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Papel de Talquetamab como Ac. Biespecífico en pacientes con mieloma múltiple refractario. A propósito de un caso

Papel de Talquetamab como Ac. Biespecífico en pacientes con mieloma múltiple refractario. A propósito de un caso

Autora principal: Ana Gómez Martínez

Vol. XX; nº 08; 350

The Role of Talquetamab as a Bispecific Antibody in Patients with Refractory Multiple Myeloma. A Case Report

Fecha de recepción: 10 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 7 de abril de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 350

 

Autores:

Ana Gómez Martínez1, Beatriz Domínguez Lagranja2, Jorge Sánchez Melus3, Rosa García Fenoll4, Belén Peiró Aventín5, Valeria Estefanía Delgado Pinos1.

 

1Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

2Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

3Servicio de Urgencias del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

4Servicio de Medicina Interna del Hospital de Alcañiz, Alcañiz (Teruel, España).

5Servicio de Cardiología del Hospital de Barbastro, Barbastro (Huesca, España).

 

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

 

Resumen en español:

El mieloma múltiple es una enfermedad crónica incurable en la mayoría de los casos, con una alta tasa de recaídas a lo largo de su evolución. La selección de estrategias terapéuticas debe individualizarse según las características del paciente, el riesgo citogenético y la respuesta al tratamiento previo.

En este caso clínico presentado, se comenta un paciente con diagnóstico de mieloma múltiple de alto riesgo citogenético recaído/refractario a 5 líneas de tratamiento, incluyendo inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma, anticuerpos monoclonales anti-CD38 y terapia anti-BCMA, previo a recibir tratamiento con anticuerpo biespecífico frente a diana GPRC5D con Talquetamab en monoterapia.

La introducción de Talquetamab, anticuerpo biespecífico dirigido contra GPRC5D, permitió una respuesta completa con un perfil de seguridad manejable en nuestro paciente. Los efectos adversos más relevantes fueron síndrome de liberación de citoquinas leve, disgeusia y toxicidad cutánea, todos controlados con medidas de soporte y según protocolo asistencial.

Este fármaco ha demostrado eficacia en estudios clínicos, con tasas de respuesta del 39% en pacientes muy pretratados y una supervivencia libre de progresión de 14,2 meses.

El caso evidencia la importancia de las terapias innovadoras en pacientes con mieloma refractario, ofreciendo nuevas alternativas en escenarios donde las opciones previas han fracasado. Sin embargo, se requiere más estudios para definir su papel en la secuencia terapéutica y su impacto en la supervivencia global a largo plazo.

Palabras clave: Mieloma múltiple, recaída, refractario, anticuerpo biespecífico, Talquetamab.

 

Resumen en inglés:

Multiple myeloma is a chronic and incurable disease in most cases, with a high relapse rate throughout its course. The selection of therapeutic strategies must be individualized based on patient characteristics, cytogenetic risk, and response to prior treatment.

This clinical case presents a patient diagnosed with high-risk cytogenetic relapsed/refractory multiple myeloma, who had undergone five prior lines of treatment, including immunomodulators, proteasome inhibitors, anti-CD38 monoclonal antibodies, and anti-BCMA therapy, before receiving bispecific antibody therapy targeting GPRC5D with Talquetamab as monotherapy.

The introduction of Talquetamab, a bispecific antibody targeting GPRC5D, led to a complete response with a manageable safety profile in our patient. The most relevant adverse effects were mild cytokine release syndrome, dysgeusia, and cutaneous toxicity, all controlled with supportive measures according to clinical protocols.

This drug has demonstrated efficacy in clinical studies, with response rates of 39% in heavily pretreated patients and a progression-free survival of 14.2 months.

This case highlights the importance of innovative therapies for refractory myeloma patients, providing new alternatives in scenarios where previous options have failed. However, further studies are needed to define its role in the therapeutic sequence and its long-term impact on overall survival.

 

Keywords: Multiple myeloma, relapse, refractory, bispecific antibody, Talquetamab.

 

INTRODUCCIÓN:

El mieloma múltiple es una enfermedad rara. Sin embargo, es la segunda hemopatía más frecuente. Se engloba dentro del espectro de discrasias de células plasmáticas. Característicamente es típica de pacientes de edad avanzada, aunque excepcionalmente puede aparecer en pacientes jóvenes. Presenta una elevada morbilidad con repercusión en la calidad de vida del paciente, frecuentemente cursa con afectación renal y ósea fundamentalmente, aunque puede presentarse como enfermedad extramedular en algunas ocasiones. La aparición de nuevas terapias ha transformado la historia natural de la enfermedad y han mejorado el pronóstico de estos pacientes. A continuación, se expone el caso clínico de un paciente con diagnóstico de mieloma múltiple refractario a múltiples líneas terapéuticas en tratamiento con anticuerpo biespecífico.

 

CASO CLÍNICO:

Paciente de 69 años independiente para las actividades básicas de la vida diaria y ECOG 0. Exfumador. Presentaba antecedente de hipertensión arterial y dislipemia, bien controlados farmacológicamente. Fue intervenido realizándose una resección transuretral (RTU) en 2019 de una neoplasia vesical no infiltrante como único antecedente reseñable. En mayo de 2019 es diagnosticado de mieloma múltiple quiescente IgG lambda, en seguimiento hasta marzo de 2020 que cumple criterios de mieloma múltiple sintomático presentando anemia moderada con cifras de Hb 9.5g/dL, componente monoclonal (CM) 2.32 g/dL y B2M: 5.12 ug/mL. Se realizó aspirado de médula ósea (AMO) con infiltración de células plasmáticas de morfología atípica del 43.5% por citomorfología y del 30% por inmunofenotipo (el 98% con fenotipo patológico) y citogenética normal, estudio FISH de médula ósea: Ausencia de del(17p), t(4;14), amplificación 1q y t(14;16). Translocación de IgH con otro gen desconocido, sin poder descartarse una trisomía. En el peor de los casos sería riesgo citogenético intermedio. Se realizó serie ósea sin observarse lesiones líticas y PET-TC sin lesiones óseas hipercaptantes igualmente.

 

El paciente inició tratamiento de 1º línea en marzo de 2020 y precisó de varias líneas de tratamiento por presentar 4 recaídas durante la evolución natural de su enfermedad que quedan resumidas a continuación:

 

  • 1º Línea: Inicio en 03/2020: Se inició tratamiento quimioterápico según el régimen estándar de primera línea para paciente candidato a trasplante autólogo (TASPE) en ese momento basado en combinación de inhibidor del proteosoma (IP), inmunomodulador (IMID) y corticoide, VTD (x6 ciclos de inducción) y posteriormente TASPE con 2 ciclos de consolidación post-TASPE (VRD), alcanzando una muy buena respuesta parcial (MBRP). No se consideró entonces tratamiento de mantenimiento con Lenalidomida por tratarse de un paciente con bajo riesgo citogenético que había llevado previamente los 2 ciclos de consolidación post-TASPE.

 

  • 2º Línea: Inicio en 10/2022: Tras 15 meses post-TASPE el paciente presentó recaída franca de la enfermedad y se inició tratamiento de 2º línea según esquema basado en asociación de anticuerpo monoclonal anti-CD38, inmunomodulador y corticoide (DRd). Recibió sólo 2 ciclos debido a toxicidad hematológica inaceptable (neutropenia febril), atribuible a Lenalidomida a pesar de reducción de dosis, presentando episodio grave con ingreso hospitalario. Se reevaluó al paciente previo a cambio de línea entonces (AMO reevaluación: Citomorfología con 16% células plasmáticas. Inmunofenotipo con 3% células plasmáticas con fenotipo aberrante).

 

  • 3º Línea: Inicio 07/2022: Se inició esquema manteniendo anticuerpo monoclonal anti-CD38 (Daratumumab) pero susituyendo Lenalidomida (IMID) por Bortezomib (IP) para reducir toxicidad, DVd, administrándose 5 ciclos hasta objetivarse ausencia de respuesta y por tanto refractariedad al tratamiento y necesidad de nueva línea. El paciente no presentó grandes incidencias, con buena tolerancia inicialmente, de forma progresiva aparición de trombopenia grado 4 con requerimiento transfusional, por lo que se suspendió finalmente el tratamiento. En la reevaluación se objetivó ausencia de respuesta (AMO –> Citomorfología: 18% células. plasmáticas. CMF: 9% células plasmáticas de fenotipo aberrante. FISH: del17p de nueva aparición à alto riesgo citogenético).

 

  • 4º Línea: Inicio 10/2022: Se inició tratamiento con Isatuximab en combinación con Pomalidomida y Dexametasona (IsaPd) por 1 ciclo. Como complicaciones el paciente presentó una infección respiratoria durante el ciclo de tratamiento. Tras reevaluación precoz se confirmó progresión de la enfermedad intratratamiento (AMO de reevaluación: citomorfología con infiltración de 36% de células plasmáticas de morfología atípica y 13% de células plasmáticas aberrantes por inmunofenotipo).

 

  • 5º Línea: Inicio 12/2022: Se inició tratamiento con Belantamab Mafodotina como nueva línea con diana terapéutica diferente (anti-BCMA). Inició tratamiento a dosis plenas con seguimiento conjunto con servicio de oftalmología sin incidencias. En el 3º ciclo presentó datos de queratitis difusa bilateral que precisaron reducción de dosis de Belantamab (1.9 mg/kg) y control estricto con tratamiento oftalmológico, sin ser preciso la suspensión de tratamiento. Además, presentaba trombopenia grado 2, manejada ambulatoriamente sin exteriorización de sangrado que no precisaba nueva reducción de dosis, aunque sí retrasar algún ciclo puntualmente. En ciclo 17 (diciembre/23) se difirió la administración por cuadro infeccioso respiratorio sin criterios de gravedad que no precisó ingreso hospitalario. Se retrasó el inicio de ciclo 18 (enero/23) por toxicidad ocular y trombopenia. Ante la situación de toxicidad hematológica y ocular a pesar de ajuste de dosis, se decidió la suspensión de tratamiento con Belantamab y seguimiento clínico y analítico estrecho. Tras suspensión de dicho tratamiento durante los 2 meses posteriores presentó mejoría franca de queratopatía con recuperación de la agudeza visual, aunque mantuvo la trombopenia grado 3. Asimismo se mantuvo la respuesta de su hemopatía a pesar de suspensión de tratamiento.

 

  • 6º Línea: Inicio septiembre/24: En controles posteriores se objetivó ascenso de CM de forma progresiva con inmunofijación positiva en suero y orina y estudio medular con infiltración concordante con hemopatía con progresión biológica lenta (infiltración alrededor del 10%). En ese momento se solicitó como 6º línea de tratamiento por tratarse de un paciente con mieloma múltiple IgG lambda de alto riesgo citogenético (del17p), en progresión tras 5L de tratamiento, refractario a IMID/IP/anti-CD38/anti-BCMA. Se inició tratamiento dirigido a otra diana terapéutica, GPRC5D, con Talquetamab en monoterapia. Como principales complicaciones el paciente presentó síndrome de liberación de citoquinas grado (CRS) 1-2 y dudoso síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) grado 1 que se resolvió con medidas de soporte y administración de Tocilizumab según protocolo de actuación de manejo habitual, completándose la administración del tratamiento y pasando a régimen ambulatorio en nuestro centro. Se alcanzó respuesta completa con CM e IF negativa a los pocos ciclos de su administración. Como otros efectos adversos del tratamiento, el paciente presentó disgeusia y distrofia ungueal.

 

DISCUSIÓN:

El mieloma múltiple es una hemopatía actualmente incurable en la mayoría de los casos. La estrategia terapéutica estándar se basa en regímenes quimioterápicos de inducción, trasplante autólogo y tratamiento de mantenimiento para minimizar el riesgo de recaída. La estratificación del riesgo citogenético es importante para individualizar las decisiones terapéuticas y conseguir remisiones a largo plazo con buena calidad de vida del paciente. Sin embargo, frecuentemente la historia natural de la enfermedad cursa con recaídas en distintas fases de esta debido a la heterogeneidad biológica de esta hemopatía.

 

Actualmente las terapias estándar en los pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple recaídos o refractarios incluyen IMID, IP y anti-CD38 de formar rutinaria. Fármacos de nueva generación dentro de estas familias, como son Pomalidomida dentro de los IMID, Carfilzomib o Ixazomib dentro de los IP, o Isatuximab o Elotuzumab dentro de los anticuerpos monoclonales constituyen un papel importante en los regímenes terapéuticos de recaída o refractariedad. Otros agentes de terapia celular, como son los CAR-T y los BITE (activadores de células T biespecíficos) son terapias que han demostrado excelentes resultados en pacientes muy pretratados recaídos o refractarios.

 

Talquetamab es un anticuerpo biespecífico humanizado dirigido contra la diana GPRC5D. Este anticuerpo se redirige a las células mielomatosas uniéndose simultáneamente en las células T a través de CD3 y en las células plasmáticas a través de GPRC5D, dando lugar a una sinapsis inmune. Tras su activación, las células T liberan gránulos que contienen granzimas y perforinas que provocan la apoptosis celular de la célula plasmática. GPRC5D se expresa altamente en la médula ósea de pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple. Niveles elevados de expresión de GPRC5D son directamente proporcionales a peor pronóstico por peores resultados clínicos.

 

Ensayos clínicos de fase 1 y 2 arrojan datos de eficacia acerca de este fármaco. El estudio fase 1/2 MonumenTAL-1 dio indicación a este fármaco. Incluyó pacientes con 3 o más líneas previas y ECOG 0-2. Se recogieron 339 pacientes divididos en 3 cohortes (1º cohorte: 0,4mg/kg Talquetamab semanal, 2º cohorte: 0,8mg/kg Talquetamab cada dos semanas, 3º cohorte: pacientes previamente expuestos a terapias redirigidas contra linfocitos T). Estos pacientes tenían una mediana de edad de 67 años. El 25% presentaban plasmocitomas extramedulares y el 29% eran de alto riesgo citogenético. Habían recibido una mediana de 5 líneas previas (2-17), en el 69% de los casos eran triple refractarios y en el 23% de los casos eran penta refractarios. Respecto a datos de eficacia, la 2º cohorte (dosis de 0,8mg/kg cada 2 semanas, similar a la práctica clínica habitual que se utilizó en nuestro paciente), la tasa de respuesta fue del 39% con una supervivencia libre de progresión de 14,2 meses y una supervivencia global no alcanzada.  En cuanto a datos de tolerabilidad, se notificaron efectos adversos relacionados con el TCR como son el CRS en grado 1-2 del 74%, y el ICANS del 11%. La tasa de infecciones no graves en estos casos fue del 66%. Efectos adversos relacionados con el GPRC5D como la pérdida de peso y la toxicidad oral se notificaron en el 78% de los pacientes de grado 1-2, así como los trastornos cutáneos eruptivos y no eruptivos en un elevado porcentaje de pacientes. Sin embargo, a pesar de estos datos, la tasa de discontinuaciones por efectos adversos del fármaco fue sólo del 8%.

En nuestro caso, el uso de todas las dianas previamente disponibles, en un paciente muy pretratado, y la aparición de esta opción terapéutica con la diana GPRC5D nos permitió optar por una alternativa terapéutica con buenos resultados de eficacia y un buen perfil de seguridad. El hecho de haber recibido tratamiento con diana anti-BCMA no permitía tratar con terapia celular dirigida frente a esa diana terapéutica a través de anticuerpos biespecíficos o terapia CAR-T en ese momento, como alternativas terapéuticas, con resultados de eficacia similar en pacientes con diagnóstico en recaída o refractariedad. Por lo que Talquetamab se plantea como una opción terapéutica muy prometedora en pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple recaído o refractario que presentan pocas alternativas terapéuticas, presentando un perfil de seguridad manejable y por tanto representa una estrategia terapéutica importante para tener en cuenta incluso como terapia puente. Sin embargo, su papel en el contexto terapéutico más amplio seguirá evolucionando a medida que haya más datos disponibles sobre resultados a largo plazo y estrategias de secuenciación óptimas.

 

CONCLUSIONES:

Talquetamab, anticuerpo biespecífico frente a GPRC5D, ha demostrado ser una opción válida en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída. En este caso clínico, su administración permitió alcanzar una respuesta completa en un paciente con alto riesgo citogenético triple refractario que había recibido 5 líneas de tratamiento previamente (incluyendo terapias con IMID, IP, anticuerpos anti-CD38 y anti-BCMA).

Ensayos clínicos sobre el uso de Talquetamab han reportado tasas de respuesta del 39% y una supervivencia libre de progresión de hasta 14,2 meses en pacientes muy pretratados. Aunque presenta efectos adversos como síndrome de liberación de citoquinas, neurotoxicidad, toxicidad oral y cutánea no despreciables; su perfil de seguridad es manejable, con una baja tasa de discontinuación.

Talquetamab se posiciona, por tanto, como una alternativa clave en pacientes con opciones limitadas. Sin embargo, se requieren más estudios para definir su papel en la secuencia terapéutica y su impacto en la supervivencia global a largo plazo.

 

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