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Preeclampsia: Etiopatogenia y fisiopatología

Preeclampsia: Etiopatogenia y fisiopatología

Autora principal: María José Sánchez Trigueros

Vol. XVIII; nº 11; 502

Preeclampsia: etiopathogenesis and physiopathology

Fecha de recepción: 10/05/2023

Fecha de aceptación: 06/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 11 Primera quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 11; 502

Autores:

María José Sánchez Trigueros. Médico general; trabajador independiente. San José, Costa Rica.

Julio Alfonso Robles Selva. Médico general; Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

La preeclampsia es un síndrome multisistémico relativamente común del embarazo que afecta principalmente a mujeres primigestas. Se define como la aparición de hipertensión posterior a la semana 20 de gestación, usualmente acompañada de proteinuria u otros criterios diagnósticos. Este trastorno tiene su origen en la placenta en donde varios factores y mecanismos promueven el estrés placentario, la inadecuada remodelación arteriolar, y generan una mala circulación uteroplacentaria; que conlleva a cambios en la fisiología de diferentes sistemas maternos y generan patología. Esta serie de cambios fisiopatológicos generan la clínica propia de la preeclampsia dentro de la cual se puede resumir brevemente en proteinuria, trombocitopenia, hepatopatía y dolores abdominales, cefaleas, problemas en la visión, problemas relacionados con la acumulación de líquido como edema, disnea y aumento de peso, entre otros.

Palabras clave: hipertensión gestacional, preeclampsia, etiopatogenia, fisiopatología

Summary

Preeclampsia is a relatively common multisystemic syndrome of pregnancy that mainly affects primiparous women. It is defined as the appearance of hypertension after the 20th week of gestation, usually accompanied by proteinuria or other diagnostic criteria. This disorder has its origin in the placenta, where several factors and mechanisms promote placental stress, inadequate arteriolar remodeling, and generate poor uteroplacental circulation; that leads to changes in the physiology of different maternal systems and generates the pathology itself. This series of pathophysiological changes generates the well-known symptoms of preeclampsia, which can be briefly summarized as proteinuria, thrombocytopenia, liver disease and abdominal pain, headaches, vision problems, problems related to fluid accumulation such as edema, dyspnea, and increased of weight, among others.

Keywords: gestational hypertension, preeclampsia, etiopathogenesis, physiopathology

Introducción

Los trastornos de hipertensión arterial (HTA) durante el embarazo constituyen una de las principales causas de morbimortalidad materna y perinatal. Se clasifican en cuatro tipos: síndrome de preeclampsia y eclampsia, HTA gestacional, HTA crónica, y preeclampsia-eclampsia añadida a HTA crónica.1 Estos trastornos hipertensivos afectan hasta a un 10% de las gestaciones y la preeclampsia, a su vez, afecta alrededor de un 3% de las mujeres embarazadas a nivel mundial.2

La preeclampsia es un trastorno común del embarazo que afecta particularmente a mujeres primigestas.3 Corresponde a un síndrome multisistémico, definido como la aparición de hipertensión posterior a la semana 20 de gestación, usualmente acompañada de proteinuria.1 Sin embargo, algunas mujeres no presentan proteinuria por lo que se indican otros criterios diagnósticos (ver Cuadro I) relacionados a la afección de los diferentes sistemas. 3

La presentación clínica es muy variable y los signos sistémicos son consecuencia de la liberación de factores solubles provenientes de la placenta como resultado de una respuesta a estrés del sincitiotrofoblasto.3 La preeclampsia grave se acompaña con frecuencia de cefalea y síntomas visuales, en tanto que las convulsiones definen a la eclampsia.1

Etiopatogenia

Al explicar la etiopatogenia de la preeclampsia se vuelve imprescindible mencionar el rol que juega la placenta, en específico las vellosidades coriónicas, ya que son indispensables para el desarrollo de dicha patología.4 La clave está en la isquemia placentaria.5 Se han propuesto una serie de factores causantes de la preeclampsia, algunos de los cuales se encuentran enlistados en el cuadro II, sin embargo, estos se pueden organizar en dos fases para su mejor comprensión; mediante la Teoría de dos fases. La primera fase es el síndrome placentario, y la segunda, que se genera como consecuencia de la primera, el síndrome materno.1

El punto clave del origen de la preeclampsia consiste en: activación de células endoteliales, inflamación intravascular y estrés en las células del citotrofoblasto. Esta vía común promueve la liberación de factores provenientes del sincitiotrofoblasto placentario a la circulación sistémica materna.5 Los eventos desencadenantes se describen en la Fase I de la teoría, el síndrome placentario. En primera instancia, principalmente cuando la preeclampsia es de origen temprano, el síndrome placentario es causado por una inadecuada remodelación de las arterias espirales lo que genera una mala perfusión uteroplacentaria y promueve el estrés placentario.

Como consecuencia de este estrés oxidativo, se liberan de la placenta a la circulación materna una serie de agentes inflamatorios y agentes angiogénicos, lo que genera una alteración de los mismos; además se aumenta la liberación de células libres de ADN fetal.6 Esta liberación de factores genera una desregulación de la función endotelial materna y se desencadena una respuesta inflamatoria sistémica que da origen a la Fase II, el síndrome materno. En el síndrome materno, se evidencia el daño endotelial, vasoespasmo y trasudación plasmática como resultado de la desregulación generada, y se observan las consecuencias isquémicas y trombóticas propias de la preeclampsia.1

Fase I. Síndrome placentario

En la placentación en un embarazo normal, alrededor de la tercera semana de fecundación, el trofoblasto inicia la formación placentaria, recubriendo al embrión. Se cree que este proceso es estimulado por el histotrofo, sustancia producida por las glándulas endometriales, rica en nutrientes y factores de crecimiento; que a su vez estos factores de crecimiento son regulados por hormonas lactogénicas del trofoblasto. En resumen, se genera una retroalimentación regulatoria en la que la placenta estimula su propio desarrollo por medio de la comunicación: decidua-glándulas endometriales.4 Si esta comunicación falla, es dónde se produce un mal desarrollo trofoblástico, que puede llegar a generar, además de complicaciones placentarias, una inadecuada remodelación de las arteriales espirales, que puede repercutir en el crecimiento fetal, así como en el desarrollo de preeclampsia.4, 6

Durante la remodelación de las arteriolas espirales en la decidua basal, las células del trofoblasto extravelloso recubren las arteriolas espirales e inducen el cambio de células de músculo de liso de las arteriolas por material fibrinoide. Este proceso genera una serie de consecuencias para el flujo placentario.7 En el extremo terminal placentario, las arteriolas aumentan su radio por lo que disminuye la velocidad del flujo y previene la lesión de tejidos placentarios delicados, y a su vez aumenta la oxigenación de dichos tejidos. En el extremo miometrial, al eliminar el musculo liso endovascular se disminuye su respuesta a los estímulos endocrinos y vasoactivos por lo que previene el compromiso del flujo uteroplacentario.8

Sin embargo, como mencionado anteriormente, en muchos casos de preeclampsia, la invasión trofoblástica no es la adecuada, o se da de forma incompleta, por lo que el diámetro arteriolar no se amplía como en un embarazo normal,1, 6 sino aproximadamente al 50% del mismo y el flujo uteroplacentario se ve comprometido, induciendo estrés placentario.1, 8

Fase II. Síndrome materno

Como ya bien se ha mencionado, el síndrome materno es producido por los factores inflamatorios placentarios liberados a circulación materna durante el síndrome placentario, que provocan la disfunción celular endotelial generalizada.1

Al haber estrés placentario, se produce la liberación de radicales libres, lo que lesiona las células endoteliales. Una célula endotelial dañada, produce menor cantidad de óxido nítrico (NO), induce la activación de la coagulación microvascular por medio de la liberación de factores procoagulantes, lo que a su vez promueve la trombocitopenia y el aumento de la permeabilidad capilar; que se refleja como edema y proteinuria.4 Adicionalmente, aumenta la producción de macrófagos espumosos, en especial en las arterias en las que no se dio un proceso de remodelación adecuado, que contribuyen a la aterosis placentaria y esto a la mala perfusión placentaria.5

Otro efecto a tomar en cuenta de la disfunción endotelial es el vasoespasmo, que a su vez, al aumentar la resistencia, produce de forma directa hipertensión. El vasoespasmo en conjunto con el aumento de la permeabilidad capilar y la filtración intersticial, genera isquemia de ciertos teijdos con posibilidad de inducir necrosis y hemorragias en sitios específicos. Estas consecuencias desencadenadas por el estrés placentario, pueden ser observadas más esquemáticamente en la Figura 1.1

El síndrome materno no es consecuencia exclusiva del síndrome placentario, sino una compleja mezcla de factores. La mala perfusión materna, las variantes genéticas fetales y la interacción genética madre-feto, así como los factores inmunológicos de la madre son determinantes también del síndrome materno, muchos de estos relacionados con la preeclampsia de origen tardía.1

Como se ha mencionado, en la preeclampsia se produce daño endotelial, entre otros factores, debido a la acumulación de los constituyentes del plasma en las paredes vasculares; esto sumado a cambios los celulares y la necrosis de tejidos promueve el proceso de aterosis vascular placentaria aguda. Este mecanismo estimula la mala perfusión materna lo que influye, a su vez, en aumentar el estrés placentario.5

En el embarazo complicado con preeclampsia, se ha encontrado una variante en el genoma fetal a nivel del gen FLT1, que codifica el receptor 1 para el factor de crecimiento vascular endotelial. Los fetos con dicha variante, en respuesta al estrés placentario, elevan la producción de Tirosin quinasa 1 soluble similar al fms (sFLT-1).4 También se ha observado que se encuentra disminuida la concentración de Factor de crecimiento placentario (PIGF) y Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), ya que el sFlt-1 se une a estos dos factores; los cuales son mediadores importantes de la función endotelial y al encontrarse disminuidos favorecen la disfunción endotelial, disminuyendo su producción de óxido nítrico (NO) y aumentando la vasoconstricción. 4, 6, 7

De manera similar la endoglobina soluble (sEng), un factor antiangiogénico, se encuentra elevada en preeclampsia. Esta proteína se une al factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), al unirse, disminuye la vía de señalización de los trofoblastos e interrumpe la adecuada placentación.8 El TGF- β normalmente induce la migración y proliferación endotelial. Al encontrarse el sEng unido a este, además de inducir la disfunción endotelial, promueve la vasoconstricción, el estrés oxidativo y la generación de microémbolos placentarios, que se traduce en la clínica de la preeclampsia.6

Estas alteraciones proteicas cuantificables en suero materno alrededor de la semana 23 de embarazo, están en relación con la forma de preeclampsia temprana principalmente, notándose su clínica a partir de la semana 25 de gestación.1 Se ha podido observar que los niveles en estas alteraciones presentan correlación directa con el grado de la severidad de la preeclampsia.8

Sin embargo, alteraciones en el genoma fetal conforman únicamente un 20% del factor genético en la preeclampsia, un 35% es atribuible al componente materno. Las alteraciones en genes maternos se han visto principalmente en genes relacionados con la función endotelial, el estrés oxidativo y componentes que alteran la cascada de la coagulación.4

El otro componente genético importante es propiamente la interacción genética madre-feto que representa el 13%.4 Durante la implantación, las células que prevalecen en la respuesta inmune materna son los linfocitos NK uterinos (uNK), quienes expresan receptores para las células NK (KIR). Por su parte el trofoblasto extra velloso (EVT), expresa moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA-C), en su superficie, que le permite la unión y comunicación con los receptores KIR uterinos. Esta relación madre-feto de las células uNK que codifican diferentes KIR, y EVT que codifican diferentes HLA-C; permite crear una serie de diferentes combinaciones genéticas propias de cada embarazo, que forman parte de un determinante de riesgo placentario.4, 5

Las células uNK se agregan alrededor de las arteriolas espirales y con su activación liberan citoquinas y proteasas que estimulan la remodelación de dichas arteriolas. En ciertos embarazos complicados con preeclampsia, se ha encontrado una disminuida concentración de HLA-C, lo que indicaría una pobre comunicación o relación celular y alteraciones placentarias. El sistema inmune materno, durante un embarazo puede llegar a considerar al feto como un cuerpo extraño, por tanto, para garantizar un embarazo exitoso, debe existir tolerancia inmunitaria materna adecuada.4, 5

Fisiopatología

Como se mencionó anteriormente, diversos mecanismos derivados de la disfunción endotelial generalizada se ven implicados en la patogénesis y probablemente sea la combinación de estos factores los responsables en desencadenar el síndrome sistémico (figura 1).

Activación de la coagulación microvascular

Trombocitopenia

En mujeres con preeclampsia, especialmente en casos severos, se pueden observar varios cambios hematológicos como trombocitopenia y hemólisis. El nivel de trombocitopenia es directamente proporcional y depende de la gravedad y duración de la preeclampsia.3 En los fetos de mujeres con preeclampsia no se observa una concentración demasiado reducida de plaquetas pese a la trombocitopenia materna pronunciada.1

El contacto de las plaquetas con el endotelio lesionado favorece la activación plaquetaria aumentado la α-desgranulación liberando tromboglobulina-β y factor 4, llevando al incremento del consumo, la agregación y eliminación de las plaquetas.1 Además, se observa un aumento del volumen plaquetario secundario al aumento de la producción por parte de la médula ósea conforme se liberan más plaquetas jóvenes.9

Otra consecuencia del daño endotelial con adherencia plaquetaria es el desarrollo de hemólisis, evidenciado por el aumento en la amplitud de distribución eritrocitaria (RDW), así como elevación de la deshidrogenasa láctica sérica y concentración reducida de haptoglobina.1, 10

Aumento de la permeabilidad capilar

En las mujeres con preeclampsia grave, hay una expansión del líquido intersticial en comparación con una embarazada sana, lo que se manifiesta como edema y disminución del volumen circulante efectivo (VCE). La retención patológica de líquido es producida por el aumento de la permeabilidad capilar secundaria a la lesión endotelial junto con una disminución de la presión oncótica plasmática lo que facilita aún más el desplazamiento del líquido plasmático hacia el intersticio.1

Vasoespasmo

Hipertensión

Las resistencias periféricas totales (RPT) están determinadas por el equilibrio entre los agentes vasodilatadores y vasoconstrictores. Como ya se mencionó, el aumento de la concentración sérica de sFlt-1 y sEng inhibe la actividad de la óxido nítrico sintetasa disminuyendo la producción de NO. Además, la adhesión plaquetaria libera tromboxano A2 favoreciendo la vasoconstricción.4, 11, 12

A nivel cardiaco, se puede observar una remodelación secundaria al aumento de la poscarga generada por el aumento de las RPT y la disminución de la precarga por la disminución del VCE.1 Los estudios ecocardiográficos seriados demuestran disfunción diastólica hasta en 45% de las mujeres con preeclampsia.13 Las alteraciones funcionales pueden persistir hasta por cuatro años postparto.14

Isquemia, necrosis y hemorragia órgano específica

Alteraciones renales

Con la preeclampsia se pueden observar cambios histológicos secundarios a la liberación de factores inflamatorios sistémicos y el depósito subendotelial de proteínas reabsorbidas del filtrado glomerular, afectando la integridad de la membrana de filtración, permitiendo el desarrollo de la proteinuria no selectiva.3 Esto último es uno de los factores que explica la disminución de la presión oncótica.

Como cambios fisiopatológicos, hay una reducción del flujo sanguíneo renal (FSR) y de la tasa de filtración glomerular (TFG), contrario a lo que sucedería en un embarazo normal. La reducción del FSR y la TFG se explica por el aumento de la resistencia de la arteriola aferente renal, la cual puede aumentar incluso hasta cinco veces su valor normal. La reducción de la TFG se puede observar con una elevación de la creatinina sérica. Además, en la preeclampsia generalmente hay una elevación de la concentración plasmática de ácido úrico.1

Manifestaciones neurológicas

La autorregulación es el mecanismo por medio del cual la circulación cerebral permanece relativamente constante ante cambios de la presión de perfusión cerebral. Se ha demostrado que hay una autorregulación anormal en las mujeres con preeclampsia la cual se normaliza dos o tres años después del postparto.15

Varias manifestaciones neurológicas caracterizan al síndrome de preeclampsia. Cada una de ellas significa afectación grave y requiere de atención inmediata. Una de las manifestaciones es la cefalea, la cual se atribuye al aumento de la hiperperfusión cerebrovascular. Por otro lado, en mujeres con preeclampsia, el calibre de las arterias y vénulas retinianas disminuye.1 Estos cambios, combinados con el daño de la corteza visual, ocasionan puntos ciegos, visión borrosa o diplopía, los cuales son síntomas frecuentes en la preeclampsia grave. La ceguera es rara solo con preeclampsia, pero complica hasta 15% de las mujeres con eclampsia.1

Filtración intersticial

Depósito de plaquetas y fibrinógeno subendotelial

Como se mencionó anteriormente, se produce un depósito de plaquetas y fibrinógeno en el espacio subendotelial. Este cambio disminuye la distensibilidad de los vasos sanguíneos limitando la vasodilatación, favoreciendo el estado aumentado de las RPT.1

Conclusiones

Como se ha evidenciado a lo largo del texto, la placenta representa la clave en el desarrollo de la preeclampsia, más que el feto en sí mismo. Se genera por una mezcla de diferentes factores que aún no han sido estudiados por completo, pero que por los avances más reciente se puede decir que consiste en: activación de células endoteliales, inflamación intravascular y estrés en las células del citotrofoblasto considerados desencadenantes de la mala perfusión uteroplacentaria y desregulación de la función endotelial materna.1

Esta combinación de mecanismos y factores llevan consigo activación de la coagulación microvascular, vasoespasmo, isquemia, necrosis y hemorragia órgano específica, lo que genera una serie de cambios fisiopatológicos conocidos y englobados en la patología de la preeclampsia.

Ver anexo

Referencias

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