad y permiten el diagnóstico de la NM en pacientes con clínica sugestiva, sin precisar realización de biopsia.

El curso clínico depende de la clínica que presentan los pacientes, siendo favorable en los casos en los que solo aparece proteinuria en rango no nefrótico. Por otra parte, hasta en un tercio de los pacientes pueden producirse remisiones espontáneas del cuadro, que suelen darse en los primeros dos años de la enfermedad. Por otro lado, un 20% de los pacientes presenta deterioro progresivo de la función renal asociado a un síndrome nefrótico agresivo en los primeros 12 meses, habiéndose excluido factores funcionales asociados. El 40-50% de pacientes restantes presenta un cuadro de síndrome nefrótico mantenido, que consecuentemente puede traer consigo complicaciones como incremento del riesgo cardiovascular y la posibilidad de padecer trombosis venosas (5).

El tratamiento de esta entidad va a depender del curso clínico que presenta cada paciente en base a las recomendaciones de las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (Ver Tabla 1. Criterios clínicos para evaluar el riesgo de pérdida progresiva de la función renal) (6).

En el caso de aquellos pacientes que presentan proteinuria en rango no nefrótico y conservan la función renal intacta, se recomienda realizar vigilancia periódica. Se deben instaurar además medidas sintomáticas, como la baja ingesta hídrica y la dieta hiposódica, así como el inicio de tratamiento bloqueante del sistema renina angiotensina, diuréticos y fármacos hipolipemiantes. Además, en la actualidad, fármacos como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2), antialdosterónicos o antiendotelina están obteniendo resultados favorables como antiproteinúricos y renoprotectores. La anticoagulación profiláctica se recomienda en pacientes con hipoalbuminemia menor a 2g/dL.

En los pacientes que tienen riesgo moderado o alto, es decir, que presentan proteinuria superior a 4g/24h, pero conservan función renal estable, se plantea inicialmente la posibilidad de pautar tratamiento conservador y vigilar estrechamente al paciente durante 6 meses. En caso de que en este periodo presenten deterioro de la función renal o continúen con proteinuria >4g/24h, se debe valorar el inicio de tratamiento inmunosupresor. La primera opción terapéutica a valorar es la pauta de Ponticelli, que consiste en administrar corticoterapia y ciclofosfamida a meses alternos durante 6 meses y alcanza tasas de respuesta superiores al 70%.

En aquellos pacientes con intolerancia a dicha pauta, se plantea la posibilidad de realizar pautas de ciclosporina (3.5-5mg/kg/día) asociados a corticoterapia o bien tacrólimus en monoterapia (0.05-0.075mg/kg/día)

Por otra parte, diferentes estudios han valorado la eficacia del rituximab frente a esta patología. El ensayo GEMRITUX planteaba la administración de dos dosis de 375g/m² de rituximab separado 7 días, sin observarse diferencias en cuanto a remisiones parciales ni completas frente a los pacientes manejados de forma conservadora durante 6 meses, pero sí se observó un aumento superior de albúmina sérica y un mayor descenso de los títulos de anticuerpos anti-PLA2R (7). En el ensayo MENTOR, se compararon dos dosis de 1g de rituximab separados por 15 días (pudiendo repetir 1g a los 65 meses en caso de no alcanzar la remisión completa versus 3.5mg/kg/24h de ciclosporina durante 12 meses y posterior retirada en los siguientes 2 meses. En este caso, se observaron diferencias significativas a favor de la pauta con rituximab a los 24 meses, en relación a las recaídas acontecidas en el grupo tratado con ciclosporina, secundarias a su retirada rápida (8).

En los casos de enfermedad recurrente, esta suele precisar de un tratamiento repetido con inmunosupresores. Sin embargo, dado que se han descrito casos de remisión espontánea, se propone plantear un periodo de observación de 6 meses con medidas de soporte y reevaluar posteriormente. En el caso de los pacientes tratados con corticoterapia y ciclofosfamida, suele recomendarse tratar con rituximab o inhibidores de la calcineurina. En los casos tratados inicialmente con rituximab o inhibidores de la calcineurina, se suele plantar repetir el mismo régimen de tratamiento.

Finalmente, en casos de enfermedad resistente, el mofetilmicofenolato, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), las inmunoglobulinas y la plasmaféresis se plantean como opciones de tratamiento; sin embargo, faltan datos de calidad que avalen su potencial.

Caso clínico:

Presentamos el caso de una mujer de 77 años, que niega hábitos tóxicos, con antecedentes médicos de hipertensión arterial y dislipemia, en tratamiento habitual con lercanidipino 10mg/24h, olmesartán/hidroclorotiazida 40/25mg/24h y rosuvastatina 5mg/24h. Es derivada a la consulta de Nefrología en contexto de microhematuria y proteinuria en sedimento de rutina.

La paciente se encuentra asintomática y presenta cifras de presión arterial en rango de normalidad, adecuadamente controlada con los tres fármacos anteriormente referidos. Niega pérdida de peso involuntaria ni exteriorización de sangrado a ningún nivel. Niega infecciones recientes. No ha introducido ninguna medicación nueva en los últimos 6 meses. Comenta haber observado en alguna ocasión orinas espumosas, pero niega haber presentado ningún episodio de hematuria franca. Refiere episodios autolimitados de edemas que dejan fóvea a nivel de tercio distal de extremidades inferiores, que no presenta actualmente.

En analítica de control, presenta creatinina sérica de 0,96mg/dL y filtrado glomerular calculado de 57,6mL/min, con iones y hemograma en rango. Llama la atención la presencia de hipoalbuminemia de 2,69mg/dL y de hipercolesterolemia con LDL de 212mg/dL, pese a tratamiento con rosuvastatina a dosis bajas. En el sedimento de orina se observan 6-10 hematíes por campo y proteinuria positiva no cuantificada. Se solicita orina de 24 hora, hallándose proteinuria de 2,69g/24h.

Ante el hallazgo de un cuadro de proteinuria en rango no nefrótico y microhematuria que se acompaña de hipoalbuminemia e hipercolesterolemia, se decide ampliar estudio. En la ecografía abdominal no se describen alteraciones significativas. Los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-ADN de doble cadena, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (p-ANCA y c-ANCA), anti-membrana basal glomerular, inmunoglobulinas y complemento se encuentran en rango de normalidad. Las serologías hepatitis B y C y de virus de la inmunodeficiencia humana son negativas. El proteinograma no muestra alteraciones.

A la espera del resultado de los anticuerpos anti-PLA2R, se comenta el caso en sesión clínica de servicio y se opta por la realización de una biopsia renal para completar el estudio. Se extraen 2 cilindros renales, hallándose 34 glomérulos de los cuales uno de ellos se encuentra esclerosado de forma global. Los glomérulos muestran penachos capilares con engrosamiento de las paredes capilares. Con la técnica de plata metenamina, se observan estructuras tipo spikes en la vertiente epitelial de los capilares, así como depósitos fucsinófilos en la vertiente subepitelial con tricrómicro de Masson. En el material reservado en congelación para el estudio de inmunofluorescencia, se observan 8 glomérulos con depósitos granulares, subepiteliales de IgG (3+/3+), kappa (3+/3+), lambda (2+/3+) y c3 (1+/ 3+). IgM, IgA, c1q y fibrinógeno son negativos. No se realiza estudio mediante microscopio electrónico por falta de disponibilidad en el centro.

Los hallazgos anatomopatológicos descritos en la biopsia son compatibles con el diagnóstico de nefropatía membranosa grado II-III. Asimismo, los anticuerpos anti-PLA2R resultan positivos mediante test de inmunofluorescencia (1/200).

Dado que la paciente presenta proteinuria en rango no nefrótico función renal normal, presión arterial controlada y ausencia de clínica, se decide no iniciar terapia inmunosupresora y continuar seguimiento evolutivo en consultas externas. Se optimizan las medidas antiproteinúricas incluyendo en el tratamiento un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, dapaglifozina 10mg/24h.

En la actualidad, la paciente continúa asintomática en remisión completa, con función renal normal con creatinina sérica de 0,8mg/dL, albúmina de 3,6g/dL y colesterol LDL 89mg/dL y presenta cifras de proteinuria de 0,2g/24h.

Discusión:

El caso descrito es el de una paciente que fue derivada a la consulta al presentar alteraciones en el sedimento con función normal para su edad y que estaba asintomática en el momento de la valoración. Al ampliar el estudio, se observaba que la proteinuria era significativa sin encontrarse en rango nefrótico. Asimismo, se acompañaba de hipoalbuminemia y de hipercolesterolemia que pueden orientar a la presencia de un síndrome nefrótico bioquímico incompleto que pudiera ser debido a la presencia de una NM, entre otros cuadros compatibles.

Ante estos hallazgos, se decidió ampliar estudio mediante una anamnesis detallada, marcadores de autoinmunidad y una prueba de imagen para valorar la morfología renal de la paciente. En este caso, dada la demora del resultado de los anti-PLA2R, se realizó biopsia renal compatible con NM.

Dada la edad de la paciente, podría haberse tratado de una entidad secundaria. Por un lado, la ausencia de clínica sugestiva de neoplasia maligna subyacente, como astenia o pérdida de peso, parecía menos probable este diagnóstico. Por otro lado, el hallazgo de serologías negativas para virus tampoco orientaba a una infección como origen del cuadro. De igual manera, tampoco se encontró una causa farmacológica plausible. Todos estos datos, así como la positividad de los anticuerpos anti-PLA2R, orientaron al diagnóstico de NM primaria.

En cuanto al tratamiento, dadas las características del cuadro clínico de la paciente, se optó por realizar vigilancia periódica y medidas sintomáticas. En el caso del antagonista de los receptores de angiotensina II, como ya estaba pautado a dosis plenas, se decidió mantener e iniciar un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, con buena evolución posterior que se mantiene en la actualidad.

Conclusiones:

La nefropatía membranosa es una de las etiologías más frecuentes de síndrome nefrótico en adultos no diabéticos a nivel global.

Puede ser primaria, que es más frecuente, o secundaria a otras patologías y sustancias, como neoplasias, infecciones o fármacos.

Se manifiesta como un engrosamiento de la membrana basal glomerular y la presencia de depósitos subepiteliales de inmunocomplejos en la biopsia renal.

El descubrimiento de anticuerpos contra antígenos podicitarios, como los anti-PLA2R permite diagnosticar esta patología sin la necesidad de realizar biopsia renal.

Bibliografía:

1. Ronco P, Beck L, Debiec H, Fervenza FC, Hou FF, Jha V, et al. Membranous nephropathy. Nat Rev Dis Primers. 2021; 7(1):1–23.
2. Beck LH Jr, Bonegio RGB, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al. M-type phospholipase A2receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009;361(1):11–21.
3. Moroni G, Ponticelli C. Secondary Membranous Nephropathy. A Narrative Review. Front Med (Lausanne). 2020;7.
4. Wasserstein AG. Membranous glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 1997; 8(4):664–74.
5. Couser WG. Primary membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol [Internet]. 2017;12(6):983–97.
6. Rovin BH, Adler SG, Barratt J, Bridoux F, Burdge KA, Chan TM, et al. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases. Kidney Int. 2021;100(4): S128–39.
7. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, Cachanado M, Rousseau A, Wakselman L, et al. Rituximab for severe membranous nephropathy: A 6-month trial with extended follow-up. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):348–58.
8. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, Rovin BH, Lafayette RA, Aslam N, et al. Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med. 2019;381(1):36–46.

Anexos:

Tabla 1. Criterios clínicos para evaluar el riesgo de pérdida progresiva de la función renal. Adaptación de guías KDIGO 2021 (5).

Riesgo bajo	Riesgo moderado	Riesgo alto	Riesgo muy alto
-FGC normal, proteinuria <3.5g/24h y albúmina sérica >3g/dL O -FGC normal, proteinuria <3.5g/24h o un descenso >50% tras 6 meses de terapia conservadora con IECA/ARA-2	-FGC normal, proteinuria >3.5g/24h y no descenso >50% tras 6 meses de terapia conservadora con IECA/ARA-2 Y -No cumplir criterios de alto riesgo.	-FGC <60mL/min/1.73m^2 y/o proteinuria >8g/24h durante >6 meses O -FGC normal, proteinuria >3.5g/24h y y no descenso >50% tras 6 meses de terapia conservadora con IECA/ARA-2 Y al menos uno de los siguientes criterios: *Albúmina sérica <2.5g/dL *Ac PLA2R >50RU/mL * α1 microglobulina urinaria >40µg/min *IgG urinaria >1µg/min * β2microglobulina urinaria >250mg/24h *Índice de selectividad >0.201	-Síndrome nefrótico que comprometa la vida O -Deterioro rápidamente progresivo de la función renal no explicado por otro causa
FCG: Filtrado glomerular calculado. IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. ARA-2: antagonista de los receptores de angiotensina II. Ac: anticuerpo. 1Índice de selectividad: aclaramiento de IgG/aclaramiento de albúmina.