Proteinosis alveolar pulmonar una enfermedad rara: revisión bibliográfica
Autor principal: Dr. Donald Ruiz Xiao
Vol. XVIII; nº 13; 677
Pulmonary alveolar proteinosis a rare disease: literature review
Fecha de recepción: 08/06/2023
Fecha de aceptación: 05/07/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 677
Autores:
Dr. Donald Ruiz Xiao a
Dra. Carolina Bolaños Vargas b
Dra. Lizbeth Ramírez Morales c
a Médico General, Investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa
https://orcid.org/0000-0001-8805-772X
b Médico General, Investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa
https://orcid.org/0009-0005-8987-439X
c Médico General, Investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa
https://orcid.org/0009-0006-0212-1633
Resumen
La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una enfermedad rara que se caracteriza por la acumulación de surfactante alveolar, la disfunción de macrófagos alveolares y un defecto autoinmune innato. La prevalencia ronda entre los 7-10 casos por millón de personas, afecta a la población independientemente de raza, edad, geografía, sexo o estado socioeconómico, se ha observado aumento de la prevalencia en paciente fumadores.
Existen 3 tipos de PAP que se dividen según su mecanismo patogénico. El tipo más frecuente es la PAP primaria, dentro de este grupo se encuentra la forma autoinmune que representa el 90 % de todos los casos de PAP. El PAP secundario se debe usualmente a enfermedades hematológicas, infecciones o inhalación de sustancias tóxicas. La PAP congénita es causada por mutaciones en genes asociados a la producción de surfactante.
Lo más frecuente es observar disnea de inicio insidioso con o sin tos, producción de esputo blanco e infiltrados difusos observados en una radiografía de tórax en un paciente previamente sano. Siguiendo la historia natural de la enfermedad los pacientes pueden presentar insuficiencia respiratoria hipoxémica progresiva, infecciones respiratorias secundarias, fibrosis pulmonar, fallo respiratorio y muerte.
La clínica del paciente, patrón de opacidad en vidrio deslustrado en una tomografía computarizada y fluido de aspecto lechoso más PAS (periodic acid-Schiff) positivo al realizar un lavado bronco-alveolar nos hace sospechar de esta patología.
El tratamiento de primera línea es el lavado pulmonar completo (Whole lung lavage WLL). La suplementación con GM-CSF tanto inhalado como subdérmico es el tratamiento de segunda línea. Existen tratamientos enfocados hacia los anticuerpos GM-CSF como el rituximab o la plasmaféresis. Como última alternativa se opta por el reemplazo de pulmón en pacientes con fibrosis terminal. En pacientes con PAP secundaria se debe tratar la causa y evitar la inhalación de sustancias tóxicas que desencadenan la patología.
Palabras claves: Proteinosis alveolar pulmonar, Surfactante, Rituximab, Receptor de factor estimulante de colonias de Granulocitos, Receptor de factor estimulante de colonias de Macrófagos, Fibrosis pulmonar.
Abstract
Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disease characterized by alveolar surfactant accumulation, alveolar macrophage dysfunction and an innate autoimmune defect. The prevalence is between 7-10 cases per million people, it affects the population regardless of race, age, geography, sex or socioeconomic status, and an increased prevalence has been observed in patients who smoke.
There are 3 types of PAP which are divided according to their pathogenic mechanism. The most frequent type is primary PAP, within this group is the autoimmune form which represents 90% of all cases of PAP. Secondary PAP is usually due to hematological diseases, infections or inhalation of toxic substances. Congenital PAP is caused by mutations in genes associated with surfactant production.
Most commonly, dyspnea of insidious onset with or without cough, white sputum production and diffuse infiltrates seen on chest radiograph in a previously healthy patient are observed. Following the natural history of the disease patients may present with progressive hypoxemic respiratory failure, secondary respiratory infections, pulmonary fibrosis, respiratory failure and death.
The patient’s clinical presentation, ground glass opacity pattern on CT scan and milky looking fluid plus PAS (periodic acid-Schiff) positive on broncho-alveolar lavage raises suspicion of this pathology.
The first line treatment is whole lung lavage (WLL). Inhaled and subdermal GM-CSF supplementation is the second line treatment. There are treatments focused on GM-CSF antibodies such as rituximab or plasmapheresis. As a last alternative, lung replacement is chosen in patients with terminal fibrosis. In patients with secondary PAP, the cause should be treated and the inhalation of toxic substances that trigger the pathology should be avoided.
Keywords: Pulmonary alveolar proteinosis, Surfactant; Rituximab, Granulocyte colony-stimulating factor receptor, Macrophage colony-stimulating factor receptor, Pulmonary fibrosis.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una enfermedad caracterizada por acumulación de surfactante en el alveolo pulmonar, en lo que resulta en un fallo respiratorio hipoxémico, riesgo de infecciones secundarias y fibrosis pulmonar (1).
Según el mecanismo patogénico se puede dividir en PAP primaria, PAP secundaria y PAP congénito. La PAP primaria es la más prevalente de estas 3 hasta en un 90% de todos los casos (2).
El diagnóstico se basa en la clínica del paciente, patrón de opacidad en vidrio deslustrado en una tomografía computarizada y fluido de aspecto lechoso más PAS (periodic acid-Schiff) positivo al realizar un lavado bronco-alveolar (2).
El tratamiento de primera línea es el lavado pulmonar completo (Whole lung lavage WLL) seguido de suplementación con GM-CSF tanto inhalado como subdérmico como tratamiento de segunda línea en donde se ha demostrado que es seguro, tolerable y eficaz (3).
El objetivo de este artículo es realizar una recopilación de las bibliografías más actualizados sobre proteinosis alveolar pulmonar con un máximo de 5 años y sintetizar esta información en una revisión actualizada que incluya la epidemiología, Etiología, factores de riesgo, clínica, complicaciones, así como los avances en el manejo y herramientas diagnósticas.
Metodología
Se realizó una amplia búsqueda de artículos médicos en base de datos como PubMed, Medline, UpToDate, SciELO y Google Scholar. Como criterios de inclusión se utilizaron únicamente artículos desde el 2018 hasta el 2022, se utilizaron criterios de búsqueda como «Pulmonary alveolar proteinosis», «Pulmonary alveolar proteinosis types», «Pulmonary alveolar proteinosis treatment», «Pulmonary alveolar proteinosis diagnosis», «Pulmonary alveolar proteinosis epidemiology» en idioma inglés y español. Se incluyeron revisiones bibliográficas, metaanálisis y resultados de análisis sistémicos. En total se seleccionaron 15 referencias bibliográficas que cumplieron con los criterios anteriores.
Epidemiología
La PAP ocurre por igual independientemente del sexo del paciente, etnia, localización geográfica, estado socioeconómico y en cualquier edad (1). Los estudios más grandes en poblaciones sobre incidencia y prevalencia son tomados de Estados Unidos y Japón. La incidencia de la PAP es aproximadamente de 1.65 por millón (4). La prevalencia es de 6.87 ± 0.33 por millón. De todos los pacientes, se clasificó según su tipo, PAP autoinmune (91.5%), PAP secundario (4%), PAP hereditario (3%) y PAP congénito (1.5%) (5).
Genética
Algunas causas genéticas estudiadas involucradas en la PAP hereditaria o congénita, que se explicarán con más detalle más adelante, son mutaciones en los receptores α o β de GM-CSF (CSF2RA, CSF2RB), en las proteínas surfactantes B o C, en el transportador de lípidos ABCA3 y en el factor de transcripción tiroideo-1, sin embargo, las causas genéticas de la PAP autoinmune no han sido investigadas por su baja prevalencia. Es por esto que en un estudio reciente publicado en el Journal of Human Genetics, Shiina et al. (2019) realizaron un análisis de asociación del genoma completo para identificar variantes genéticas asociadas con la PAP autoinmunitaria en la población japonesa, donde se identificó que la asociación genética más significativa se encontró dentro de la región del HLA, y se identificó que el alelo HLA-DRB1*08:03 era el principal impulsor del riesgo genético. Además, se observó un riesgo adicional en la posición 8 del aminoácido HLA-DPβ1. También se encontró que este alelo estaba asociado con niveles elevados de anticuerpos anti-GM-CSF, factor clave en la enfermedad. Dicho de otra manera, los factores genéticos implicados en la PAP autoinmune incluyen variantes específicas del HLA que pueden influir en la susceptibilidad a esta enfermedad; sin embargo, se necesitan más investigaciones para comprender completamente el papel del HLA en esta enfermedad y si estos hallazgos son aplicables a otras poblaciones (6).
Clasificación
La PAP se clasifica según su mecanismo patógeno, ya sea como primaria, secundaria o congénita ver tablaº1: Clasificación de la PAP (al final del artículo)
Patofisiología
La PAP es causada por un deterioro del aclaramiento del surfactante y una alteración en la homeostasis del surfactante en los pulmones debido a una función deficiente de los macrófagos alveolares (7,8). El surfactante es un complejo lipoproteico anfipático, compuesto por fosfolípidos (90%) y proteínas (10%); que se sintetiza y secreta de manera normal en el espacio alveolar por las células epiteliales alveolares de tipo II para formar una capa similar a una membrana. Los fosfolípidos son fundamentales para mantener los volúmenes pulmonares durante el ciclo respiratorio al reducir la tensión superficial en la interfaz aire-líquido, previniendo el colapso alveolar al final de la espiración; además, estabiliza el tamaño alveolar, reduce el retroceso elástico del pulmón y mediante las proteínas surfactantes (SP-A, SP-B, SP-C y SP-D) contribuye a la defensa del huésped contra patógenos microbiológicos y a la organización del surfactante (7,8). La producción, procesamiento, composición y eliminación del surfactante están finamente controlados, y el surfactante finalmente se cataboliza, elimina y recicla principalmente por los macrófagos alveolares (7). Todas las formas reconocidas de PAP en adultos son resultado de una maduración o función anormal de los macrófagos alveolares (8).
El factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF, por sus siglas en inglés) es una citocina producida por las células epiteliales alveolares de tipo II que funciona como un factor de crecimiento hematopoyético (7). Está citocina tiene un papel clave en la diferenciación terminal de los macrófagos alveolares, un proceso mediado por receptor-ligando que induce la fosforilación del transductor de señales y activador de la transcripción 5 (STAT5), que a su vez estimula múltiples vías de señalización. El GM-CSF también estimula la expresión de PU.1, un factor de transcripción de maduración mieloide que facilita la maduración y diferenciación de los macrófagos alveolares. Además de su papel en el metabolismo del surfactante, la maduración inducida por GM-CSF es necesaria para la función inmunológica de células mieloides (8).
PAP primaria
Hay una maduración atenuada de macrófagos y neutrófilos causada por una disfunción de la señalización del GM-CSF, que conlleva a una disminución de la eliminación del tensioactivo y a la consiguiente acumulación de este. La PAP primaria puede ser autoinmune o hereditaria (7).
Con respecto a la PAP primaria autoinmune, antes conocida como PAP idiopática, representa un 90% de todos los casos de PAP. Se encuentra mediada por autoanticuerpos que atacan GM-CSF y ocurre cuando estos anticuerpos anti-GM-CSF llevan a una deficiencia del GM-CSF bioactivo, reduciendo la capacidad de degradación del surfactante, conduciendo a una acumulación de este mismo y a una insuficiencia respiratoria resultante (7,8). Además, la neutralización del GM-CSF resulta en una actividad antimicrobiana deteriorada de los neutrófilos, con mayor riesgo de infecciones.
En relación a la PAP primaria hereditaria, es causada por la disrupción de la señalización del GM-CSF debido a mutaciones homocigotas o compuestas heterocigotas en los genes CSF2RA y CSF2RB, que codifican las cadenas α y β, respectivamente y conducen a una reducción en la expresión de proteínas en la superficie celular. La PAP hereditaria es clínica, fisiológica e histológicamente indistinguible de la PAP autoinmune (7).
PAP secundaria
Los mecanismos que predisponen a la PAP secundaria se pueden identificar como reducción en el número o función de los macrófagos alveolares, resultando en una capacidad disminuida para eliminar el surfactante del pulmón. Se encuentra asociada a una amplia heterogeneidad de enfermedades tales como: enfermedades hematológicas malignas y no malignas, malignidades no hematológicas, síndrome de inmunodeficiencia como aplasia tímica, deficiencia de inmunoglobulina A, inmunosupresión por trasplante de órgano sólido y SIDA, síndromes inflamatorios crónicos e infecciones crónicas (7). Según un estudio retrospectivo en China, la tuberculosis es una causa frecuente de PAP secundario, sin embargo, las causas más comunes son los trastornos hematológicos, siendo entre ellos la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos las principales enfermedades asociadas (7,8,9).
PAP congénita
Esta puede manifestarse en neonatos y niños, pero también en adultos. Se encuentra determinada por mutaciones en genes que codifican proteínas de surfactante o proteínas involucradas en la producción de surfactante, dando como resultado un surfactante disfuncional que no puede cumplir con sus funciones fisiológicas y siempre está asociado a fibrosis pulmonar (7). Las mutaciones que se han visto asociadas a la PAP congénita son SFTPB (SP-B), SFTPC (SP-C), ABCA3 y TTF1 (7).
SP-B y SP-C son péptidos hidrofóbicos ubicados en la interfaz aire-líquido alveolar. Las mutaciones en SFTPB, se encontraron en homocigotas recesivos, con pérdida de la función del SFTPB en lactantes que desarrollaron insuficiencia respiratoria y fallecieron poco después del nacimiento. Por otro lado, mutaciones con pérdida de la función de SFTPB en heterocigotas recesivos tienen la función pulmonar normal. Las mutaciones autosómicas dominantes en SFTPC se relacionan con enfermedad pulmonar intersticial en todas las edades (7).
ABCA3 se encuentra involucrado en el transporte transmembrana de lípidos endógenos, procesa y almacena el complejo de surfactante. La deficiencia fatal de surfactante y la muerte prematura también ocurren en lactantes con mutaciones recesivas homocigotas de pérdida de función en ABCA3. Otras mutaciones en ABCA3 resultan en un ABCA3 disfuncional y como consecuencia, en un surfactante disfuncional deficiente en fosfatidilcolina, causando enfermedad respiratoria crónica en niños mayores y adultos (7).
El factor de transcripción tiroideo TTF1 es esencial para el desarrollo pulmonar. La haploinsuficiencia de TTF1 provoca un fenotipo complejo en neonatos que abarca hipotiroidismo, anomalías cerebrales y enfermedad pulmonar aguda y crónica (7).
Presentación clínica
El inicio de la PAP suele ser insidioso y sutil o puede ser asintomática (10). En las personas que presentan síntomas estos son inespecíficos y se puede encontrar disnea progresiva entre el 50% y el 90%, disnea aislada en el 39%, disnea y tos en un 11% y solo tos en el 10%. Otros síntomas incluyen fiebre, pérdida de peso, dolor articular y dolor torácico (8,10). La prevalencia en personas fumadoras (56-80%) y la exposición laboral a diferentes polvos inhalados (23-39%) es alta, especialmente en el caso de la PAP secundaria (10). Como se mencionó anteriormente los pacientes con PAP también tienen un mayor riesgo de infecciones sistémicas por el papel del GM-CSF en las funciones inmunomediadas de los macrófagos alveolares. El examen físico también es inespecífico, crepitantes inspiratorios en aproximadamente la mitad de los pacientes, cianosis en una cuarta parte de los pacientes e hipocratismo digital en un pequeño porcentaje (8,10).
Diagnóstico
La sospecha diagnóstica de la PAP generalmente surge debido a la naturaleza indolente de la progresión de la enfermedad combinada con características radiográficas (10).
Pruebas de laboratorio
Los marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el lactato deshidrogenasa (LDH), pueden estar elevados. Entre los biomarcadores séricos, se ha encontrado que el lactato deshidrogenasa (LDH) está elevada en hasta el 80% de los pacientes. Sin embargo, el valor de la LDH está limitado en el diagnóstico debido a su falta de especificidad. Se han estudiado varios otros biomarcadores para la PAP, entre ellos, SP-A, SP-D, KL-6, CYFRA 21-1, YKL-40 y CEA como biomarcadores sustitutos de la gravedad y progresión de la enfermedad, pero no son específicos y no están disponibles para uso clínico rutinario (8,10).
La presencia de anticuerpos contra GM-CSF, tanto en suero como en líquido de lavado broncoalveolar, son específicos para la PAP autoinmune y ayuda a distinguirla de otros tipos de PAP (8,10). Los títulos de anticuerpos circulantes de GM-CSF pueden predecir la respuesta al tratamiento y encontrarse en individuos sanos, sin embargo, una concentración en suero menor a 10 μg/mL tiene un buen valor predictivo negativo para descartar, mientras que una concentración mayor a 19 μg/mL es específica para la PAP autoinmune. El test de aglutinación de látex utilizado para la detección de anticuerpos de GM-CSF tiene una sensibilidad diagnóstica del 100% y una especificidad del 98% pero solo se realiza en centros altamente especializados (10). La combinación de ausencia de factores de riesgo para PAP secundaria, concentraciones elevadas de GM-CSF y ausencia de anticuerpos anti-GM-CSF medibles debe llevar a realizar pruebas genéticas para detectar variantes de genes de receptores (8).
Pruebas de función pulmonar
Las pruebas de función pulmonar no son específicas, sin embargo, en enfermedad avanzada puede mostrar alteración restrictiva con desarrollo de fibrosis o reducción de la capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO), o ambas (8,10). La gravedad de la enfermedad en términos de presencia de síntomas y grado de hipoxemia se correlaciona con una reducción en la DLCO. Se han desarrollado diferentes sistemas de puntuación, como el Severity and Prognosis Score of PAP (SPSP) y el Disease Severity Score (DSS), que incluyen síntomas, gases arteriales, función pulmonar, estado de tabaquismo y puntuaciones radiográficas para evaluar la gravedad de la enfermedad en pacientes con PAP. Ambos sistemas de puntuación, SPSP y DSS, son confiables para evaluar la gravedad de la enfermedad, a pesar de ello no son útiles para predecir la progresión o recaída de la enfermedad (10).
Pruebas de imagen
Los hallazgos en la radiografía de tórax pueden variar y no son específicos (10). Las radiografías de tórax generalmente muestran opacidades alveolares difusas, simétricas y bilaterales con distribución hiliar y basal, similar al edema pulmonar con la diferencia de que en la PAP no se muestran características de enfermedad cardiaca. Las tomografías computarizadas de alta resolución de tórax (HRCT, por sus siglas en inglés) suelen revelar opacidades parcheadas en vidrio esmerilado (100%) y opacidades interlobulares (85%) como los hallazgos más comunes y fibrosis significativa (7%) con menor frecuencia. El patrón del engrosamiento del tabique interlobular se identifica como «empedrado loco», haciendo referencia a la apariencia poligonal de los lóbulos pulmonares secundarios con atenuación de vidrio esmerilado intercalado, este patrón es ampliamente atribuido a la PAP, sin embargo, no es patognomónico de la enfermedad. Se ha visto que el patrón más común en pacientes con PAP es una distribución uniforme seguida de una predominancia en la zona inferior del pulmón (8,10). Según un estudio retrospectivo hecho en china los pacientes que solamente presentan opacidades en vidrio esmerilado sin engrosamiento del tabique interlobular se debe considerar el diagnóstico de PAP secundaria (9).
Los hallazgos atípicos de la PAP incluyen derrames pleurales, agrandamiento de los ganglios linfáticos mediastinales y evidencia de atrapamiento de aire son poco comunes y deben considerarse un diagnóstico alternativo o concomitante. Los nódulos pulmonares también son atípicos y deben generar preocupación por un diagnóstico alternativo, que incluye infección y malignidad (8,10). El grado de gravedad en las imágenes de tomografía computarizada (TC) está asociado con la gravedad de la enfermedad y el deterioro de la función pulmonar. La TC de dosis ultrabaja puede resultar útil para cuantificar el parénquima pulmonar afectado y, por lo tanto, proporcionar una evaluación sensible y objetiva de la PAP. Además, la evaluación por imágenes tiene una buena correlación con los parámetros de la función pulmonar (10).
Lavado broncoalveolar
Aunque la presentación clínica y el patrón de HRCT pueden ser bastante sugestivos en casos típicos, el primer paso para confirmar la PAP suele ser una broncoscopia (8). El lavado broncoalveolar puede mostrar un líquido de apariencia lechosa y opaca. Este líquido se deposita en una capa de sedimento turbio y un sobrenadante translúcido. Si se realiza el lavado broncoalveolar en una zona no afectada el líquido puede ser normal. La microscopía del líquido del lavado broncoalveolar revela macrófagos grandes y espumosos que contienen gránulos eosinofílicos en presencia de material hialino extracelular que es positivo en la tinción de Periodic Acid-Schiff (PAS) y negativo en la tinción de azul de Alcian. La microscopía electrónica muestra cuerpos lamelares abundantes en estructuras laminadas concéntricas. Estos hallazgos son diagnósticos de la PAP, pero no establecen el tipo de PAP. Además, la broncoscopia también puede descartar infecciones concurrentes, imitadores de PAP y causas secundarias de PAP (10).
Biopsia de pulmón
Usualmente es suficiente realizar el diagnóstico con la sospecha clínica, hallazgos del líquido del lavado broncoalveolar y los hallazgos en la TC, sin embargo, si la apariencia del líquido broncoalveolar es atípica, obtener tejido a través de la broncoscopia ayudará a confirmar el diagnóstico. La biopsia pulmonar puede ser transbronquial o quirúrgica; la biopsia transbronquial hace que rara vez sea necesario realizar una biopsia quirúrgica para el diagnóstico de la PAP (10). No hay datos sobre la seguridad y el papel de la criobiopsia transbronquial específicamente para el diagnóstico de la PAP (8).
Tratamiento
Con el descubrimiento sobre PAP y el estudio posterior de su fisiopatología se han utilizado múltiples terapias como: antibióticos, disoluciones físicas con yoduro de potasio, estreptoquinasa, tripsina, heparina, acetilcisteína la mayoría sin beneficio comprobado (3) El lavado pulmonar continúa siendo la terapia de elección para pacientes con empeoramiento de los síntomas o disminución de la función pulmonar. En otras dianas de tratamiento, han surgido nuevas opciones dirigidas a los macrófagos alveolares, reducción de anticuerpos GM-CSF y han surgido modificaciones genéticas en PAP primaria (11) En PAP secundaria el tratamiento de la causa de base es lo importante, aunque a menudo difícil de lograr (11).
Su abordaje va dirigido a la forma patogénica y gravedad de la enfermedad, sus opciones terapéuticas actuales van desde la vigilancia, por la gran posibilidad de resolución espontánea (2) hasta tratamiento más complejos como el trasplante de pulmón en algunos casos más severos (1).
Lavado pulmonar completo terapéutico (WWL)
Es un procedimiento invasivo que sólo puede ser realizado por personal capacitado en centros especializados (6) desde el descubrimiento de PAP ha sido la piedra angular (9) de la terapia para pacientes afectados con PAP primaria y algunos casos de PAP secundaria, no se utiliza en PAP de tipo congénito (6).
En una revisión que evaluó en retrospectiva el perioperatorio y manejo procedimental de pacientes con proteinosis alveolar pulmonar (PAP) a los que se les realizó lavado pulmonar completo (WLL) mostró que 68% de los pacientes en los 6 meses posteriores al WWL tenían mejoría en síntomas y estado funcional. No hubo casos de muerte intraoperatoria, colapso hemodinámico o necesidad de reintubación, cuando este es realizado por personal altamente capacitado y familiarizado con el procedimiento (11).
La principal indicación es la limitación de las actividades diarias por disnea y progresión de la enfermedad, también en pacientes con hipoxemia con presión parcial de oxígeno (PaO2) inferior a 70 mmHg a aire ambiente, pobre intercambio gaseoso indicado por el aumento alveolo-arterial (A-a) gradiente de oxígeno superior a 40 mmHg, disminución de la oxigenación y empeoramiento de la enfermedad en imágenes (10).
El manejo de las vías respiratoria y aislamiento del pulmón se realiza a través de un tubo endotraqueal de doble lumen, de preferencia se inicia en el pulmón izquierdo (11) también se ha descrito preferencia por el pulmón más afectado (9) para retirar físicamente el material lipoproteico de los alvéolos por mecanismo de gravedad. En pacientes que no pueden tolerar la ventilación en un solo pulmón se utiliza oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Se realizan sesiones separadas para cada pulmón (10) durante el proceso las presiones se miden y se mantienen cerca de 30 cm H2O. Los pacientes deben ser ventilados con el uso de estrategias estándar de protección pulmonar, evitando presión máxima en las vías respiratorias (PAWP) > 30 cm H2O, cálculo del volumen tidal 4-6 ml/kg basado en el cuerpo ideal peso/talla del paciente y uso de PEEP 10 – 12 cm H2O. Se coloca al paciente en decúbito supino de esta manera el pulmón no ventilado se descomprime por completo en 2-5 minutos, la luz del tubo del pulmón no ventilado se conecta a un tubo de lavado a temperatura de 37°C , se infunde con solución salina estéril la cantidad máxima de solución salina se calcula por la altura máxima del instilado, generalmente la solución salina está aproximadamente a 100 cm por encima de la línea axilar media del paciente, esta es la cantidad de presión hidrostática requerida para vencer la resistencia del doble lumen del tubo endotraqueal y las vías respiratorias superiores (11)
se instila solución salina tibia aproximadamente un total de 5–40 L por pulmón para emulsionar y eliminar el sedimento (10). Se extrae de forma secuencial hasta que el líquido exudativo se aclare por completo. Terminado el proceso en el primer pulmón se aplica succión para eliminar cualquier líquido de lavado restante. Se utilizan maniobras para expandir el pulmón previamente colapsado y el procedimiento se repite en el pulmón contralateral (11).
Después de completar todo el proceso se reanuda la ventilación pulmonar el TET se cambia por una de una sola luz, posteriormente el paciente es enviado a la UCI. Si se encuentra hemodinámicamente estable pueden ser extubados (11).
Algunas complicaciones a los treinta días posteriores a WLL fueron hipoxia progresiva y/o síntomas respiratorios e infecciones secundarias a PAP, sobre todo en pacientes con etapa avanzada de la enfermedad asociada a malignidad hematológica refractaria (11).
En conclusión, el WLL sigue siendo el tratamiento estándar de oro para PAA, se realiza en pacientes con síntomas moderados o severos que no son candidatos o han fracasado con una terapia más conservadora (11), La duración media del beneficio es de 15 meses; 66% de los pacientes a los cuales se les dio seguimiento durante un año desde su diagnóstico requirieron más de un lavado (9)
El WWL se considera un procedimiento seguro si se realiza en un entorno experimentado, proporciona beneficios a largo plazo en los pacientes tratados con esta modalidad, sin embargo, los centros con experiencia en WLL siguen siendo muy pocos (11).
Terapia GM-CSF
Conociendo que la biodisponibilidad deficiente de GM-CSF es la principal defecto fisiopatológico que se da en PAP de tipo autoinmune, esto llevó al uso terapéutico de GM-CSF recombinante como terapia (9) su primer uso fue en 1996, en un solo paciente que recibió GM-CSF por vía subcutánea, donde mostró marcada mejoría en los síntomas y la oxigenación arterial (1) Posteriormente se realizó un estudio abierto en 25 pacientes, donde se evidencio buena tolerancia y mejoría clínica en síntomas y aspecto radiográfico (10).
El GM-CSF se reconstituye solución salina y se puede administrar en nebulizador (GM-CSF inhalado), conocido como sargramostim este demostró buena tolerancia y una mejora en parámetros como disnea y distancia de caminata en seis minutos (11).
En un ensayo aleatorizado y controlado, se seleccionó a pacientes con PAP primaria entre los 16 y 80 años tomando en cuenta los siguientes criterios de exclusión: terapia de lavado pulmonar alveolar en los 6 meses previos, antecedente de tratamiento con GM-CSF u otra terapia con citoquinas, embarazo planificado, pacientes con una Pao2 menor a 50 mm Hg a aire ambiente. Se seleccionaron 64 pacientes con proteinosis alveolar pulmonar autoinmune de leve a moderada, fueron asignados aleatoriamente a el grupo GM-CSF (33 pacientes) o el placebo grupo (31 pacientes) para estudio durante 24 semanas, Estos pacientes recibieron GM-CSF inhalado a una dosis de 125 μg dos veces al día en los días 1 a 7 y ninguno los días 8 a 14 durante 12 ciclos de 2 semanas o placebo. El estudio evidencia que el cambio en el gradiente de oxígeno alveolar-arterial fue mejor con GM-CSF inhalado que, con placebo, sin tomar en cuenta los casos de remisión espontánea que se da en el 20% de los pacientes, los resultados fueron observados a nivel de laboratorio, pero no en la clínica del paciente. Durante el ensayo, hubo aumento en los niveles séricos de autoanticuerpos contra GM-CSF en el grupo de GM-CSF, pero no en el grupo placebo. Sin embargo, la capacidad neutralizante no cambia entre los grupos (12).
Como conclusión se necesitan más estudios para comprobar su uso como tratamiento de primera línea. (12).
Rituximab
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 de las células B, es ampliamente utilizado en enfermedades hematológicas y trastornos autoinmunes. Produce agotamiento de las células B y puede llegar a disminuir la producción de autoanticuerpos (GM-CSF). Su efecto sobre las células B CD20 puede causar reducción de los anticuerpos (10).
En un estudio de cohorte realizado con el fin de evaluar la eficacia de rituximab en PAP autoinmune en la vida real realizado en Francia. Doce pacientes recibieron dos infusiones de rituximab (1000 mg) (en el día 0 y el día 14) entre los cuales tres recibieron una tercera infusión en el mes 6, 9 y 12 respectivamente. Un paciente recibió solo una infusión de rituximab(1000 mg) y se perdió durante el seguimiento después del mes 3 (13).
Se analizaron retrospectivamente los resultados, incluyeron trece pacientes. Durante este estudio ningún paciente mostró mejoría 6 meses después del tratamiento, 4 pacientes aproximadamente (30%) presentó una disminución de la diferencia alvéolo-arterial de oxígeno después de 1 año. Hubo mayor mejoría en pacientes que no habían recibido tratamiento específico previo y con mayor nivel de anticuerpos anti-GM-CSF evaluados por ELISA. No se evidenció ningún evento adverso grave (13).
En conclusión; estos datos no respaldan a rituximab como terapia de segunda línea para pacientes con PAP autoinmune refractario (13).
Trasplante de macrófagos pulmonares
La PAP hereditaria es causada por un defecto genético del GM-CSF lo que conduce a alteraciones en la diferenciación de macrófagos y degradación de proteína/surfactante en los pulmones (14).
En el estudio “Pulmonary Transplantation of Human Induced Pluripotent Stem Cell–derived Macrophages Ameliorates Pulmonary Alveolar Proteinosis” tenía como objetivo comprobar el potencial terapéutico de los macrófagos derivados de iPSC (induced pluripotent stem cell) en PAP de tipo hereditario. Se obtuvieron de estudios en ratones, por uso intratraqueal de macrófagos derivados de iPSC injertados en los pulmones de ratones humanizados con PAP (14).
Después de 2 meses, las células trasplantadas mostraron la morfología típica, marcadores de superficie, funcionalidad y perfil de transcripción de macrófagos alveolares humanos primarios (14).
En este estudio se demostró por primera vez que el trasplante pulmonar de macrófagos derivados de iPSC humana conduce al injerto pulmonar, su diferenciación in situ a un fenotipo de macrófago alveolar y una reducción de la proteinosis en un modelo humanizado (14). Primera prueba de concepto para el tratamiento potencial de las células derivadas de iPSC humanas en una enfermedad pulmonar y puede tener implicaciones profundas en otras enfermedades (14).
Los estudios en ratones Csf2rb han demostrado que el trasplante de médula ósea de células congénicas de hueso de tipo salvaje 84 o Csf2rb−/− corregido por genes en la médula puede restaurar la homeostasis del surfactante y corregir la PAP hereditaria en ratones (14).
En otras ocasiones se ha intentado trasplante, sin embargo, los pacientes han fallecido (1).
Uso de estatinas en la la homeostasis del colesterol pulmonar
La deficiencia de señalización en PAP da como resultado una disminución de la eliminación de colesterol de los macrófagos alveolares y por lo tanto alteración en el aclaramiento. Los macrófagos alveolares espumosos en pacientes con PAP tienen un aumento del contenido de colesterol, y en la relación colesterol: fosfolípidos. Estos resultados han impulsado el uso de la terapia de molécula pequeña dirigida a la homeostasis del colesterol como un enfoque novedoso en la PAP (1).
En el novedoso estudio “Statin as a novel pharmacotherapy of pulmonary alveolar proteinosis” se examinaron los lípidos que se acumulan en los macrófagos alveolares y el surfactante para definir la patogenia de la PAP y evaluar un nuevo abordaje farmacoterapéutico. En pacientes con PAP, los macrófagos alveolares tienen un aumento importante del colesterol, pero un aumento menor de los fosfolípidos y surfactante pulmonar al igual como un aumento en la proporción de colesterol a fosfolípidos (15).
El tratamiento con estatinas orales se asocia con mejoría clínica, fisiológica y radiológica en pacientes con PAP autoinmune, ex vivo reduce los niveles de colesterol en macrófagos alveolares explantados. En Ratones Csf2rb-/-, la terapia con estatinas reduce la acumulación de colesterol en los macrófagos alveolares y mejora la PAP y su uso ex vivo aumenta la salida de colesterol de los macrófagos. Estos resultados respaldan la viabilidad de las estatinas como una nueva patogenia basada en farmacoterapia de la PAP (15).
Conclusión
Transcurrieron dos décadas desde la primera revisión del síndrome de PAP, se han realizado grandes avances en la comprensión de esta patología rara y de difícil diagnóstico por la falta de conocimiento de esta patología por el personal médico y su semejanza con otras patologías conocidas, la extrema rareza de esta patología dificulta su estudio.
Aunque se conoce la patogenia de la PAP autoinmune, su etiología (lo que induce la producción excesiva de anticuerpos contra GM-CSF) aún no se conoce. La PAP secundaria está menos estudiada, pero su etiología en algunos casos está más clara. La etiología de la PAP congénita es más clara y su estudio continuó brindando información valiosa sobre genes involucrados.
Una serie de preguntas importantes continúan sin una respuesta y en estas se basan las futuras investigaciones, respecto a etiología, patogenia, terapias emergentes y manejo estandarizado. Se necesitan guías y medidas de resultados objetivos para determinar eficacia del tratamiento y gravedad de la enfermedad.
Los hallazgos recientes sobre la homeostasis de los lípidos en los macrófagos alveolares, ha llevado a investigación de nuevos enfoques terapéuticos prometedores, carecemos de biomarcadores predictivos para la práctica.
El diagnóstico precoz y manejo adecuado conduce a una mejoría clínica importante en el paciente con esta patología, ahí radica su importancia, los estudios futuros brindarán información más objetiva para nuestro conocimiento y divulgación.
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Anexo
| Tabla 1. Clasificación de la PAP |
| PAP primaria: disfunción de la señalización del GM-CSF.
· Autoinmune: anticuerpos anti-GM-CSF · Hereditaria: mutaciones en los genes que codifican el receptor GM-CSF |
| PAP secundaria: reducción en el número o función de los macrófagos alveolares.
· Enfermedades hematológicas · Malignidades no hematológicas · Síndrome de inmunodeficiencia · Síndromes inflamatorios crónicos · Infecciones crónicas · Síndrome de inhalación tóxica · Otros |
| PAP congénita: producción de surfactante deteriorada.
· Mutaciones en proteínas surfactantes SFTPA, SFTPB, SFTPC. · Mutaciones en el transportador de lípidos ABCA3 · Mutaciones que afecta el desarrollo pulmonar TTF1 |
| GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocito-macrófago |