Principales manifestaciones extrapulmonares de la Fibrosis Quística

Principales manifestaciones extrapulmonares de la Fibrosis Quística

Autora principal: Dra. Amanda Vargas Guzmán

Vol. XV; nº 20; 1047

Principal extrapulmonary manifestations of Cystic Fibrosis

Fecha de recepción: 14/09/2020

Fecha de aceptación: 12/10/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 20 –  Segunda quincena de Octubre de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 20; 1047

Autores:

Dra. Amanda Vargas Guzmán

Investigadora independiente, San José, Costa Rica

Dra. Cristina Santisteban Garro

Investigadora Independiente, San José, Costa Rica

Dr. Luis Esteban Arriola Acuña

Área de Salud de Coto Brus, Puntarenas, Costa Rica

Dra. Éricka Lanzoni Ortiz

Investigadora Independiente, San José, Costa Rica

RESUMEN

La fibrosis quística es una enfermedad que es provocada por mutaciones autosómicas recesivas en el gen del CFTR, afectando múltiples órganos. Las manifestaciones pulmonares son las más conocidas, sin embargo al aumentar la longevidad de los individuos, se van evidenciando manifestaciones extrapulmonares importantes. Las de mayor prevalencia son las pancreáticas, hepatobiliares y gastrointestinales. Los tratamientos varían según cada entidad clínica y muchos todavía se encuentran en estudio.

PALABRAS CLAVE

Fibrosis quística, insuficiencia pancreática, sistema biliar, CFTR, prevalencia, mutación

ABSTRACT

Cystic fibrosis is a disease caused by autosomal recessive mutation in the CFTR gene, that affects multiple organs. Pulmonary manifestations are the most recognized, however with an increasing survival age in patients, multiple extrapulmonary manifestations are being discovered. The most prevalent being pancreatic, hepatobiliary and gastrointestinal. Treatments vary for every condition and several are still in study.

KEYWORDS

Cystic fibrosis, pancreatic insufficiency, biliary system, CFTR, prevalent, mutation

INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad progresiva heredada genéticamente. Es  la condición autosómica recesiva que más afecta a las personas de raza blanca.¹ Las manifestaciones pulmonares y pancreáticas son las más comunes en individuos con FQ, y la primera es la causa de mayor mortalidad en esta condición.²

Se estima que hay 70.000-100.000 individuos viviendo mundialmente con FQ. Aunque las estadísticas probablemente están subestimadas, ya que no se toman en cuenta los registros en crecimiento que se reportan en América del Sur y en el Medio Oriente.^1,3 En el Reino Unido 1 de cada 2500 niños nacen con esta enfermedad.¹

Según los estudios un 32% de los adultos entre los 20-64 años que sufren de esta enfermedad, presentan hasta 5 o más comorbilidades, y el número de comorbilidades aumenta con el avance de la edad.⁴

En el Reino Unido actualmente presentan una supervivencia en promedio de 47 años, en Estados Unidos un promedio de 46.2 años y en Canadá 52.3 años.^{1, 5} Por lo que la fibrosis quística es una enfermedad que ha presentado una mejoría dramática en cuanto a la supervivencia, gracias al avance en tratamientos y terapias dirigidas. Con hasta un 50% de los pacientes mundiales, siendo mayores de 18 años, se aumenta la longevidad, también asociando un  aumento de las comorbilidades asociadas a esta enfermedad.^4,5

MÉTODO

Para la elaboración de esta revisión bibliográfica, se utilizaron como fuente los artículos con la información más actualizada incluidos en las bases de datos de Pubmed y Google scholar, utilizando en los filtros de búsqueda los siguientes conceptos: fibrosis quistica, manifestaciones extraintestinales de la fibrosis quisitica, CFTR. Se excluyeron artículos anteriores al 2015, y se utilizaron entre el año 2015 y el mes de octubre del 2020. De acuerdo con el contenido encontrado, se seleccionaron 28 artículos tanto de revisión como experimentales, para desarrollar el contenido de este artículo, en idioma inglés.

FISIOPATOLOGÍA

La proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es un canal iónico en la superficie apical de las membranas epiteliales, la disfunción de este canal lleva a la entidad clínica conocida como la fibrosis quística. Defectos en este canal provocan movimientos anormales de cloro, sodio, bicarbonato y agua a través de las membranas epiteliales, resultando en una acumulación de secreciones espesas en varios órganos, especialmente pulmón, tráquea, páncreas, hígado, intestinos y glándulas sudoríparas.^1,5

El CFTR, por sus siglas en inglés, es ubicuo en todo el cuerpo.  Por lo que aunque las manifestaciones pulmonares sean las principales, la afectación multiorgánica genera importantes comorbilidades asociadas.⁴ Al afectar múltiples órganos y presentar muchas características clínicas, se generan interacciones entre procesos específicos a cada órgano, creando una red compleja puede causar muchos resultados con retroalimentación positiva.⁶

MANIFESTACIONES EXTRAPULMONARES

Manifestaciones pancreáticas

La afectación y manifestaciones del páncreas exocrino en la FQ forman parte de los descubrimientos iniciales de la enfermedad e incluso le otorgan su nombre debido a que los primeros hallazgos patológicos fueron los cambios quísticos y fibroticos del tejido exocrino. Además, las afectaciones del páncreas son las que ocurren con mayor frecuencia en las etapas más tempranas de la vida y las más consistentes en la población con FQ.²

Insuficiencia pancreática

La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) afecta a alrededor del 85% de la población con fibrosis quística. Algunas personas pueden experimentar insuficiencia pancreática por un tiempo o a lo largo de toda su vida, mientras otros se presentan con IPE desde el periodo neonatal. Ocurre como resultado de la destrucción del tejido exocrino por obstrucción; específicamente en individuos con 2 mutaciones severas del gen CFTR.⁷

La IPE en individuos con FQ puede ser asintomática al inicio por lo que es importante el monitoreo de la función pancreática exocrina. Cuando se presentan, las manifestaciones clínicas pueden incluir pérdida de peso, flatulencia, distensión abdominal, dispepsia y esteatorrea; en casos asintomáticos en niños se puede presentar como falla para progresar mientras que en adultos puede observarse únicamente una pérdida de peso inexplicable.⁷

La sospecha clínica de IPE en FQ se da al obtener un tamizaje neonatal alterado y observarse clínicamente datos de malabsorción de grasas  asociado a niveles sanguíneos de vitaminas liposolubles bajos. El método más utilizado es una recolección y cuantificación de grasa fecal de 72 horas utilizando una dieta alta en grasas estandarizada. En individuos con FQ con IPE sin tratamiento la absorción de nitrógeno y grasas de la dieta se verá disminuida a 40-50%. Alternativamente puede realizarse una cuantificación de elastasa pancreática, enzima que no se ve alterada por el tránsito intestinal, la cual en niveles <100µg/g en heces es diagnóstica de IPE. Sin embargo, en el primer año de vida, los niveles de elastasa pueden variar entre 20-200µg/g en heces por lo que en estos pacientes debe darse tratamiento y cuantificarse nuevamente a la edad de 1 año. Otras alternativas son la determinación de una ganancia de peso diaria baja (<p50) y esteatocrito anormal en caso de no estar disponible la cuantificación de elastasa fecal. Sin embargo, la utilidad de la elastasa fecal para el diagnóstico de IPE leve es limitada.²

La terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas (TREP) se utiliza en caso de presentarse IPE en pacientes con FQ para suplir la ausencia de enzimas pancreáticas endógenas; específicamente lipasa.²  Es importante tomar en cuenta que al ser las manifestaciones clínicas de la IPE un grupo de  síntomas inespecíficos, se debe descartar otras posibles causas de malabsorción intestinal en el paciente con FQ.⁷

Diabetes relacionada a la fibrosis quística

La diabetes relacionada con la fibrosis quística (CFRD) es una de las comorbilidades extrapulmonares más comunes; su prevalencia aumenta con la edad y afecta a un 50% de los adultos >30 años. (Granados A, Chan C). Se asocia a una función pulmonar disminuida causada en parte por el favorecimiento de la colonización bacteriana de la vía aérea. Posee una mortalidad 6 veces mayor que en pacientes con FQ sin diabetes asociada y se asocia a una duplicación en el número de exacerbaciones.⁸

Etiológicamente la CFRD consiste en insuficiencia insulínica secundaria al daño del tejido pancreático, sumado a otros factores que afectan la secreción de insulina por parte de las células beta restantes. La secreción de insulina tiende a tener un comportamiento fluctuante debido al estado de inflamación crónica cuando se asocian procesos infecciosos. Además, al tener un gasto energético basal aumentado, los pacientes con FQ suelen mantener dietas de alta ingesta calórica como medida del mantenimiento del peso corporal y un adecuado estado nutricional.⁹

La CFRD comparte características tanto con la diabetes mellitus (DM) tipo 1 como la tipo 2. Al igual que en la DM tipo 1 los pacientes son delgados y suelen ser adolescentes o adultos jóvenes al momento del diagnóstico y se reporta resistencia a la insulina moderada en ausencia de procesos autoinmunes como en el caso de la DM tipo 2⁸, sin embargo, CFRD posee la particularidad de ser una entidad que produce deficiencia más no ausencia de producción de insulina.⁹ La CFRD  aumenta el riesgo de padecer complicaciones microvasculares al igual que la diabetes mellitus pero no se observa un aumento del riesgo de complicaciones macrovasculares.

Según las guías y consenso de entidades como la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la Fundación de Fibrosis Quística de EEUU y la Sociedad Pediátrica Endocrina el diagnóstico de la CFRD se realiza mediante los mismos criterios que la diabetes mellitus. Sumado a esto, en el contexto de enfermedad aguda, se considera diagnóstico de CFRD  una elevación de la glucemia  que persiste >48h posterior al inicio del tratamiento.⁹ El UK Cystic Fibrosis Trust recomienda inicial los tamizajes por CFRD a partir de los 12 años o antes en caso de presentar un deterioro en la función pulmonar o pérdida de peso inexplicable. En la actualidad, la ADA recomienda realizar el tamizaje mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 2 horas con 1.75g de glucosa/kg de peso. Un valor de >200mg/dL 2 horas posterior a la ingesta de la carga de glucosa oral en un paciente diagnosticado con FQ, es diagnóstico de CFRD.⁸

El tratamiento de la CFRD consiste en terapia con insulina. Los pacientes con FQ que utilizan insulina tienen una reducción significativa en la pérdida de peso y aumento considerable del porcentaje de grasa corporal. Inclusive, el inicio de terapia con insulina en etapas de tolerancia a la glucosa disminuida, ha mostrado ser beneficioso para la función pulmonar y la condición clínica general del paciente. En la actualidad, se encuentra en estudio el uso de sitaglipina, inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa-4, como tratamiento de CFRD ya que se ha observado que el aumento de niveles de incretina puede ayudar a mantener la masa de células beta pancreáticas y favorecer la secreción insulínica en pacientes con FQ.^8,10

Manifestaciones gastrointestinales

Los síntomas gastrointestinales (GI) afectan la vida diaria de los pacientes con FQ, donde se presentan diariamente en un 65% a 100% de los pacientes. Usualmente se presentan desde una edad muy temprana y ocurren previo a cualquier manifestación pulmonar. Los síntomas GI usualmente persisten en el tiempo, pero tienden a presentarse variablemente. Para prevenir la carga de los síntomas GI se debe utilizar terapia de reemplazo pancreático.¹¹

Ileo Meconial (MI)

Es usualmente la primera manifestación de FQ y ocurre en el 20% de los pacientes. Puede presentarse de dos maneras: MI simple e MI complejo. En el MI simple, el meconio viscoso físicamente obstruye el íleo terminal y el intestino delgado proximal a la obstrucción, posteriormente dilatándose con meconio gas y fluido adicional. En MI complejo, los segmentos del íleo distendidos con meconio llevan a complicaciones como vólvulo prenatal, necrosis isquémica, atresia intestinal y perforación y salida del meconio al peritoneo. El tiempo de perforación puede contribuir al pronóstico.^12,13

La fisiopatología del MI se basa en una secreción anormal de bicarbonato (por alteración del CFTR), llevando a una disminución del pH luminal. Esto crea un ambiente ácido y deshidratado, donde la tallada matriz de las mucinas exocitadas, no son interrumpidas apropiadamente, resultando en moco espeso y deshidratado,  que lleva a una obstrucción en el íleon terminal.¹³

En la era moderna, el MI usualmente es detectado por medio de ultrasonido prenatal, por la presencia de un intestino hiperecoico o calcificaciones peritoneales. Si por alguna razón, no es detectado prenatalmente la manifestación clínica más común es obstrucción intestinal, que usualmente es observado en horas postparto. Cuando se inicia la alimentación, ocurren vómitos biliosos con o sin distensión abdominal. Si el neonato además presenta fiebre, dolor a la palpación abdominal y shock, se debe sospechar en una peritonitis meconial (principal complicación del MI).¹³

En un neonato con vómitos biliosos, la primera sospecha clínica debe ser obstrucción del intestino delgado. Por lo que se deben realizar radiografías abdominales simples, que mostraran asas  intestinales dilatadas con o sin niveles aéreos, puede no presentarse gas en el recto si existe una obstrucción completa. Se pueden observar calcificaciones abdominales si ha existido una perforación intestinal. El signo de vidrio esmerilado, se observa cuando se combina meconio con aire inhalado, y se observa en el intestino delgado distal. Si el abdomen se encuentra distendido y hay signos peritoneales al examen físico, se asumen que el neonato presenta MI complejo y se lleva de emergencia a la sala de operaciones.¹³

El tratamiento del MI debe ser primero estabilización del paciente, asegurando una adecuada hidratación por vía intravenosa y poniendo al paciente en nada vía oral. Se deben realizar laboratorios completos (hemograma completo, electrolitos, lactato) para determinar el estatus clínico del paciente. Si se presenta fiebre, es importante obtener cultivos urinarios y de sangre, y considerar comenzar con terapia antibiótica empírica. Usualmente se coloca un tubo nasogástrico para permitir una descompresión estomacal y del intestino delgado, y para prevenir más vómitos biliosos. Se debe transferir el neonato inmediatamente a cuidados intensivos.¹³

El tratamiento médico del MI simple se basa en enemas hiperosmolares, dados bajo guía fluoroscópica, si esto no funciona se debe continuar con tratamiento quirúrgico, donde se realiza una desimpactación del meconio por medio de irrigación con solución salina o distrofina en el intestino delgado obstruido en sala de operaciones, con posterior creación de una enterostomía continua para permitir una irrigación continua. Posterior al enema hiperosmolar, se debe utilizar solución salina tibia vía rectal cada 12-24 horas por varios días para una adecuada evacuación del meconio, en conjunto con tomas seriadas de radiografías abdominales para evaluar la presencia restante del meconio. Los pacientes con MI complejo usualmente requieren intervención quirúrgica, necesitando posteriormente nutrición parenteral y lípidos para ayudar a un crecimiento adecuado.¹³

La mayoría de los neonatos con MI presentan insuficiencia pancreática, por lo que se debe realizar un examen de elastasa fecal.¹³

Síndrome de obstrucción distal intestinal (DIOS)

Es la presencia de una masa fecal en el íleo-ciego que puede obstruir el intestino total o parcialmente.  Es una complicación gastrointestinal que puede presentarse a cualquier edad y se cree que presenta una fisiopatología similar a MI en neonatos. Tiene una prevalencia del 10-47%, La fisiopatología no es bien entendida, pero se cree que puede estar relacionada a la falta de enzimas pancreáticas. Pero hay una serie de factores que tienen un riesgo elevado de presentar DIOS: factores genéticos, historia de MI al nacimiento, insuficiencia pancreática, enfermedad hepática, diabetes relacionada a FQ, colonización por Pseudomonas Aeruginosa, deshidratación y poca adherencia a TERP. El pacientes usualmente va a presentar síntomas como: dolor abdominal de tipo cólico, náusea, vómitos y una historia reciente de alteración en patrón defecatorio. Al examen físico, en algunas ocasiones se puede palpar una masa en fosa iliaca derecha.^4,11,12

El tratamiento se basa en la rehidratación oral o venosa con soluciones laxantes osmóticas de gran volumen. Se puede administrar oralmente gastrografin o N-acetylcysteine para episodios severos. Muy pocas veces es necesario el tratamiento quirurgico.^4,12

Constipación

Es una entidad muy reconocida en los pacientes con FQ, particularmente en los adultos. Una dieta densa en energía, asociada con baja ingesta de fibra, y deshidratación puede precipitar episodios agudos. Se debe prevenir con una dosis adecuada de TREP, y se pueden utilizar laxantes suavizantes como polietilenglicol.¹²

Enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE)

Entre un 15-55% de las personas con FQ presenta ERGE, siendo la manifestación gastrointestinal más común. De 70-95% de los pacientes con ERGE, ocurre por episodios de aumento transitorio de relajación del esfínter esofágico inferior. Hay múltiples factores que afectan la incidencia de ERGE, entre ellos: función intestinal alterada, enfermedad pulmonar que afecta los gradientes de presión torácica, o por tratamiento. A pesar de la alta incidencia, no hay un esquema de tratamiento definido, ya que los inhibidores de protones de bomba han sido relacionados en algunos estudios a aumento del riesgo de infección pulmonar. En niños se puede utilizar fisioterapia para disminuir los episodios de ERGE. En algunos casos el tratamiento médico no sera suficiente, por lo que se debe recurrir a tratamiento quirúrgico por medio de una fundoplicatura.^11,12

Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (SIBO)

El 30-40% de los pacientes con FQ presentan un sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado. La fisiopatología no es bien entendida, pero se cree que la alteración de los niveles de pH, una motilidad intestinal reducida, moco viscoso adherido a las paredes intestinales, y patología estenótica de fondo, pueden contribuir a la entidad. SIBO se asocia con síntomas abdominales y malnutrición. Se debe considerar un diagnóstico de exclusión. El tratamiento de esta entidad se enfoca en eliminar el sobrecrecimiento bacteriano y mejorar las deficiencias nutricionales. El tratamiento antibiótico empírico principal es metronidazole o rifaximina. Se ha visto que amoxicilina/acido clavulanico aumenta la motilidad intestinal por medio de estimulación de contracciones duodenales. Si se complica, se deben dar esquemas de tratamiento de mayor duración. Se debe incluir en el tratamiento médico laxantes para mejorar el paso de las heces por el intestino.¹¹

Manifestaciones hepatobiliares

La afectación hepática se ha identificado como la tercera más común y la causa de muerte no pulmonar más importante de la FQ. Se ha descrito que afecta a un 40% de los pacientes con FQ. El grado de compromiso del hígado va desde un aumento en AST y ALT, colangiopatía, colestasis neonatal hasta cirrosis.  En el hígado el CFTR se encuentra en la superficie apical del epitelio del conducto biliar y no en los hepatocitos. La enfermedad con mayor impacto en la implicación de los pacientes es la cirrosis multilobular, que progresa a hipertensión portal.^14,15

Enfermedad hepática relacionada a la fibrosis quística (CFLD)

Se utiliza el término de enfermedad hepática relacionada a la fibrosis quística para describir una amplia gama de manifestaciones desde la colelitiasis neonatal, elevación de transaminasas hepáticas, esteatosis, anormalidades en la vesícula biliar a cirrosis biliar con o sin hipertensión pulmonar. Siendo la cirrosis con hipertensión pulmonar la manifestación clínica más importante.¹⁵

La cirrosis hepática es la causa no respiratoria más común de muerte en la fibrosis quística (2.5% de la mortalidad asociada a la FQ)⁴, la tercera causa de muerte en la FQ en general (2-3% de las muertes anuales).¹⁵ La incidencia de la enfermedad hepática es más alta en la primera década de la vida, con una disminución importante en la segunda década⁴, en un estudio se vio que el 90% de los pacientes presentaban la enfermedad a los 18 años, con un promedio de diagnóstico a los 10 años.¹⁵

La patogénesis  de la CFLD es multifactorial. Pero el mecanismo potencial más reconocido se cree que se da por una disfunción en el CFTR, que lleva a una secreción biliar anormalmente viscosa que interrumpe la secreción biliar, llevando a una obstrucción ductal, con subsecuente desarrollo de cirrosis.^4,15

Es necesario realizar un cribado anual abdominal. Debe incluir pruebas de función hepática (AST, ALT, GGT, ALP, tiempo protrombina, plaquetas) y un ultrasonido abdominal. Aunque no existe evidencia de que esto mejore el pronóstico de la enfermedad.⁴

La guías recomiendan que se realice el diagnóstico de CFLD en pacientes que presenten dos de las siguientes condiciones:

• Evidencia de hepatomegalia o esplenomegalia
• Aumento de la transaminasas hepáticas y GGT a niveles que excedan el límite superior de normalidad en 3 ocasiones consecutivas en un periodo de 6- 12 meses (dependiendo de la bibliografía consultada), con exclusión de otras causas de falla hepática.
• Evidencia estructural de enfermedad hepática en ultrasonido abdominal.
• Biopsia hepática que presente cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular.^4,15

Para el manejo médico se recomienda el uso del ácido ursodesoxicólico, en una dosis de 20 mg/kg/día en 2-3 dosis, por una una duración de varios meses pero posiblemente indefinidamente. Ha sido recomendado en varias guías de manejo, pero recientemente en un estudio de Cochrane refiere que la evidencia para el uso a largo plazo no es suficiente para recomendarlo a los pacientes con FQ.¹⁶

Es importante llevar un control adecuado en la nutrición, por ser una condición altamente catabólica. Se recomienda una inmunización completa contra hepatitis A y B, evitar el alcohol, los remedios herbales y los fármacos hepatotóxicos cuando sea posible. Los AINES deben ser usados de manera cuidadosa para disminuir el riesgo de sangrado por la hipertensión portal.  En algunos casos se puede insertar un shunt transyugular intrahepático portosistémico para sangrados recurrentes o como un puente hacia el trasplante. El único tratamiento definitivo hasta el momento es el trasplante hepático, pero solo se recomienda en pacientes con cirrosis descompensada o que se encuentren en última fase de la enfermedad.^15,17

Enfermedad biliar

Se conocen varias manifestaciones de enfermedad biliar, que van desde cirrosis biliar focal (que involucra los ductos biliares de bajo calibre), a colangitis esclerosante de los ductos mayores, micro vesícula biliar, disquinesia biliar y colelitiasis sintomática. La incidencia no es conocida, ya que las presentaciones varían mucho entre pacientes. Se ha visto un aumento leve en la carga de la enfermedad biliar en adultos comparado a niños y adolescentes.

El gen CFTR se encuentra altamente expresado en todo el árbol biliar, tanto epitelio extrahepático e intrahepático. Además de que la expresión del CFTR en el epitelio biliar es uno de los más altos de todos los tejidos humanos. Por lo que es un sitio de actividad importante para este canal, donde su ausencia puede resultar en varios mecanismos de disminución de secreción biliar del bicarbonato, sensibilidad a las toxinas inflamatorias y disrupción de la circulación del ácido biliar normal.¹⁸

En los pacientes con FQ y enfermedad biliar sintomática se debe considerar intervención por medio de una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o por medio de stents.¹⁸

Manifestaciones renales

Los padecimientos renales asociados a FQ son complicaciones relativamente raras, sin embargo, la prevalencia es mayor en los últimos años  en probable relación al aumento de la expectativa de vida de los individuos que padecen FQ. Tradicionalmente, las manifestaciones renales de la FQ han sido nefrolitiasis y deterioro en la capacidad de concentración de la orina pero, en la actualidad, se han empezado a observar una amplia gama de alteraciones tanto glomerulares como tubulointersticiales que se han relacionado con la FQ.¹⁹

Nefrolitiasis

La prevalencia de litos renales en la población con FQ es del 2-6% y en su mayoría se tratan de cristales de oxalato de calcio a raíz de la hiperoxaluria absortiva que experimentan los individuos que padecen de FQ. La hiperoxaluria ocurre a consecuencia de la IPE y malabsorción de ácidos grasos libres que asociados a la disminuida producción de orina, favorece la precipitación de los cristales en el tracto urinario.²⁰

El diagnóstico de esta entidad puede tratarse de un hallazgo incidental en el paciente asintomático mediante ultrasonografía o imágenes radiográficas, o presentarse con dolor lumbar/en flancos que puede ser desde leve a severo e incluso requiera de tratamiento con opioides. Se suele asociar a hematuria microscópica y en algunos casos visible y el cuadro clínico puede verse complicado por sepsis urinaria de estasis requiriendo en ocasiones de intervención quirúrgica, con nefrostomía o colocación de stent, para la resolución del cuadro.²⁰

El manejo de la litiasis renal en pacientes con FQ varía desde tratamiento conservador hasta litotripsia por ondas de choque, ureterorrenoscopía con litotripsia LASER o nefrolitotomía percutánea según la severidad del cuadro clínico. En cuanto a manejo conservador se recomienda monitorear los litos pequeños mediante radiografía simple. La Asociación Europea de Urología recomienda intervenir en caso de crecimiento del lito, obstrucción de novo, sepsis asociada y dolor agudo o crónico por lo cual se debe valorar el riesgo individual de cada paciente. En pacientes con FQ es importante realizar un análisis multidisciplinario con el fin de determinar la causa de la litiasis en caso de ser tratable para lo cual la recolección de orina de 24 horas es sumamente útil. Los ajustes en la dieta del paciente son esenciales en el manejo de causas tratables, de manera que aumente la ingesta de fluidos, reduzca el consumo de oxalato, se optimice la terapia de reemplazo de enzima pancreática y se suplemente con calcio de ser necesario.²⁰

Lesión renal aguda

La lesión renal aguda (LRA) es 100 veces más prevalente en niños con FQ que en la población general. La disfunción del CFTR genera pérdidas de sal y mayor deshidratación que predisponen a la LRA. También es frecuente el uso aminoglucósidos ya sea intravenosos o nebulizados en el manejo de procesos infecciosos pulmonares por lo que la nefrotoxicidad de estos se debe tomar en consideración a la hora seleccionar el tratamiento antibiotico y dosis en el manejo de exacerbaciones pulmonares.^4,12

Enfermedad renal crónica

La enfermedad renal crónica (ERC) es una manifestación relativamente nueva y su prevalencia se ve asociada al aumento de la expectativa de vida del paciente con FQ. La ERC relacionada a FQ se observa en adultos mayormente; la prevalencia de ERC estadío 3 (tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2) se duplica cada con cada 10 años de vida.⁴

Dentro de los factores de riesgo más comunes para el desarrollo de ERC se encuentran CFRD que requiera de tratamiento con insulina, sexo femenino, función pulmonar disminuida, antecedente de y número de episodios de LRA. Solamente una minoría de pacientes con FQ llegan a padecer ERC severa.⁴

Manifestaciones genitourinarias

Infertilidad masculina

La ausencia bilateral congénita del vas deferens es causa de infertilidad en el 98% de los hombres con FQ sin embargo, la espermatogénesis suele ser normal. Es indispensable realizar un análisis de semen mediante espermograma ya que algunas mutaciones del CFTR se asocian a fertilidad conservada.^4,12

Incontinencia urinaria de esfuerzo

La incontinencia urinaria de estrés es una consecuencia importante y afecta a entre 30-74% de la población femenina con FQ. La prevalencia aumenta a medida que decae la función pulmonar, específicamente el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), y aumenta la edad. La tos, la terapia respiratoria y las exacerbaciones pulmonares suelen empeorar esta condición. En la actualidad esta condición también se presenta en el 15% de hombres y no debe ser subestimada ya que se asocia importantemente con depresión y ansiedad.^4,12

La principal consecuencia de esta manifestación consiste en el abandono de la terapia respiratoria por parte de las pacientes ya que se trata de una de las causas de los episodios lo cual favorece el deterioro de su función pulmonar. En el caso de la incontinencia urinaria de esfuerzo, es importante la educación al paciente sobre la importancia de no abandonar el tratamiento de su afección pulmonar, ejercicios de piso pélvico, optimización de las técnicas de aclarado de la vía aérea como método para mantener la postura adecuada y maximizar la función de los músculos pélvicos. Es importante además dar manejo a condiciones como la constipación que pueden empeorar el cuadro.⁴

Manifestaciones óseas

Se ha reportado una prevalencia del 13-34% de pacientes con FQ con afectación en huesos. Con una mayor incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales, del 20-27% en comparación con personas conocidas sanas. Las fracturas vertebrales y de costillas, causan una inefectividad en cuanto a la fisioterapia pulmonar, causando un aumento en las exacerbaciones pulmonares. E incluso la afectación ósea puede llegar a ser un criterio de exclusión para el trasplante pulmonar en algunos centros de salud.²¹

Osteopenia y osteoporosis

En los pacientes con FQ es común que presenten disminución de la densidad ósea y aumento en la cantidad de fracturas, particularmente en los pacientes con afectación pulmonar severa, malnutrición y sedentarismo. Estas enfermedades presentan una prevalencia del 38% (osteopenia) y 23% (osteoporosis) en los adultos con FQ, pero se ha visto una disminución de la prevalencia con el avance del tiempo. Una variedad de factores pueden llegar a causar afectación ósea como: insuficiencia pancreática, deficiencia de vitaminas D, K y calcio, masa ósea baja, hipogonadismo, pubertad retardada, depresión mayor, sedentarismo, utilización de corticosteroides, exacerbaciones pulmonares recurrentes y aumento de la resorción ósea por osteoclastos, y disminución en el número de osteoblastos, entre otros.^4,21

Se recomienda realizar tamizaje en adolescentes y adultos, empezando desde los 8-10 años, siendo el gold standard la densitometría ósea. Se utiliza el Z-score en mujeres premenopáusicas y en hombres menores de 50 años, en estos además el diagnóstico de osteoporosis se debe basar tanto el Z-score como en la evaluación de historia de fracturas. Otros métodos diagnósticos que pueden ser utilizados, como acompañantes de la densitometría ósea, son: Trabecular Bone Score (TBS), valoración de fracturas vertebrales por medio de la densitometría ósea, el calculador de riesgo de fractura (FRAX), tomografía cuantitativa computarizada, resonancia magnética y ultrasonido cuantitativo.²¹

Cuando se detecta una disminución de la densidad ósea, se deben descartar y tratar las causas de osteoporosis secundaria, como hipogonadismo y niveles bajos de vitamina D.  Por lo que se deben realizar los siguientes laboratorios: hemograma completo, enzimas pancreáticas, fosfatasa alcalina, niveles de vitamina D, hormona paratiroidea, calciuria en 24 horas, hormonas reproductivas. Es importante optimizar el estado nutricional, la función pulmonar y prescribir actividad física regular, como medidas preventivas. Cuando se considera necesario el uso de tratamiento, los bifosfonatos pueden ser considerados. Recientemente se han utilizado moduladores del CFTR que parecen presentar una buena promesa en cuanto a la mejora de la enfermedad ósea en FQ. Se utilizan los marcadores óseos para evaluar la respuesta a la terapia.^12,21

Osteoartropatía hipertrófica pulmonar (HPOA)

Presenta una prevalencia del 2-7% en pacientes con FQ y aumenta con la edad. Esta osteoartropatía consiste de acropaquias y dolor en la parte distal de los huesos largos (muñecas, tobillos y rodillas).⁴VAfecta comúnmente a los adultos con afectación pulmonar severa.¹² Puede haber evidencia radiológica de elevación del periostio.⁴

El tratamiento es sintomático con AINES y descanso, y es importante incluir el manejo óptimo de la enfermedad pulmonar. Los bifosfonatos pueden ser de utilidad en los casos refractarios.¹²

Artropatía relacionada a la fibrosis quística

Es la forma más común de artritis en pacientes con FQ con un inicio en la adolescencia o en adultos jóvenes, y normalmente no tiene relación con la severidad de la enfermedad pulmonar.  La prevalencia se estima entre un 2-8.5%. Las manifestaciones clínicas se basan en inflamación, dolor y rigidez articular que típicamente se desarrolla en el curso de 12-24 horas, que puede involucrar una o varias articulaciones. Los pacientes pueden asociar una fiebre y brote cutáneo.  La mayoría de los episodios se limitan a pocos días, aunque en unos casos puede asemejar un patrón de artritis reumatoide.^4,12 En contraste con la HPOA estos pacientes no presentan alteraciones radiológicas.⁴ Está se trata con corticosteroides locales y sistémicos, y con drogas antirreumáticas.¹²

Manifestaciones neoplásicas

Muchos tipos de neoplasia aumentan la incidencia con una mayor edad, y los pacientes con FQ al ir alcanzando una mayor supervivencia van entrando en esta categoría. Se ha visto que los pacientes con FQ presentan un riesgo aumentado para las neoplasias. La mayoría de los tumores observados se originan en el tracto gastrointestinal, particularmente en el colon ascendente, pero también se han visto neoplasias de la vesícula biliar y el intestino delgado, que raramente ocurren en la población general. Afuera del TGI, la leucemia linfoide y los carcinomas testiculares ocurren más frecuentemente de lo esperado con respecto a la población conocida sana, pero se ha visto una disminución del melanoma maligno, que podría estar relacionado con la falta de exposición solar para evitar lesiones por calor.⁶ La razón exacta por el aumento del riesgo de cáncer sigue siendo desconocida.²²

Se ha visto que el riesgo a sufrir una neoplasia del TGI aumenta en los pacientes posterior a recibir un trasplante pulmonar (20 veces más de posibilidades) y los pacientes que hayan tenido un episodio anterior de DIOS. La presentación de la neoplasia se ha visto también en una edad menor que en la población general. El diagnóstico normalmente es retrasado por la edad temprana a la que ocurre y por la alta frecuencia de sintomas gastrointestinales en los pacientes con FQ. El carcinoma de colon es la neoplasia más común, por lo que se recomienda realizar una colonoscopia dos años posterior a un trasplante pulmonar en pacientes mayores a 30 años y cada 5 años en pacientes mayores a 50 años (cada 3 años si se descubren pólipos).²²

Manifestaciones cardiacas

Existe evidencia patológica, experimental y clínica de la enfermedad miocárdica en la FQ, influenciando la función sistólica y diastólica de ambos ventrículos durante el reposo y/o durante el ejercicio. Actualmente, la relevancia clínica de estas anormalidades cardiacas, permanece poco clara. Se conoce que la hipoxemia y la inflamación crónica son dos factores importantes que involucran al corazón en la patología extrapulmonar de la FQ, sin embargo aparenta que el origen es multifactorial. Se deben utilizar varios métodos de diagnóstico para valorar la función cardiaca y ayudar a la estratificación y decisiones terapéuticas de los pacientes con FQ, sin embargo el ecocardiograma transtorácico, sigue siendo la herramienta más útil para esta causa.²³

Enfermedad arterial coronarias (EAC)

Tradicionalmente la EAC no ha sido considerada una entidad reconocida en los pacientes con FQ. Pero al ir aumentado la longevidad en estos pacientes, se debe tomar conciencia al respecto, ya que se sabe que las enfermedades con inflamación crónica presentan un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular.⁴ Además los pacientes con FQ presentan varios factores de riesgo para la EAC como: diabetes, dietas altas en grasa, metabolismo lipídico alterado, niveles disminuidos de antioxidantes y aumento de inflamación sistémica. Se ha demostrado además evidencia indirecta de aterosclerosis en los pacientes con FQ, incluyendo disfunción endotelial y aumento de rigidez vascular. La historia natural de la enfermedad cardiaca coronaria, es que se dan cambios ateroscleróticos años previos a la enfermedad, e incluso décadas antes. Sin embargo es importante tomar en cuenta los cambios macrovasculares de la diabetes que pueden darse 20 años previo a la enfermedad cardiaca coronaria, por lo que se requieren más estudios en cuanto al tema conforma avanza la longevidad de los pacientes con FQ.²⁴

Manifestaciones psiquiátricas

Se ha visto que una prevalencia alta de síntomas de depresión y ansiedad en pacientes con FQ y sus cuidadores.²⁵ La depresión en pacientes con FQ se ha visto relacionada con disminución de la capacidad pulmonar, en el BMI, adherencia al tratamiento y factores que directamente afectan la respuesta clínica de la FQ. Además ha sido asociado a aumento de la tasa de hospitalizaciones y en los costos de la atención médica.²⁶

Las guías Europeas y de Norteamérica recomiendan realizar un tamizaje anual por para la presencia de síntomas de depresión y ansiedad en pacientes >12 años y a los padres de estos pacientes desde el diagnóstico hasta los 17 años. Por medio del GAD-7 y otros cuestionarios.^12,26

En relación a los moduladores de CFTR no se tiene suficiente información suficiente para saber si presentan un efecto positivo o negativo en los síntomas psiquiátricos. Sin embargo, según el estudio de Talwalkar (2017), refieren que la combinación de lumacaftor-ivacaftor puede presentar un potencial para empeoramiento de síntomas.²⁶

CONCLUSIONES

Al aumentar la expectativa de vida en las personas con fibrosis quística, también aumentan las comorbilidades, incluso llegando a existir algunas que nunca se habían descubierto en estos pacientes, porque no lograban superar el límite de edad en la cual se comenzaban a manifestar.

Por lo que es de fundamental importancia ir explorando todas las manifestaciones clínicas que se pueden ir desarrollando en los diferentes órganos. Ya que es necesario ir buscando tratamiento apropiados para tratar estas comorbilidades para que el paciente presente una calidad de vida adecuada y lograr un aumento aún mayor de la supervivencia de estos pacientes.

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