requieren la hospitalización, uso de muchos medicamentos, y pérdida de horas de trabajo. (9) Esto ha llevado a la búsqueda de nuevas vías terapéuticas que mejoren la evolución de estos enfermos. Se reconoce ahora que los medicamentos actuales tienen efectos en diferentes pasos del proceso inflamatorio, para producir cambios en la frecuencia de las exacerbaciones, y otros pueden mejorar fundamentalmente la función pulmonar. (10) Esto significa que son necesarias variadas formas terapéuticas y farmacocinéticas para satisfacer las necesidades de cada paciente por separado en el desarrollo de nuevos medicamentos.
Los nuevos tipos de drogas que se necesitan para el asma incluyen nuevas clases que sean eficaces en el asma severa, pobremente controlada; un tratamiento oral que sea tan eficaz como corticosteroides inhalados pero sin efectos secundarios y drogas que modifiquen el curso o incluso curen la enfermedad. Los acercamientos que normalmente se han tomado son mejorar los tratamientos existentes, como corticosteroides inhalados y beta-2-agonistas de larga acción (LABAs), o encontrar las drogas contra los nuevos objetivos identificados como los bloqueadores de las citoquinas. Una terapia oral puede tener la ventaja que no sólo trataría el asma pero también la rinitis, y la dermatitis atópica, que normalmente están asociados al asma bronquial, aunque las terapias orales tienen un mayor riesgo de efectos colaterales.
Otro problema de importancia es el reconocimiento de diferentes fenotipos o endotipos de asma. (11,12) Al aparecer tratamientos más específicos, como el bloqueo de citoquinas o de quinasas, pueden ser eficaces en sólo una pequeña proporción de pacientes, pero éstos necesitan ser identificados, y estratificados para reducir la variedad mercantil y el uso adecuado de estas drogas. Por ejemplo, la anti-inmunoglobulina E (anti-IgE) el omalizumab sólo es eficaz en una proporción de pacientes asmáticos alérgicos con IgE elevado, pero ha sido difícil de predecir basado solo en criterios clínicos que tipo de pacientes se beneficiarán. Al ser muy probable que las nuevas terapias sean mucho más caras (sobre todo los anticuerpos) se pondrá un gran interés en reconocer a los pacientes que respondan a estos medicamentos y seleccionarlos para los ensayos clínicos.
Novedosos bronco- dilatadores
Los bronco- dilatadores son importantes medicamentos para prevenir y mejorar la sintomatología secundaria a la estrechez de las vías respiratorias, el mayor adelanto ha sido la introducción de los beta-2-agonistas de larga acción (LABAs) el salmeterol y formoterol que duran más de 12 horas. Estas drogas tienen acciones complementarias al corticosteroide, y los inhaladores de combinación fijos con un corticosteroide son la terapia disponible más eficaz para el asma. Actualmente han aparecido nuevos beta-agonistas («LABAs extremistas»), incluso el indacaterol, carmoterol, vilanterol, y olodaterol que tienen una duración de acción mayor de 24 horas y es posible su dosificación diaria. (13)
Los antagonistas muscarínicos diarios, el bromuro del tiotropium, es menos eficaz como broncodilatador en el asma que los beta- 2-agonistas y se usa predominantemente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) pero parece ser una terapia útil a agregar en algunos pacientes con asma severa. (14,15) Nuevos antimuscarínicos de larga acción (LAMAs) también están en desarrollo. Las nuevas clases de bronco- dilatadores son difíciles de desarrollar, y las nuevas drogas, como los análogos del péptido vaso activo intestinal y los que abren los canales de potasio, han tenido grandes efectos colaterales debido a su acción vaso dilatadora que es más potente que los efectos bronco dilatadores. Recientemente los agonistas del receptores del sabor amargo (TAS2R), incluso la quinina, cloroquina, y sacarosa, se ha identificado como una nueva clase de bronco- dilatadores. (16)
El desarrollo de los triples inhaladores que contengan beta-2-agonistas de larga acción (LABAs), LAMA y corticosteroides inhalados podrían ser convenientes para los pacientes seleccionados con asma severa que obtenga beneficio de las tres drogas, pero la falta de flexibilidad en la dosificación puede ser una desventaja, y los componentes de droga podrían actuar recíprocamente y dañar la deposición de droga. (17)
Nuevos corticosteroides
Los corticosteroides inhalados conforman la terapia anti inflamatoria más eficaz para el asma en casi todos los pacientes. Sin embargo, todos los corticosteroides inhalados disponibles son absorbidos por los pulmones con la posibilidad de desarrollar efectos adversos sistémicos. Esto ha llevado a nuevas vías para producir ICSs más seguros, con mejor biodisponibilidad oral, y menos absorción por los pulmones, o inactivación en la circulación. (18) La disociación de los esteroides trata de separar los mecanismos de efectos secundarios de los anti inflamatorios. Esto es teóricamente posible, ya que los efectos colaterales son mediados vía de la trans activación y la unión de los glucocorticoides a los receptores del DNA, considerando que los efectos anti inflamatorios están mediados vía trans represión de los factores de la transcripción a través de efectos no genómicos. (19)
Los esteroides disociados tienen un mayor efecto en la trans activación que en la trans represión por lo que presentan un mejor espectro terapéutico inclusive para la administración oral. (20) Los activadores de los receptores selectivos no esferoidales para los glucocorticoides (SEGRA), como AL-438 y maprocorat, están actualmente en ensayo clínico. Sin embargo, algunos de los efectos anti inflamatorios de los corticosteroides pueden ser debido a la trans activación de genes anti inflamatorios para lo que los activadores de los receptores selectivos no esferoidales para los glucocorticoides (SEGRA) no son tan eficaces como las drogas existentes actualmente. Los corticosteroides desactivan los genes inflamatorios reclutando la histona del deacetylase-2 de las enzimas nucleares (HDAC2) del gen de la actividad inflamatoria al momento del inicio, así los activadores de esta enzima puede tener efectos anti inflamatorio o pueden reforzar los efectos anti inflamatorios de los corticosteroides. (19,21)
Objetivos del proceso inflamatorio en el asma
La inflamación de la vía aérea se caracteriza por la activación de los mastocitos, infiltración de eosinófilos, y aumentó de células T-auxiliadoras tipo 2 (Th2) que orquestan la inflamación- alérgica a través de a producción de múltiples citoquinas. (22-24) La inflamación crónica puede llevar a cambios estructurales en las vías aéreas, incluyendo la hipertrofia e hiperplasia de las musculatura bronquial, fibrosis, neo vascularización, e hiperplasia de las glándulas mucosas, particularmente en los pacientes con un mal control de la enfermedad. Estos cambios estructurales pueden ser producidos por un componente irreversible en la disminución de la vía aérea de larga duración, que constriñe el bronquio, particularmente en pacientes con enfermedad severa. Algunos pacientes, sobre todo aquéllos con asma severa, pueden presentar infiltración de neutrófilos de la vía aérea, y células T, lo que recuerda al enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), con aumento del número de células Th1 y Th17. (22) Los mejores conocimientos sobre la inflamación –alérgica han identificado nuevos objetivos para