Perspectivas modernas en pseudohipoparatiroidismo: características genéticas, estrategias de diagnóstico y manejo

Perspectivas modernas en pseudohipoparatiroidismo: características genéticas, estrategias de diagnóstico y manejo

Autor principal: Gastón de Jesús Vega Salazar

Vol. XX; nº 07; 317

Modern Perspectives on Pseudohypoparathyroidism: Genetic Characteristics, Diagnostic Strategies, and Management

Fecha de recepción: 6 de marzo de 2025

Fecha de aceptación: 3 de abril de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 07 Primera quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 07; 317

Autores:

Gastón de Jesús Vega Salazar, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3011-5672

Alejandro Salas Henríquez, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0007-7785-5145

Esteban González Núñez, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4537-8114

Alina Fernanda Barboza Arias, Médico General, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6897-2557

Resumen

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es una enfermedad hereditaria poco común que se caracteriza por la resistencia o falta de respuesta de los órganos objetivo, como los huesos y los riñones, a la hormona paratiroidea (PTH). Este trastorno se presenta con alteraciones hidroelectrolíticas como hipocalcemia e hiperfosfatemia, pero a diferencia del hipoparatiroidismo, los pacientes con PHP muestran niveles elevados de PTH en la sangre. Esta revisión bibliográfica tiene como objetivo proporcionar una perspectiva moderna sobre el estado actual del conocimiento del PHP, incluyendo sus características genéticas, métodos diagnósticos y posibles manejos. Además, se intenta identificar brechas en la investigación actual y sugerir direcciones futuras para el estudio de esta enfermedad. Los hallazgos destacan la importancia de un enfoque multidisciplinario para el diagnóstico y manejo del PHP, integrando evaluaciones clínicas, genéticas y de imagen para mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes.

Palabras clave

Pseudohipoparatiroidismo, resistencia a la PTH, diagnóstico, tratamiento

Abstract:

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a rare hereditary disorder characterized by resistance or lack of response of target organs, such as bones and kidneys, to parathyroid hormone (PTH). This condition presents with electrolyte imbalances such as hypocalcemia and hyperphosphatemia. Unlike hypoparathyroidism, patients with PHP exhibit elevated PTH levels in the blood due to hormonal resistance. This literature review aims to provide an update on the current state of knowledge on PHP, including its genetic characteristics, diagnostic methods, and potential management strategies. Additionally, it seeks to identify gaps in current research and suggest future directions for the study of this disease. The findings highlight the importance of a multidisciplinary approach to the diagnosis and management of PHP, integrating clinical, genetic, and imaging evaluations to improve clinical outcomes and patient quality of life.

Keywords:

Pseudohypoparathyroidism, PTH resistance, diagnosis, treatment, molecular variants

Introducción^1,2

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es una enfermedad hereditaria poco común caracterizada por la resistencia o la falta de respuesta de los órganos objetivo, como los huesos y los riñones, a la hormona paratiroidea (PTH). En 1942, Fuller Albright et al fue el primero en describir el PHP, que representa la primera resistencia hormonal posreceptorial registrada. Rápidamente se percató de la complejidad del trastorno y de la existencia de múltiples subtipos. Este síndrome imita el hipoparatiroidismo, presentando alteraciones hidroelectrolíticas como hipocalcemia e hiperfosfatemia en los pacientes. Sin embargo, a diferencia del hipoparatiroidismo, los pacientes con PHP presentan niveles elevados de PTH en la sangre debido a la resistencia hormonal. El PHP se clasifica típicamente en tipo 1 y tipo 2, con el tipo 1 subdividido en 1a, 1b y 1c. La distinción entre el tipo 1 y el tipo 2 radica en la respuesta anormal del AMP cíclico (cAMP) a la activación de la proteína G observada en el tipo 1, mientras que en el tipo 2, la respuesta de cAMP es normal. El pseudohipoparatiroidismo suele ser detectado en la infancia temprana, y la presencia de un historial familiar puede variar según el progenitor del cual el niño hereda la enfermedad, debido a la impronta genética que puede ocultar su manifestación. Los síntomas de hipocalcemia en pacientes con PHP pueden incluir parestesias, entumecimiento peri-oral y calambres o espasmos musculares, dependiendo del tipo y subtipos específicos de PHP, lo cual influye en la clínica y las complicaciones futuras que los pacientes podrían experimentar. El objetivo principal de esta revisión bibliográfica es proporcionar una actualización sobre el estado actual del conocimiento del PHP, incluyendo sus características genéticas, métodos diagnósticos, y posibles manejos. Además, se intentará identificar brechas en la investigación actual y sugerir direcciones futuras para el estudio de esta enfermedad. ^1,2

Métodos

Para recopilar y seleccionar artículos científicos sobre pseudohipoparatiroidismo (PHP), se empleó una metodología sistemática y robusta que incluyó una amplia gama de fuentes y un riguroso proceso de selección. Se realizó una búsqueda exhaustiva en múltiples bases de datos científicas para asegurar la inclusión de estudios relevantes y recientes. Las bases de datos utilizadas incluyeron PubMed, NCBI, SciELO, EBSCOhost, Web of Science, Cochrane Library y Google Scholar. Además, se incluyó literatura gris, como informes, tesis y actas de congresos disponibles en bases de datos de literatura gris, para capturar información adicional que podría no estar publicada en revistas científicas tradicionales.

Los criterios de inclusión y exclusión se definieron claramente para asegurar la calidad y relevancia de los estudios seleccionados. Se seleccionaron artículos en inglés y español, publicados entre 2016 y 2024, que fueran revisiones, estudios de caso, guías clínicas y capítulos de libros revisados por pares. Solo se consideraron artículos con acceso completo para asegurar una revisión exhaustiva y detallada. Se excluyeron artículos en otros idiomas, publicados antes de 2016, resúmenes, cartas al editor, estudios preliminares y aquellos sin acceso completo. También se excluyeron estudios con metodologías no claras o con datos insuficientes para el análisis crítico.

La estrategia de búsqueda se diseñó para maximizar la eficiencia y relevancia de los estudios recuperados. Se utilizaron términos clave y sus combinaciones, tales como “pseudohypoparathyroidism”, “management”, “treatment”, “diagnosis”, “genetic characteristics”, y “research gaps”. Los términos de búsqueda se adaptaron a cada base de datos específica. Además, se emplearon filtros y operadores booleanos para refinar las búsquedas y asegurar la relevancia de los estudios seleccionados.

La síntesis de datos implicó la extracción de información relevante de los estudios seleccionados, incluyendo datos sobre la muestra, metodología, resultados y conclusiones. Los datos fueron analizados y sintetizados para identificar patrones comunes, diferencias y brechas en la literatura, prestando especial atención a los hallazgos clínicos, genéticos y de manejo del PHP.

Epidemiología⁶

Mantovani G et al detalla en su estudio que la prevalencia exacta del PHP sigue siendo desconocida. Estudios realizados en 2000 y 2016 sugieren una prevalencia de 0.34 por cada 100,000 en Japón y de 1.1 por cada 100,000 en Dinamarca. Una limitación importante de estos estudios es que los investigadores no verificaron el diagnóstico clínico de PHP mediante análisis molecular en la mayoría de los casos. El pseudohipoparatiroidismo y la osteodistrofia hereditaria de Albright son trastornos muy raros. La prevalencia estimada es de entre 0.3 y 1.1 casos por cada 100,000 habitantes, dependiendo de la ubicación geográfica.⁶

Fisiopatología¹⁰

La clasificación histórica del PHP diferenciaba entre PHP I y PHP II basándose en la variación en los niveles de cAMP urinario tras la administración de PTH sintética. Además, el PHPI se subdividió en los tipos A, B y C según las resistencias hormonales y la presencia del fenotipo de Osteodistrofia Hereditaria de Albright (AHO). Este fenotipo incluye características físicas distintivas como estatura baja, obesidad de inicio temprano, rostro redondo, retraso mental, osificaciones subcutáneas ectópicas y braquidactilia (cuadro 1).¹⁰

PHP1A y PPHP⁹

PHP1A se caracteriza por múltiples resistencias hormonales, incluyendo la PTH, TSH, gonadotropinas y la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH), que actúan a través del receptor acoplado a Gs. La resistencia a PTH en el túbulo proximal renal conduce a hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH circulante elevada, generalmente precediendo a la hipocalcemia durante los primeros años de vida. Los pacientes con PHP1A presentan características clínicas de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO), aunque estas características pueden ser vagas. El diagnóstico se basa en síntomas severos de hipocalcemia como convulsiones, tetania y parestesias durante la infancia, que requieren más calcio. Junto con la resistencia a PTH, casi todos los pacientes con PHP1A tienen resistencia a TSH, que generalmente es leve, pero algunos pacientes pueden ser diagnosticados erróneamente solo con hipotiroidismo congénito mediante la prueba de detección neonatal. Además, los pacientes con PHP1A, especialmente las mujeres, tienen hipogonadismo, lo que se manifiesta como pubertad retrasada, amenorrea o infertilidad. Según el estudio realizado por Jang KM en 2023, casi todos los casos de PHP1A tienen un patrón autosómico dominante y son causados por una mutación de pérdida de función heterocigota en el gen GNAS.

Es interesante que los pacientes que heredan la mutación materna presentan el fenotipo de AHO y deficiencia múltiple de hormonas, mientras que aquellos que heredan la mutación paterna solo muestran características de AHO sin resistencia hormonal múltiple, conocido como pseudo-pseudohipoparatiroidismo (PPHP). GNAS es un gen imprintado que codifica Gsα acoplado al receptor de PTH, ubicado en el cromosoma 20q13.22. Este Gsα tiene una expresión materna predominante en tejidos endocrinos específicos, conocida como imprinting paterno específico de tejido. Esta diferencia específica del origen parental se espera en el túbulo proximal renal, la tiroides y el ovario. Alteraciones en la iniciación de la traducción o empalme aberrante de ARNm debido a pequeñas inserciones/deleciones o sustituciones de aminoácidos han sido reportadas. Los pacientes con PPHP no tienen resistencia hormonal pero muestran deficiencia parcial (50%) de la actividad de Gsα en varias células y solo presentan AHO. Por lo tanto, el diagnóstico de PPHP solo con el fenotipo es muy difícil.⁹

PHP1B¹

PHP1B se caracteriza por una resistencia específica a la PTH en los riñones, mientras que la respuesta a la PTH en los huesos es normal y no se presenta la expresión fenotípica de la osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO). Según un estudio reciente de Ucciferro P et al, la metilación anormal de los elementos reguladores del GNAS conduce a una producción subnormal de la proteína Gsα y una respuesta atenuada a la PTH. Este mecanismo epigenético destaca la complejidad de la regulación genética en la expresión de la enfermedad y sugiere que no solo las mutaciones genéticas, sino también las modificaciones epigenéticas, desempeñan un papel crucial en la fisiopatología del PHP.¹

PHP1C⁴

El fenotipo de PHP1C es similar al de PHP1A, mostrando AHO y resistencia hormonal múltiple, pero sin deficiencia de la actividad de Gsα en varias células. Según el estudio de Elli FM et al, aunque las características clínicas y hormonales son similares a las de PHP1A, no hay una deficiencia en la actividad de Gsα en diversas células, lo que distingue a PHP1C de PHP1A.⁴

Otras clasificaciones¹¹

La clasificación clásica presenta varias limitaciones que se han identificado a lo largo del tiempo. Entre las principales limitaciones se encuentra la falta de mutaciones genéticas específicas de la enfermedad y la exclusión de trastornos que son similares a las variantes de AHO, como la heteroplasia ósea progresiva (POH). Además, no incluye trastornos causados por mutaciones en la vía PTH1R/Gsα/cAMP, como diferentes formas de acrodisostosis que resultan de mutaciones en los genes PTHLH, PRKAR1A, PDE4D, PDE3A y posiblemente otros genes. Recientemente, múltiples revisiones, como la de Haldeman-Englert et al, han aprovechado los descubrimientos en genética y epigenética para proponer una perspectiva actualizada sobre los trastornos causados por la inactivación de GNAS (Cuadro 2). Un consorcio europeo llevado a cabo en el 2016 presentó una nueva clasificación utilizando un enfoque metodológico. Esta clasificación incluye trastornos que comparten un mecanismo común que causa las características clínicas, conocido como “trastorno inactivador de la señalización PTH/PTHrP” (iPPSD). Como criterio mayores para el diagnóstico de iPPSD se tomaron en cuenta las características clínicas y bioquímicas que muestran mínimo o ninguna intervención con otras condiciones, siendo estas la resistencia a la PTH, la osificación subcutánea, la braquidactilia tipo E. (Cuadro 3). Estas últimas clasificaciones se mejoraran a futuro, posiblemente utilizando término enfocados en la generación, metabolismo o acción anormal de cAMP.¹¹

Diagnóstico^4,7,8

Aspectos Clave en el Diagnóstico y Manejo del Pseudohipoparatiroidismo⁴

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es una condición compleja que requiere una evaluación integral y un manejo multidisciplinario. Basado en el estudio realizado por Mantovani G et al. en 2020, se presentan a continuación los aspectos clave en el diagnóstico y tratamiento del PHP. Estos incluyen desde la resistencia a la PTH y otras hormonas, hasta las características clínicas como la braquidactilia y la obesidad, así como la importancia del diagnóstico molecular y las estrategias de manejo para las diversas complicaciones asociadas con esta enfermedad.

Resistencia a la PTH: La resistencia a la hormona paratiroidea (PTH) es la característica principal del pseudohipoparatiroidismo (PHP). Se manifiesta clínicamente por hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles elevados de PTH. Esta resistencia se debe a defectos en la señalización del cAMP aguas abajo del receptor PTH/PTHrP, afectando la reabsorción renal de calcio y fosfato.

Braquidactilia: La braquidactilia es una característica común en pacientes con PHP, especialmente en aquellos con osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO). Se caracteriza por la acortamiento de los huesos metacarpianos y/o falanges, y puede estar presente desde la infancia temprana.

Manejo del Crecimiento y Deficiencia de Hormona de Crecimiento: El manejo del crecimiento y la deficiencia de hormona de crecimiento (GH) en PHP incluye la monitorización regular del crecimiento y la evaluación de la secreción de GH. La administración de GH recombinante puede ser necesaria en pacientes con deficiencia confirmada para mejorar la estatura final y la composición corporal.

Obesidad: La obesidad es una manifestación frecuente en PHP, a menudo comenzando en la infancia temprana. La etiología incluye resistencia a la leptina y alteraciones en el metabolismo energético. El manejo incluye intervenciones dietéticas, ejercicio regular y, en algunos casos, tratamiento farmacológico.

Síndrome Metabólico: El síndrome metabólico es común en pacientes con PHP y puede incluir obesidad central, dislipidemia, hipertensión y resistencia a la insulina. La evaluación regular y el manejo agresivo de los factores de riesgo cardiovascular son esenciales para prevenir complicaciones a largo plazo.

Características Cognitivas: Las características cognitivas en PHP pueden incluir discapacidad intelectual, problemas de aprendizaje y alteraciones del comportamiento. La intervención temprana con programas educativos y terapias de apoyo es crucial para optimizar el desarrollo cognitivo y social.

Resistencia a la TSH: La resistencia a la hormona estimulante de la tiroides (TSH) es frecuente en PHP, especialmente en PHP1A. Se caracteriza por niveles elevados de TSH con niveles normales o bajos de hormonas tiroideas. El tratamiento con hormona tiroidea puede ser necesario para mantener niveles normales de TSH y prevenir el hipotiroidismo.

Alteraciones en la Función Gonadal: Las alteraciones en la función gonadal incluyen hipogonadismo hipergonadotrópico o hipogonadotrópico, pubertad retrasada o incompleta, y disfunción menstrual. La evaluación endocrina regular y la terapia hormonal de reemplazo pueden ser necesarias para el desarrollo sexual normal y la salud reproductiva.

Otras Resistencias Hormonales: Además de la resistencia a PTH y TSH, los pacientes con PHP pueden mostrar resistencia a otras hormonas como el cortisol, la calcitonina, y las gonadotropinas. La evaluación endocrina integral y el manejo personalizado son esenciales para abordar estas resistencias hormonales.⁴

Relevancia Clínica, Bioquímica y del Uso de Imágenes Médicas en el Diagnóstico del Pseudohipoparatiroidismo^7,8

Los estudios realizados por Huang S et al. y Mazoni L et al., publicados en 2022 y 2021 respectivamente, proporcionan una visión integral de la importancia clínica, bioquímica y la utilidad de las imágenes médicas en el diagnóstico y manejo del pseudohipoparatiroidismo (PHP). En el primer estudio comprende un análisis observacional y retrospectivo, así como un reporte de caso, que examina el PHP desde un enfoque clínico y genético. Por otro lado, en el estudio realizado por Mazoni L et al, además de describir la importancia clínica y bioquímica de los pacientes, se enfocan en la detección de calcificaciones cerebrales y renales mediante técnicas avanzadas de imagen.

El estudio realizado por Huang S et al destaca la importancia de integrar evaluaciones clínicas y genéticas para caracterizar adecuadamente los subtipos de PHP. Según Huang S et al., la identificación de mutaciones genéticas y evaluaciones clínicas detalladas son esenciales para un diagnóstico preciso, permitiendo una comprensión más profunda de las variantes genéticas que contribuyen a la resistencia a la PTH y otros desequilibrios hormonales. Las imágenes médicas son cruciales para identificar complicaciones asociadas con el PHP, proporcionando una evaluación detallada y no invasiva de las calcificaciones cerebrales y renales.

El estudio detallado de Mazoni L et al. sobre las características clínicas y bioquímicas de pacientes con PHP1A y PHP1B revela diferencias significativas entre estos subtipos. Se observó que los pacientes con PHP1A eran mayormente hombres y tenían antecedentes familiares más comunes que los pacientes con PHP1B. Además, los pacientes con PHP1A presentaban características de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) con mayor frecuencia y una mayor prevalencia de hipertensión. Se encontró que los niveles de calcitonina eran significativamente más altos en PHP1A y que la dosis diaria de calcitriol era mayor en estos pacientes. No hubo diferencias significativas en el índice de masa corporal (IMC), edad al diagnóstico, síntomas de hipocalcemia o en otros parámetros bioquímicos como el calcio sérico, el calcio urinario, el aumento de PTH, TSH, el producto calcio-fosfato y la relación calcio/fosfato.

El estudio también incluyó un análisis retrospectivo de datos de laboratorio desde el diagnóstico y durante el seguimiento. En 23 pacientes se recopilaron 254 mediciones de calcio sérico, encontrándose dentro del rango objetivo en el 35% de las mediciones, por debajo en el 21% y por encima en el 44%. Solo un paciente nunca tuvo valores dentro del rango objetivo. Además, se obtuvieron 192 determinaciones de fosfato sérico en 20 pacientes y 173 mediciones de PTH en 20 pacientes, con valores dentro del rango objetivo en el 47% de las mediciones de PTH y por encima en el 53%. Solo dos pacientes nunca tuvieron valores dentro del rango objetivo.

Por otro lado, se analizó un subgrupo de dos mujeres, el diagnóstico de PPHP en ambas se realizó durante la evaluación de sus hijos. Ambas presentaban baja estatura sin otros signos de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO). Durante la evaluación, sus niveles de calcio sérico y PTH estaban dentro del rango normal. Ninguna tenía hipertensión, y el IMC de una de las madres era de 25.3 kg/m². Además, dos determinaciones retrospectivas de TmP/GFR también estaban dentro del rango normal. En particular, ésta paciente mostró calcificación cerebral en el área pineal. Sin embargo, no se observaron otras resistencias hormonales, nefrolitiasis ni nefrocalcinosis en ninguna de las pacientes. Estos hallazgos subrayan la variabilidad clínica del PPHP y la importancia de la evaluación familiar en el diagnóstico.

Ambos estudios subrayan la necesidad de métodos diagnósticos precisos y complementarios para abordar las complejidades del PHP. La integración de análisis genéticos y clínicos con técnicas de imagen avanzadas ofrece un enfoque diagnóstico más completo. Mientras que los análisis genéticos pueden identificar mutaciones específicas y orientar el tratamiento, las imágenes médicas permiten monitorear la progresión de las complicaciones y evaluar la efectividad de las intervenciones terapéuticas. La detección temprana de calcificaciones mediante CT y MRI permite una intervención rápida, mitigando el desarrollo de síntomas neurológicos severos y previniendo complicaciones renales a largo plazo mediante ecografías renales. Huang S et al resaltan que los análisis moleculares son críticos para el asesoramiento genético y el diagnóstico, especialmente cuando hay superposición en las características clínicas.^7,8

Manejo^{10,12,13,14,15}

Evaluación de un Enfoque Clínico Uniforme para el Manejo del Pseudohipoparatiroidismo¹⁰

En un estudio realizado por Tessaris D et al. (2021), se evaluó la implementación de una ruta de atención sanitaria común para el manejo del pseudohipoparatiroidismo (PHP) propuesta por la Sociedad Italiana de Endocrinología Pediátrica y Diabetología (ISPED). Este enfoque busca estandarizar el manejo clínico y mejorar el seguimiento de los pacientes con PHP.

El estudio, que incluyó datos de 48 pacientes de varios centros italianos, mostró una alta tasa de cumplimiento en la recopilación de datos sobre historia diagnóstica y mediciones auxológicas, lo que permitió una evaluación más uniforme y sistemática de los pacientes. Aunque la información sobre el estado mineral óseo y el metabolismo glucolipídico fue menos completa, la ruta facilitó la identificación de patrones clínicos comunes, como la resistencia a la PTH, TSH, GHRH y GnRH, además del deterioro cognitivo y otras resistencias hormonales. Esto destacó la utilidad de la ruta para un manejo homogéneo y exhaustivo del PHP.

La ruta de atención demostró ser útil porque permitió una gestión clínica estandarizada y una recopilación homogénea de datos entre los diferentes centros, lo cual es crucial para el diagnóstico preciso y el seguimiento efectivo de los pacientes con PHP. Además, al proporcionar un marco estructurado para la evaluación y el tratamiento, se redujeron las variaciones en la atención y se mejoró la consistencia en el manejo de la enfermedad.

Aunque la adopción completa de la ruta aún no se ha logrado en todos los centros, fortalecer la colaboración entre estos es esencial para mejorar la implementación y el seguimiento de los pacientes.¹⁰

Intervenciones Nutricionales Específicas en el Manejo del Pseudohipoparatiroidismo¹³

Según el estudio realizado por Miñones-Suarez L et al, las recomendaciones nutricionales juegan un papel crucial en el manejo del PHP, particularmente en lo que respecta al control de las alteraciones bioquímicas como la hipocalcemia y la hiperfosfatemia. El estudio subraya que una intervención dietética dirigida es esencial para optimizar el estado de salud de los pacientes con PHP, ya que estos suelen presentar una reducción en el gasto energético, lo que puede predisponerlos a la obesidad si no se adapta adecuadamente el contenido calórico de la dieta. Además, se destaca la importancia de limitar el consumo de fósforo inorgánico, presente principalmente en alimentos procesados, para controlar la hiperfosfatemia y prevenir complicaciones adicionales. La ingesta adecuada de calcio y vitamina D también es fundamental, no solo para corregir la hipocalcemia, sino para mejorar la densidad ósea y reducir el riesgo de fracturas. Estas recomendaciones nutricionales deben ser consideradas como parte de un enfoque integral y multidisciplinario en el manejo del PHP, donde la dieta no solo cumple un rol preventivo, sino también terapéutico, contribuyendo significativamente a mejorar la calidad de vida de los pacientes y a reducir la progresión de las complicaciones asociadas con la enfermedad.¹³

Manejo del pseudohipoparatiroidismo durante el embarazo¹⁴

Durante el embarazo, el manejo del pseudohipoparatiroidismo (PHP) presenta desafíos únicos que requieren un enfoque especializado. Según el estudio realizado por Marcucci et al, es fundamental realizar ajustes en la suplementación de calcio y calcitriol para mantener la homeostasis del calcio y prevenir complicaciones tanto en la madre como en el feto. El estudio revela que, a medida que avanza el embarazo, particularmente en el tercer trimestre, las necesidades de calcio aumentan debido a las crecientes demandas fetales, lo que obliga a incrementar las dosis de suplementos de calcio y calcitriol. Este ajuste es crucial para prevenir la hipocalcemia materna, que podría tener consecuencias adversas significativas, como tetania, convulsiones, y complicaciones cardiovasculares en la madre, así como un impacto negativo en el desarrollo óseo y neurológico del feto.

Además, el estudio subraya que durante el periodo de lactancia, estas necesidades tienden a disminuir, lo que permite reducir las dosis de calcitriol y calcio, minimizando así el riesgo de hipercalcemia. Este hallazgo destaca la importancia de un monitoreo continuo y dinámico de los niveles de calcio en suero durante todo el embarazo y la lactancia, ajustando las dosis de manera oportuna para asegurar un manejo óptimo de la enfermedad y evitar complicaciones. ¹⁴

Complicaciones Asociadas con el Diagnóstico Tardío del Pseudohipoparatiroidismo¹²

Según el estudio de Ronderos-Duk et al, el diagnóstico tardío del pseudohipoparatiroidismo (PHP) puede llevar a complicaciones significativas que impactan gravemente la calidad de vida de los pacientes. Una de las complicaciones neurológicas más preocupantes es el Síndrome de Fahr, observado en tres de los cuatro pacientes del estudio. Este síndrome se caracteriza por calcificaciones bilaterales y simétricas en los ganglios basales, tálamo y otras estructuras cerebrales, y es una manifestación directa de la hipocalcemia crónica no tratada. Los pacientes con el Síndrome de Fahr pueden experimentar una variedad de síntomas neurológicos, incluidos trastornos del movimiento como distonía y parkinsonismo, convulsiones, y deterioro cognitivo. La cronicidad de la hipocalcemia, junto con la falta de un diagnóstico y tratamiento oportunos, favorece la progresión de estas calcificaciones cerebrales, subrayando la importancia de la detección y manejo temprano de PHP para prevenir tales consecuencias.

Además de las complicaciones neurológicas, en este mismo estudio los autores describen cómo el diagnóstico tardío también exacerba las complicaciones esqueléticas, en particular la AHO. Este trastorno, que se caracteriza por anomalías esqueléticas como braquidactilia, estatura baja, y obesidad, es una manifestación fenotípica común en pacientes con PHP, especialmente en aquellos con PHP1A. La AHO no solo está asociada con la resistencia a la PTH, sino también con la resistencia a otras hormonas, lo que complica aún más el manejo del paciente. La falta de un diagnóstico temprano y un manejo adecuado incrementa el riesgo de fracturas patológicas, deformidades óseas, y una progresión más severa de la enfermedad, lo que refuerza la necesidad de un enfoque diagnóstico integral y una intervención multidisciplinaria. Estos hallazgos subrayan la importancia de considerar el PHP en el diagnóstico diferencial de pacientes que presentan hipocalcemia e hiperfosfatemia, incluso en presencia de niveles elevados de PTH, para prevenir las complicaciones graves que pueden surgir con un diagnóstico tardío.¹²

Síndrome de Fahr secundario a PHP^14,15

El síndrome de Fahr es un trastorno neurológico raro caracterizado por la presencia de calcificaciones intracerebrales, principalmente en los ganglios basales, el tálamo y otras áreas del cerebro, que se asocia comúnmente con alteraciones metabólicas como la hipocalcemia. Este síndrome puede provocar una variedad de síntomas neurológicos, que van desde convulsiones y movimientos anormales hasta deterioro cognitivo. En el contexto del PHP, el síndrome de Fahr puede desarrollarse como una complicación secundaria debido a la hipocalcemia crónica no tratada.

En un estudio realizado por Kutilek S et al, se describe el caso de un niño de 12 años que fue inicialmente diagnosticado con epilepsia y enfermedad de Fahr debido a la presencia de convulsiones y calcificaciones intracerebrales. Sin embargo, un diagnóstico más exhaustivo reveló que el paciente padecía de PHPIB, condición acompañada por el síndrome de Fahr, caracterizado por hipocalcemia severa y calcificaciones en áreas cerebrales como los ganglios basales, el tálamo y el núcleo dentado. El tratamiento con calcio y vitamina D mejoró notablemente su condición clínica, lo que destaca la importancia de una evaluación diagnóstica precisa para diferenciar entre la enfermedad de Fahr primaria y el síndrome de Fahr secundario a trastornos metabólicos como el PHP.

En otro estudio realizado por Bhangoo A et al, se documenta el caso de una mujer de 39 años diagnosticada con pseudohipoparatiroidismo (PHP), quien también presentaba el síndrome de Fahr debido a una hipocalcemia crónica que no había sido tratada de manera adecuada. A diferencia del niño de 12 años, en esta paciente adulta, las calcificaciones intracerebrales se localizaron principalmente en los ganglios basales. Además, la mujer presentaba síntomas neurológicos significativos, como movimientos anormales y deterioro cognitivo. Este caso resalta cómo la edad al momento del diagnóstico y la falta de tratamiento oportuno pueden influir en la gravedad y la progresión de las complicaciones neurológicas en pacientes con PHP.

Al comparar ambos casos, se evidencia la necesidad crítica de un diagnóstico temprano y preciso en pacientes con PHP, independientemente de la edad, para prevenir complicaciones neurológicas severas como el síndrome de Fahr. En el niño de 12 años, un diagnóstico más temprano podría haber prevenido la aparición de síntomas neurológicos severos, mientras que en la mujer de 39 años, la hipocalcemia crónica no tratada llevó a complicaciones que podrían haberse evitado con una intervención más temprana. Estos casos subrayan la importancia de evaluar los niveles de calcio y realizar un diagnóstico diferencial exhaustivo en pacientes con calcificaciones intracerebrales, tanto en poblaciones pediátricas como adultas, para asegurar un tratamiento adecuado y mejorar el pronóstico a largo plazo.^14,15

Conclusión

El PHP es una condición compleja y rara que continúa representando un desafío significativo en términos de diagnóstico y manejo clínico. A lo largo de esta revisión, hemos destacado la importancia de una aproximación multidisciplinaria que integra aspectos clínicos, genéticos y de imagen para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes. La incorporación de nuevas herramientas diagnósticas y la comprensión de las variantes genéticas han permitido un avance considerable en la identificación de subtipos de PHP, lo que ha facilitado un manejo más personalizado y efectivo.

Los hallazgos en esta revisión subrayan la importancia del diagnóstico temprano para evitar complicaciones graves, como el síndrome de Fahr y la osteodistrofia hereditaria de Albright, que pueden afectar significativamente la calidad de vida de los pacientes. Asimismo, se ha evidenciado que el manejo nutricional y el seguimiento durante el embarazo son áreas críticas que requieren una atención especializada para minimizar los riesgos asociados con esta enfermedad.

Aunque se han logrado avances importantes, es fundamental continuar con la investigación en este campo para cerrar las brechas actuales en el conocimiento y mejorar aún más las estrategias terapéuticas. La identificación de nuevas mutaciones y el desarrollo de tratamientos más específicos tienen el potencial de transformar el manejo del PHP, ofreciendo a los pacientes una mejor calidad de vida y un pronóstico más favorable.

Anexos¹¹

Cuadro 1. Clasificación basada en la respuesta del AMPc a la PTH y a la actividad funcional de Gsα.¹¹

	PHP1A	PHP1C	PPHP	PHP1B	PHP2
Características clínicas	AHO	AHO	AHO		AHO
Otras características	Inicio temprano, obesidad, asma, apnea del sueño	Inicio temprano, obesidad		Inicio temprano, obesidad, escaso desarrollo puberal
Resistencia a hormonas	Resistencia a: PTH, TSH, Gonadotropinas, Calcitonina	Resistencia a: PTH, TSH		Resistencia a: PTH, TSH (leve), Calcitonina	Resistencia a: ●       PTH ●       TSH
Actividad in vitro de Gsα	≈ 50% de los controles	Similar a controles	≈ 50% de los controles		Similar a controles
Alteración GNAS	Mutación en secuencia GNAS (alelo materno)	Mutación en secuencia GNAS (alelo materno) (preferiblemente exon 13)	Mutación en codigo GNAS (alelo paterno)	Metilación anormal en secuencia GNAS* (A/B: TSS-DMR)

Cuadro 2. Inactivación de GNAS¹¹

			GNAS alelo Materno			GNAS alelo paterno
	PHP1A	PHP1C	PHP1B			PPHP	POH	Osteoma Cutis
Caracteristicas clinicas	AHO	AHO	AD-PHP1B	Spor-PHP1B	patUDP20q	AHO, IUGR, osificaciones subcutaneous frecuentes	IUGR, osificaciones subcutaneous frecuentes	osificaciones subcutaneous frecuentes
			Macrosomia	Macrosomia	Macrosomia
Característica hormonales	Resistencia a: PTH, TSH, Gonadotropinas, Calcitonina	Resistencia a: PTH, TSH, Gonadotropinas, Calcitonina	Resistencia a: PTH, TSH (leve)	Resistencia a: PTH, TSH (leve)	Resistencia a: PTH, TSH (leve)
Actividad funcional de Gsα	≈ 50% de los controles	Similar a los controles	Similar o un poco por debajo de los controles			≈ 50% de los controles	≈ 50% de los controles	?
Inactivación GNAS	Mutación en la secuencia codificante de GNAS (alelo materno)	Metilación anormal en A/B: TTSS- DMR del GNAS  y deleción de  3-kb en el gen STX16	Metilación anormal en GNAS A/B: TTSS- DMR y al menos en otro GNAS DMR	Metilación anormal en todos los DMR de GNAS Disomía paterna del cromosoma 20q	Mutación en la secuencia codificante de GNAS (alelo materno)

Cuadro 3. Trastornos de Señalización Inactivadora de PTH/PTHrP.¹¹

iPPSD	Causa molecular	Características principales
iPPSD1	Mutación en la secuencia codificante de PTH1R	Resistencia a PTH y/o braquidactilia
iPPSD2	Mutación en la secuencia codificante de GNAS	Resistencia a PTH y/o osificaciones subcutaneas y/o braquidactilia
iPPSD3	Metilación anormal en A/B: TTSS- DMR del GNAS.	Resistencia a PTH
iPPSD4	Mutación en la secuencia codificante de PRKAR1A	Resistencia a PTH y/o braquidactilia
iPPSD5	Mutación en la secuencia codificante de PDE4D	Braquidactilia
iPPSD6	Mutación en la secuencia codificante de PDE3D	Braquidactilia +/- hipertensión

 

Abreviaciones: AD-PHP1B, PHP tipo 1B con herencia autosómica dominante; AHO, osteodistrofia hereditaria de Albright; IMC, índice de masa corporal; AMPc, AMP cíclico; DMR, región diferencialmente metilada; GH, hormona del crecimiento; iPPSD, trastorno inactivador de la señalización de PTH/PTHrP; CIR, retraso del crecimiento intrauterino; pat, paterno; patUPD20, disomía paterna del cromosoma 20; PHP, seudohipoparatiroidismo; POH, heteroplasia ósea progresiva; PPHP, seudoseudohipoparatiroidismo; PTH, hormona paratiroidea; PTH1R, receptor tipo 1 de PTH; Spor-PHP1B, PHP tipo 1B esporádico; Mat: materno; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

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Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.