Inicio > Traumatología > Papel del factor de crecimiento derivado de plaquetas en la consolidación ósea de las fracturas: revisión bibliográfica

Papel del factor de crecimiento derivado de plaquetas en la consolidación ósea de las fracturas: revisión bibliográfica

Papel del factor de crecimiento derivado de plaquetas en la consolidación ósea de las fracturas: revisión bibliográfica

Autor principal: Néstor Gran Ubeira

Vol. XV; nº 16; 841

Role of platelet-derived growth factor in fracture bone healing: bibliographic review

Fecha de recepción: 15/07/2020

Fecha de aceptación: 10/08/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 16 –  Segunda quincena de Agosto de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 16; 841

Autores:

Néstor Gran Ubeira1, Miguel Ruiz Frontera2, Beatriz Redondo Trasobares2, Jorge Rafael Calvo Tapies2, María Rasal Balleste3, Marta Miñana Barrios1, Berta Jiménez Salas4

1 Médico especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital Reina Sofía de Tudela (Navarra, España)

2 Médico especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, España)

3 Enfermera de quirófano. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, España)

4 Médico especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital San Jorge (Huesca, España)

RESUMEN

El Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF) es un polipéptido presente en diferentes tejidos, incluído el óseo. Actúa como un regulador local y sistémico de la consolidación ósea y del remodelado esquelético. De hecho, es una de los primeras sustancias detectables en la respuesta de fase aguda inmediata tras las fracturas.

Recientes investigaciones sugieren que este factor de crecimiento podría tener un potencial uso terapéutico en diversas condiciones patológicas, como el retardo de consolidación o incluso la pseudoartrosis.

Con este estudio pretendemos clarificar la última evidencia acerca del papel del PDGF en la curación ósea, y su implicación particular en las fracturas. Para este propósito, resumimos los hallazgos extraídos de la revisión bibliográfica que realizamos.

PALABRAS CLAVE: factor de crecimiento derivado de plaquetas, curación ósea, consolidación, fractura

ABSTRACT

Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) is a polypeptide present in different tissues, including bone. It acts as a local and systemic regulator of bone healing and skeletal remodeling. In fact, it is one of the first detectable substances during the immediate injury reponse after fractures.

Last investigations suggest that this growth factor may have potential therapeutic use in the treatment of many patological conditions as delayed union or even non-union.

With this study we aim to clarify the last evidence about the role of PDGF on bone healing, and its particular implication in fractures. For this purpose, we summarize our findings from a bibliographic review based on the last evidence.

KEYWORDS: platelet derived growth factor, bone healing, consolidation, fracture

INTRODUCCIÓN

Los huesos fracturados son reparados a través de una cascada de mecanismos celulares, en la cual las células mesenquimales tienen un papel fundamental. Responden a diferentes vías reguladoras proliferando, diferenciándose y sintetizando matriz extracelular. El conocimiento científico actual sugiere que los factores de crecimiento son los responsables de estas vías de señalización y de la regulación general de esta cascada.

Este papel se le atribuye fundamentalmente al PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGF-b (factor de crecimiento transformante beta), FGF-a (factor de crecimiento fibroblástico alfa) y FGF-b (factor de crecimiento fibroblástico beta). De todos ellos, el TGF-b y el PDGF son los primeros en actuar en la fase aguda inmediata tras la fractura, teniendo un papel fundamental en el proceso de consolidación

Estos hallazgos están motivando numerosas investigaciones al respecto, con el objetivo de poder llegar a desarrollar una vía terapéutica que, mediante el uso de las propiedades de los factores de crecimiento, sea capaz de comabatir los problemas en la consolidación de las fracturas.

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL PDGF Y SUS RECEPTORES

Los factores de crecimiento plaquetario son polipéptidos compuestos por dímeros unidos por puentes disulfuro. Existen cuatro genes situados en los cromosomas 22 y 7 que se combinan entre sí para dar lugar a cinco isoformas: cuatro homodímeros (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD) y un heterodímero (PDGF-AB).

Las isoformas compuestas por las cadenas A y B son activadas intracelularmente, mientras que aquellas formadas por las cadenas C y D lo hacen fuera de la célula. Estas últimas son secretadas como ligandos inactivos que necesitan la actuación de moléculas como la plasmina y el activador tisular del plasminógeno para ser activados.

Los receptores de PDGF ejercen su función sobre las células activando dos receptores tirosín-kinasa. Se han identificado 2 tipos de receptores: PDGFR-alfa (cuyo gen está presente en el cromosoma 4, y que se une indistintamente a las cadenas A, B, C y D) y el PDGFR-beta (con origen en el cromosoma 5, y con especial afinidad por las cadenas B).

EXPRESIÓN Y SÍNTESIS DEL PDGF

En el caso de las fracturas, el daño histológico en el tejido óseo produce un incremento en la expresión génica, que condiciona un aumento inicial de síntesis de PDGF. A nivel local son producidos en primer lugar por la degranulación de las plaquetas (fundamentalmente en el hematoma fracturario, y posteriormente por los osteoblastos, macrófagos y condrocitos.

Este aumento de la expresión génica se ha objetivado a través de estudios del RNA extraído de callos de fractura y analizados mediante “hibridización Northern”, comprobando además que esta sobreexpresión sigue un patrón más o menos constante a lo largo de las diferentes fases de la consolidación.

MECANISMOS DE ACCIÓN DEL PDGF

En términos generales, los factores de crecimiento pueden regular la reparación ósea a través de vías autocrinas (en este caso producción “in situ” por degranulación de plaquetas en el propio hematoma fracturario) o paracrina (alcanzando el callo de fractura a través del torrente sanguíneo).

Los PDGF inducen tanto la proliferación como la diferenciación osteogénica de las células mesenquimales. Ejerce su papel fundamental en las etapas precoces de la consolidación, ya que las plaquetas, por su quimiotaxis al foco hemorrágico de fractura, son la primera fuente de factores de crecimiento. Además de su efecto mitogénico celular desarrollan también funciones de señalización molecular, orquestando el proceso de consolidación a nivel bioquímico.

ETAPAS DE LA CONSOLIDACIÓN ÓSEA

– FASE 1: REPUESTA INMEDIATA DE FASE AGUDA

Inmediatamente tras producirse el traumatismo, un hematoma formado en el foco de fractura se expande en torno al hueso cortical, periostio y tejidos blandos adyacentes. Las células indiferenciadas comienzan a proliferar localmente en torno al hematoma, a las que se suman macrófagos y otras células inflamatorias que invaden la zona. De su organización resulta la formación de un granuloma de reparación, que servirá como base para que puedan tener lugar las siguientes fases.

– FASE 2: FORMACIÓN INTRAMEMBRANOSA DE TEJIDO ÓSEO

Los osteoblastos adyacentes al foco de fractura comienzan a sintetizar matriz ósea. Por otro lado, la formación ósea en el periostio se produce por diferenciación de los osteoblastos directamente de sus precursores y sin intermediarios de la línea condral.

– FASE 3: CONDROGÉNESIS

Mientras el proceso de osificación intramembranosa va madurando, las células mesenquimales adyacentes a los focos de hueso intramembanoso neoformado incrementan su tamaño y sintetizan una matriz extracelular basofílica. Se forma así una estructura similar a la matriz cartilaginosa presente en la zona proliferativa de las placas de crecimiento. Esta región va creciendo y las células mesenquimales van diferenciándose en tejido condral, hasta que el callo fibroso es reemplazado por un callo cartilaginoso.

– FASE 4: OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL

El callo cartilaginoso va transformándose en tejido óseo por el proceso conocido como osificación endocondral. Los condrocitos subperiósticos se hipertrofian, el cartílago de la matriz extracelular se calcifica, y los capilares circundantes invaden el cartílago calcificado. A continuación los osteoblastos acceden a este cartílago calcificado a través del torrente vascular neoformado, y sintetizan allí el osteoide. Este proceso finaliza cuando todo el tejido cartilaginoso es sustituído por tejido óseo, puenteando el foco de fractura. Por último, es restaurada la estabilidad mecánica y la arquitectura ósea normal con el hueso cortical.

VÍAS DE INVESTIGACIÓN

Las dos principales líneas de investigación se basan por un lado en ampliar el conocimiento en relación al PDGF en condiciones de normalidad y su fisiopatología, y por otro lado en intentar buscar una aplicación práctica de cara a utilizar sus propiedades para el tratamientode fracturas u otras condiciones que cursen con pérdida de masa ósea.

Estudios in vitro con tejidos humanos han demostrado que el PDGF se expresa en cultivos de osteoblastos y osteoclastos. Del mismo modo, la activación in vitro de sus receptores tiene como consecuencia un efecto mitogénico que conduce a su proliferación celular.

Se ha demostrado también que el PDGF incrementa la producción de osteoprotegerina, un inhibidor de la osteoclastogénesis y de la resorción ósea en el osteosarcoma y en las células estromales de la médula ósea.

Algunos trabajos en roedores demuestran que la inyección de suramina (inhibidor de la acción del PDGF) en el foco de fractura reduce notablemente la formación ósea intramembranosa, y por el contrario la inyección de PDGF-BB la incrementa sustancialmente.

Otros trabajos realizados en animales de experimentación demuestran que la inyección subperióstica de PDGF tiene como consecuencia un estímulo de la producción de células mesenquimales en la capa intermedia del periostio; de este modo se produce la formación de tejido óseo en los fémures inyectados. Pese a no objetivar tejido cartilaginoso en estas masas de tejido neoformado, todo apunta a que son resultado de un proceso de osificación intramembranosa. Así mismo, estas formaciones sufren una fase de remodelación hasta desarrollar una estructura esponjosa-cortical habitual.

No obstante su efecto mitogénico puede tener efectos no deseados. Existe un riesgo potencial y teórico del desarrollo de tumores, osificaciones heterotópicas o incluso alteración del metabolismo fosfocálcico a nivel homeostático. Por este motivo, las últimas líneas de investigación están centrándose en este aspecto, siendo prioritario a la hora de desarrollar un posible fármaco de uso clínico.

CONCLUSIONES

Los factores de crecimiento plaquetario son reguladores centrales de la proliferación y diferenciación  celular durante la reparación de las fracturas, así como de la síntesis de su matriz extracelular. Del mismo modo, una expresión anormal de estos puede ser responsable de problemas en el proceso de consolidación fracturaria.

Actualmente existen numerosos trabajos de investigación acerca de las posibles aplicaciones terapéuticas del PDGF. Es una línea de investigación esperanzadora, que posiblemente amplíe el arsenal terapéutico actual para combatir los problemas de consolidación de las fracturas mediante el uso factores de crecimiento plaquetario (especialmente del subtipo PDGF-BB).

No obstante es imprescindible continuar ampliando los conocimientos actuales, tanto de los factores de crecimiento como de sus vías de interacción, para poder utilizarlos con seguridad en el desarrollo de estrategias terapéuticas.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Andrew JG, Hoyland JA, Freemont AJ, Marsh DR. Platelet-Derived Growth Factor expression in normally healing human fractures. Bone. 1995;16(4):455-60
  2. Barnes GL, Kostenuik PJ, Gerstenfeld LC, Einhorn TA. Growth factor regulation of fracture repair. J Bone Miner Res. 1999;14(11):1805-15
  3. Bolander ME. Regulation of fracture repair by growth factors. Exp Biol Med. 1992;200:165-70
  4. Bordei P. Locally applied platelet-derived growth factor accelerates fracture healing. J Bone Joint Surg Br. 2011;93(12): 1653-9
  5. Bourque WT, Gross M, Hall BK. Expression of four growth factors during fracture repair. Int J Dev Biol. 1993;37:573-9
  6. Canalis E, McCarthy TL, Centrella M. Effects of Platelet-Derived Growth Factor on bone formation in vitro. J Cell Physiol. 1989;140:530-7
  7. Dijkman BG, Sprague S, Schemitsch EH, Bhandari M. When is a fracture healed? Radiograph and clinical criteria revisited. J Orthop Trauma. 2010;24(1):76-80
  8. Eppley BL, Woodell JE, Higgins J. Platelet quantification and growth factor analysis from platelet-rich plasma: implications for wound healing. Plast Reconstr Surg. 2004;114:1502
  9. Fischer C, Doll J, Tanner M, Bruckner T, Zimmermann G, Helbig L, et al. Quantification of TGF-ß1, PDGF and IGF-1 cytokine expression after fracture treatment vs. non-union therapy via masquelet. Injury. 2016;47(2):342-9
  10. Fisher JS, Kazam JJ, Fufa D, Bartolotta RJ. Radiologic evaluation of fracture healing. Skelet Radiol. 2019;48(3):349-61
  11. Graham S, Leonidou A, Lester M, Heliotis M, Mantalaris A, Tsiridis E. Investigating the role of PDGF as a potential drug therapy in bone formation and fracture healing. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18(11):1633-54
  12. Hankenson KD, Gagne K, Shaughnessy M. Extracellular signaling molecules to promote fracture healing and bone regeneration. Adv Drug Deliv Rev. 2015;94:3-12
  13. Li A, Xia X, Yeh J, Kua H, Liu H, Mishina Y, et al. PDGF-AA promotes osteogenic differentiation and migration of mesenchymal stem cell by down-regulating PDGFRa and depressing BMP-Smad1/5/8 signaling. PLoS One. 2014;9(12):e113785
  14. Majidinia M, Sadeghpour A, Yousefi B. The roles of signaling pathways in bone repair and regeneration. J Cell Physiol. 2018;233(4):2937-2948
  15. Mingo-Robinet J, Valle-Cruz JA, Ortega-Medina L, Fuentes-Ferrer M, López-Durán Stern L. Effect of intramedullary reaming and nailing on the production of growth factors in the femur fracture callus in rats. Rev Esp Cir Ortop Traumatol. 2013;57(6):384-90
  16. Phillips AM. Overview of the fracture healing cascade. Int J Care Injured. 2005;36S:5-7
  17. Tan HB, Giannoudis PV, Boxall SA, McGonagle D, Jones E. The systemic influence of platelet-derived growth factors on bone marrow mesenchymal stem cells in fracture patients. BMC Med. 2015;13:6
  18. Wang X, Matthews BG, Yu J, Novak S, Grcevic D, Sanjay A, et al. PDGF modulates BMP2-Induced osteogenesis in periosteal progenitor cells. JBMR Plus. 2019;3(5):e10127