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Papel de los marcadores de laboratorio en el diagnóstico y pronóstico de pacientes con SARS-COV-2

Papel de los marcadores de laboratorio en el diagnóstico y pronóstico de pacientes con SARS-COV-2

Autor principal: Alberto Vílchez Rodríguez

Vol. XVI; nº 8; 411

Role of laboratory markers in the diagnosis and prognosis of patients with SARS-COV-2

Fecha de recepción: 09/03/2021

Fecha de aceptación: 27/04/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 8 –  Segunda quincena de Abril de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 8; 411

Autores:

Alberto Vílchez Rodríguez, Julia González Cantó, Sara Esteve Poblador, Celia Lopez Millán, Antonio Burgos Teruel.

Área de Diagnóstico Biológico. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira. Valencia. España.

Resumen

Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) supone actualmente un problema de salud pública a nivel mundial. La identificación de parámetros de laboratorio que ayuden en el diagnóstico y pronóstico de los pacientes SARS-CoV-2 positivos es importante.

Objetivo

Analizar las características analíticas de los pacientes con COVID-19 y correlacionar los parámetros con el pronóstico de la enfermedad, así como, establecer puntos de corte que permitan predecir con elevada sensibilidad y especificidad un mal pronóstico del paciente.

Material y método

Se ha realizado un estudio retrospectivo descriptivo de pacientes SARS-CoV-2 positivo que ha requerido hospitalización. Se ha estudiado la relación de parámetros laboratorio con el pronóstico de la enfermedad.

Resultados

Se han estudiado los parámetros bioquímicos, hematológicos e inmunológicos de 218 pacientes SARS-CoV-2 positivo. Los parámetros que podrían utilizarse como marcadores de mal pronóstico son: aumento de leucocitos, neutrófilos, PCR, IL-6, LDH y sodio; y descenso de hemoglobina y proteína total. Entre el 77 y 99% de los pacientes presentaron valores por encima del rango de referencia para fibrinógeno, dímero D, PCR, ferritina, LDH e IL-6. Las curvas ROC de estos 6 parámetros frente a las variables de estudio han permitido establecer puntos de corte que permiten predecir un mal pronóstico del paciente.

Conclusiones

Los resultados del laboratorio clínico pueden ser realmente útiles para cribar a los pacientes con sospecha de Covid-19, pudiendo predecir el pronóstico junto con la historia clínica y las pruebas de imagen.

Palabras clave

COVID-19, SARS-CoV-2; parámetros de laboratorio; pronóstico; diagnóstico.

Abstract

Introduction

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) is currently a public health problem worldwide. The identification of laboratory parameters that aid in the diagnosis and prognosis of SARS-CoV-2 positive patients is important.

Objective

Analyze the analytical characteristics of patients with COVID-19 and correlate the parameters with the prognosis of the disease, as well as establish cut-off points that allow to predict a poor prognosis of the patient with high sensitivity and specificity.

Material and method

 A descriptive retrospective study of positive SARS-CoV-2 patients who required hospitalization was carried out. The relationship of laboratory parameters with the prognosis of the disease has been studied.

Results

 The biochemical, hematological and immunological parameters of 218 SARS-CoV-2 positive patients have been studied. The parameters that could be used as markers of poor prognosis are: increase in leukocytes, neutrophils, CRP, IL-6, LDH and sodium; and decrease in hemoglobin and total protein. Between 77 and 99% of the patients presented values ​​above the reference range for fibrinogen, D-dimer, CRP, ferritin, LDH and IL-6. The ROC curves of these 6 parameters compared to the study variables have made it possible to establish cut-off points that allow predicting a poor prognosis for the patient.

Conclusions

The results of the clinical laboratory can be really useful to screen patients with suspected Covid-19, being able to predict the prognosis with the medical history and imaging tests.

Keywords

 COVID-19, SARS-CoV-2; laboratory parameters; prognosis; diagnosis.

Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), constituye una pandemia global cuyo agente etiológico responsable es el Coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). Dicha enfermedad surgió en Wuhan, China, en diciembre de 2019, y desde entonces ha afectado a más de 195 países en todo el mundo, suponiendo un problema de salud pública a nivel mundial.

SARS-CoV-2 pertenece a la familia Coronaviridae, virus ARN altamente diversos que se dividen en 4 géneros: alfa y beta, que pueden infectar tanto a humanos como animales; y delta y gamma, que solo afectan a animales. SARS-CoV-2 pertenece al género beta y se suma a los seis coronavirus aislados y descritos hasta la fecha capaz de provocar infecciones en humanos (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, MERS-CoV y SARS-CoV).

Según las primeras investigaciones, el reservorio principal de este virus es el murciélago, sin embargo, se sigue estudiando acerca del animal hospedador intermediario. El modo en el que pudo transmitirse el virus de la fuente animal a los primeros casos humanos es todavía desconocido. La transmisión entre humanos se considera similar a la descrita para otros coronavirus, siendo las vías de contagio principales: aerosoles, el contacto directo con pacientes infectados y sus secreciones, y el contacto con fómites contaminados.

Su periodo de incubación oscila entre 1 y 14 días; el periodo medio desde el contagio hasta la aparición de los primeros síntomas de 5 a 6 días; y el tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la recuperación varía entre 2 y 6 semanas en función de la gravedad (1).

El cuadro clínico típico asociado a este virus se caracteriza por fiebre y síntomas respiratorios, como disnea o tos, pudiendo progresar a neumonía. Aunque la mayoría de personas desarrollan una enfermedad leve o no complicada, aproximadamente el 14% requiere hospitalización y oxígeno, y el 5% requiere ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos.  Algunas de las formas graves de esta enfermedad, como el Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) y el fallo multiorgánico, pueden resultar fatales (2).

Los métodos desarrollados hasta la fecha para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 son test basados en la detección directa o indirecta del virus. Los test directos revelan la presencia de virus, como es el caso de la Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcripción Inversa previa a tiempo real (RT-qPCR), o la detección de Antígenos virales; mientras que los indirectos confirman la presencia del virus mediante la detección de anticuerpos frente al microorganismo. La RT-qPCR se considera la prueba de elección o prueba gold standard para la detección del nuevo coronavirus por su elevada sensibilidad y especificidad. Esta se basa en la detección de secuencias únicas de RNA viral mediante amplificación de material genético (3).

Además de la detección del virus, las características clínicas y las pruebas de imagen, es importante identificar alteraciones en los parámetros de laboratorio que ayuden en el diagnóstico, pronóstico y monitorización del tratamiento de los pacientes SARS-CoV-2 positivos.

Es fundamental que el laboratorio sepa aportar valor en este tipo de situaciones poniendo a disposición de los clínicos el informe de resultados con tiempo de respuesta útiles para esta situación. Por ello, para optimizar la atención del paciente con COVID-19 y la asignación de recursos durante esta pandemia, se necesitan con urgencia biomarcadores accesibles que permitan estratificar el riesgo de los pacientes para controlar activamente la gravedad de esta enfermedad (4).

Hasta la fecha, muchos estudios sobre este tema han sido publicados, así como numerosas revisiones. Sin embargo, y según una revisión publicada recientemente por Brandon Michael Henry, et al. (5), la gran mayoría de estudios han sido realizados en China y muy pocos correlacionan datos de laboratorio con enfermedad grave o mortalidad por COVID-19, siendo la mayoría de ellos, estudios centrados en describir características epidemiológicas y clínicas de los pacientes infectados.

El objetivo principal de este estudio es analizar las características analíticas de los pacientes con COVID-19 y correlacionar los parámetros bioquímicos, hematológicos e inmunológicos con el pronóstico de la enfermedad. Como objetivo secundario, se pretende establecer puntos de corte de los diferentes parámetros analíticos que permitan predecir con elevada sensibilidad y especificidad un mal pronóstico del paciente.

Material y Método

En el presente trabajo, se ha realizado un estudio retrospectivo descriptivo de una serie de casos en el Hospital Universitario La Ribera, Alzira. Se han incluido pacientes SARS-CoV-2 positivo que han requerido hospitalización durante los meses de Mayo y Junio de 2020, bien en el Servicio de Medicina Interna (MI) o bien en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). En todos ellos se observó la evolución desde el ingreso hasta el desenlace de la enfermedad (alta o éxitus), finalizando el seguimiento del último paciente el 27 de Diciembre.

Todos los pacientes incluidos en el estudio han sido diagnosticados de infección por SARS-CoV-2 mediante RT-qPCR a partir de muestras del tracto respiratorio superior (nasofaríngeas u orofaríngeas) o bien del tracto respiratorio inferior (esputo, broncoaspirados o lavados broncoalveolares), en el Laboratorio de Biología Molecular del Hospital, siguiendo las recomendaciones de la OMS (3).

Se han obtenido datos demográficos, clínicos y radiológicos a partir de la Historia Clínica Electrónica del Hospital (SIAS), así como datos de laboratorio a partir del Sistema Informático del Laboratorio (Servolab). La revisión, recolección y registro de datos se ha llevado a cabo por el personal Facultativo del Laboratorio del mismo Hospital.

Los datos demográficos recogidos incluyen: edad y sexo; datos clínicos: días de ingreso, lugar de hospitalización (MI o UCI), síntomas, severidad de la enfermedad (leve, media y grave) establecida en base a criterios clínicos y patologías previas; datos radiológicos: resultados obtenidos en pruebas de imagen (radiografía de tórax o tomografía computarizada); y datos de laboratorio: Srm-creatinina; c. sust., Srm-bilirrubina total; c. sust., Srm-aspartato aminotransferasa; c. cat.(GOT), Srm-alanina aminotransferasa; c. cat(GPT), Srm-albúmina; c. masa, Srm-proteína total; c. masa, Srm-lactato deshidrogenasa; c. cat.(LDH), Srm-colesterol; c. sust., Srm-triglicérido; c. sust., Srm-sodio; c. sust., Srm-proteína C reactiva; c. masa(PCR), Srm-procalcitonina; c. masa(PCT), Srm-ferritina; c. masa, San-hemoglobina; c. masa, San-leucocito; c. núm., San-linfocito; c. núm., San-neutrófilo; c. núm., San-plaqueta. C. núm., Pla-dímero D; c. masa, Pla-fibrinógeno; c. masa., Pla-tiempo de protombina; tiempo e Srm-interleukina-6; c. masa. (IL-6).

Las determinaciones de Bioquímica e Inmunoquímica se han realizado en un sistema AtellicaTM Solution Inmmunoassay & Clinical Chemistry Analyzers (Siemens Healthineersâ), a excepción del parámetro IL-6 que se ha analizado en el equipo IMMULITEâ 2000 immunoassay system (Siemens Healthineersâ); las determinaciones de Hematología se han realizado en el autoanalizador ADVIA 2120i Hematology System (Siemens Healthineersâ); y las pruebas de Coagulación en el autoanalizador BCS XP Systemâ (Siemens Healthineersâ).

Los resultados se han analizado por Microsoft Excel 2010 y R Core Team (2019).

Se ha realizado un análisis descriptivo univariable: para las variables cualitativas se ha realizado el cálculo de porcentajes; y para las cuantitativas se ha realizado el cálculo de medidas de posición o tendencia central (media, mediana) y de dispersión (desviación típica y rango).

Se ha llevado a cabo un análisis de la varianza multifactorial (ANOVA multifactorial) para estudiar la relación de cada uno de los parámetros bioquímicos, hematológicos e inmunológicos con las variables: severidad (leve, moderada y grave), destino (MI o UCI), y desenlace (ingreso, alta y éxitus). Se ha considerado que existen diferencias estadísticamente significativas cuando el valor crítico para F es menor que la varianza entre grupos (valor estadístico F).

Se han realizado curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para evaluar la capacidad diagnóstica de aquellos parámetros analíticos con valores por encima del rango de referencia para todos los grupos de las variables estudiadas. Se ha considerado que los parámetros analíticos tienen un buen rendimiento diagnóstico cuando el AUC (Área bajo la curva) es mayor a 0,70 (6).

El estudio ha sido evaluado y aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario La Ribera.

Resultados

Se han estudiado un total de 218 pacientes, a los cuales se les realizó un seguimiento desde el 1 de Noviembre hasta el 27 de Diciembre. El número total de analíticas estudiadas fueron 218, una por cada paciente, correspondiente al ingreso.

La edad media de los pacientes estudiados fue de 62 años, con un rango de edad entre 16 y 90 años (55% hombres y el 45% mujeres).

Todos los pacientes incluidos en el estudio acudieron al Servicio de Urgencias del Hospital Universitario La Ribera. El 79% fue ingresado en el Servicio de MI y el 21% en la UCI. El número medio de días de ingreso por paciente fue de 11 días. Al analizar este dato según el servicio donde se hospitalizó al paciente, la estancia media por paciente en MI fue de 10 días, y en la UCI de 16 días.

El 70% de los pacientes presentaban al ingreso patologías previas, siendo las más frecuentemente observadas: Hipertensión Arterial (26%), Diabetes Mellitus II (12%), y Dislipemia (12%).

Respecto a los síntomas, el 88% de los pacientes presentaron fiebre, el 69% tos, y el 48% disnea. Otros síntomas descritos fueron: mialgias (17%), cansancio y astenia (17%), y síntomas digestivos (14%).

En base a los resultados obtenidos en las pruebas de imagen, el 71% de los pacientes presentaron signos de neumonía, bien bilateral (63%) o unilateral (37%).

En referencia a las variables de estudio (severidad, desenlace y destino), respecto a la severidad, el 45% de los pacientes se clasificaron como leve, el 22% moderada y el 33% grave.

En cuanto al desenlace de la enfermedad, a fecha final del seguimiento, el 69% de los pacientes había recibido el alta y un 31% había fallecido.

En relación a los parámetros analíticos estudiados en los pacientes SARS-CoV-2 positivos incluidos en el estudio: el número y porcentaje de resultados de parámetros de laboratorio normales (aquellos que se encuentran dentro del rango de referencia de nuestro laboratorio) y patológicos (aquellos que se encuentran por encima o por debajo del rango de referencia). Entre el 77 y 99% de los pacientes presentaron valores por encima del rango de referencia para fibrinógeno, dímero D, PCR, ferritina, LDH e IL-6. Se han realizado curvas ROC de estos 6 parámetros frente a severidad (grave/no grave), desenlace (éxitus/no éxitus) y destino (UCI/MI) con la finalidad de establecer puntos de corte que permitan predecir un mal pronóstico del paciente.

Tras el análisis estadístico de los datos mediante ANOVA multifactorial, se observó que existían diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de las variables estudiadas (severidad, desenlace y destino) y algunos de los parámetros de Laboratorio, y si existía aumento o disminución significativa para cada parámetro en relación con los grupos de peor pronóstico (graves, éxitus e ingresados en UCI).

Discusión

Durante el periodo de estudio se han realizado un total de 2065 RT-qPCR a la población de nuestro Área de Salud, de las cuales 366 (18%) han resultado positivas. De estos pacientes, el 11% ha sido hospitalizado y un 2% ha requerido ingreso en la UCI. Estos resultados son ligeramente inferiores a los observados en China al final de su epidemia (7), y a los observados en los países europeos (8).

En cuanto a la tasa de mortalidad, en nuestro estudio corresponde al 31%, cifra mayor a la observada en nuestro país (9). Una importante limitación a tener en cuenta es que nuestra cifra se ha calculado en base a los pacientes ingresados en el hospital en el periodo de estudio, obviando los domiciliarios.

El perfil de edad y sexo observado en nuestro estudio es comparable a los datos publicados por la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (10). Además, en referencia a la presencia de comorbilidades, en las series publicadas, la enfermedad cardiovascular (en particular la hipertensión arterial) y la diabetes son las más frecuentemente descritas entre los pacientes hospitalizados (11,12), lo cual coincide con lo obtenido en nuestro estudio. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la prevalencia de estas enfermedades en nuestro país es muy alta (41,2% y 13,8% respectivamente, según datos del estudio [email protected] publicado en 2010).                                               Por tanto, la edad avanzada junto con la presencia de patologías previas en la mayoría de nuestros pacientes (70% tiene igual o más de 60 años, y el 70% presenta patologías de base) apoya el hecho de que el virus tiene un peor pronóstico en pacientes de mayor edad y con comorbilidades asociadas.

Los datos referidos en nuestro estudio a la sintomatología de los pacientes, se asemeja a los síntomas más frecuentemente descritos en el momento del ingreso hospitalario en series de casos en España (12), que son: fiebre (86,2%), tos (76,5%) y disnea (57,6%).

Relativo a los datos de laboratorio, Mardani R. et al (13), describen diferentes parámetros predictores de casos SARS-CoV-2 positivos como ALT, PCR, neutrófilos, LDH y urea. También Davide Ferrari D. et al (14), describen diferencias estadísticamente significativas con los parámetros: neutrófilos, PCR, AST, ALT y LDH. En nuestro caso, PCR y LDH se encuentran por encima del rango de referencia en el 92% y 99% de los pacientes SARS-CoV-2 positivo estudiados, respectivamente. Por tanto, y en consonancia con los estudios anteriores, podrían considerarse parámetros muy útiles para el diagnóstico de la enfermedad. En nuestro caso, además, aconsejamos incluir otros parámetros que se encuentran por encima del rango de normalidad en la mayoría de los pacientes: fibrinógeno (80%), dímero D (77%), ferritina (78%) e IL-6 (89%).

Según el análisis de nuestros datos mediante ANOVA multifactorial, se concluye que los parámetros que podrían utilizarse como marcadores de mal pronóstico (entendiendo como mal pronóstico: paciente grave, ingresado en UCI y éxitus), son: aumento de leucocitos, neutrófilos, PCR, IL-6, LDH y sodio; y descenso de hemoglobina y proteína total.

Considerando solo la variable severidad, los parámetros que presentan diferencias estadísticamente significativas son: aumento de GPT y dímero D; para la variable destino, los parámetros son: aumento de tiempo de protombina, GOT y GPT; y para la variable desenlace, son: aumento de tiempo de protombina, ferritina y creatinina, y descenso de linfocitos, plaquetas, GPT y colesterol. Según la bibliografía publicada hasta la fecha, los parámetros descritos en nuestro estudio se han correlacionado con mayor gravedad y peor pronóstico en otros estudios publicados hasta la fecha (15,16,17 y 18).

Por tanto, los parámetros anteriormente descritos deben tenerse en cuenta para el seguimiento y pronóstico de pacientes con COVID-19 ya que pueden ayudar a predecir su evolución y a conocer el desenlace más probable de los mismos.

Además, en nuestro estudio, aportamos para los parámetros significativamente aumentados en pacientes SARS-CoV-2 positivos, los puntos de corte que con mayor sensibilidad y especificidad pueden predecir un peor pronóstico de los pacientes.

Conclusión

Los hallazgos de nuestro trabajo confirman que existen parámetros de laboratorio muy importantes en el diagnóstico y pronóstico de pacientes con COVID-19, que pueden ayudar al manejo de la enfermedad, pudiéndose incorporar a la rutina clínica para la monitorización y seguimiento de estos pacientes.

Bibliografía

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