Inicio > Medicina de Urgencias > Protocolo de manejo de reacciones adversas a la administración de antiveneno polivalente en accidentes ofídicos

Protocolo de manejo de reacciones adversas a la administración de antiveneno polivalente en accidentes ofídicos

Protocolo de manejo de reacciones adversas a la administración de antiveneno polivalente en accidentes ofídicos

Autora principal: Valeria Barzuna Fallas

Vol. XIX; nº 15; 494

Protocol for the management of adverse reactions to the administration of polyvalent antivenom in ophidic accidents

Fecha de recepción: 10/07/2024

Fecha de aceptación: 29/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 494

Autores:

Valeria Barzuna Fallas1, María del Mar Sanabria Murillo2, Paula Neily Younes3, Mauricio González Murillo4

1 Médico general Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. (https://orcid.org/0009-0005-3057-5715)

2 Médico general Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. (https://orcid.org/0009-0008-8352-6185)

3 Médico general Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. (https://orcid.org/0000-0001-8524-5207)

4 Médico general Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0005-4391-7905

Resumen

El envenenamiento por mordedura de serpiente representa una problemática de salud pública en la región de Centroamérica. El tratamiento para los accidentes ofídicos es el antiveneno, que consiste en inmunoglobulinas equinas purificadas. En Costa Rica se producen dos antivenenos, el  anticoral y el polivalente, ambos en el Instituto Clodomiro Picado (ICP). A pesar de ser el tratamiento establecido para los accidentes ofídicos desde hace muchos años, existe una incidencia variable de reacciones adversas a la administración del antiveneno. Las reacciones tempranas pueden ir desde manifestaciones cutáneas leves hasta reacciones anafilácticas, mientras que las reacciones tardías (conocida como “enfermedad del suero”) suelen presentarse con afectación del estado general. Ya que hay una incidencia importante de los accidentes ofídicos en la región, es imperativo conocer el protocolo a seguir cuando un paciente presenta una reacción adversa a la aplicación del antiveneno. Existe controversia con respecto al tratamiento profiláctico para prevenir las reacciones adversas al antiveneno, ya que no hay evidencia contundente acerca de su efectividad. En este artículo de revisión, se analiza la incidencia de reacciones adversas a los antivenenos producidos por el ICP y se documenta el protocolo a seguir cuando se presenta una reacción adversa a los mismos. Además, se ahondará en la evidencia acerca de la eficacia del tratamiento profiláctico con antihistamínicos, esteroides y epinefrina para la prevención de reacciones adversas a los antivenenos.

Palabras clave: antiveneno, reacciones adversas, enfermedad del suero, hidrocortisona, antihistamínicos, epinefrina

Abstract

Snakebite envenoming represents an important public health concern in Central America. Treatment for snakebite envenoming is based on the administration of antivenom, which is purified equine immunoglobulins. Two antivenoms are produced in Costa Rica: anticoral and polyvalent. Both are produced by the Clodomiro Picado Institute (ICP). Even though it has been the established treatment for many years, there is a variable incidence of adverse reactions to the antivenom administration. Early adverse reactions can range anywhere from mild cutaneous symptoms to anaphylactic reactions, while late adverse reactions (also known as “serum sickness”) usually present with general malaise. Since there is an important incidence of snake bite envenoming in the region, it is imperative to know the protocol to be followed when a patient presents an adverse reaction to the antivenom. There is controversy regarding prophylactic treatment to prevent these adverse reactions, since there is not enough solid evidence regarding its effectiveness. In this article, the incidence of adverse reactions to the antivenoms produced by the ICP is analyzed, as well as the protocol to be followed in case of an adverse reaction to the antivenom. In addition, evidence regarding the effectiveness of prophylaxis with antihistaminic agents, steroids and epinephrine for the prevention of adverse reactions to antivenom is described.

Keywords: antivenom, adverse reactions, serum sickness, hydrocortisone, antihistamines, epinephrine

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

Las mordeduras de serpientes son un problema de salud pública en diversas regiones a nivel mundial, con importante mortalidad y morbilidad asociada. En Centroamérica la problemática se da principalmente en zonas rurales, prevalentemente en jóvenes agricultores. En la región la mayoría de los envenenamientos ocurren por serpientes de la familia Viperidae y entre un 1-2% de los casos por serpientes coral, de la familia Elapidae (4). En Costa Rica se reportan alrededor de 500 casos al año de envenenamiento por mordedura de serpiente, ocurriendo la mayoría en época lluviosa, predominantemente en hombres y en zonas rurales. En el país se dan la mayor parte de los casos por mordeduras de la especie conocida como “terciopelo” (Bothrops asper), que provoca inicialmente síntomas locales como dolor, edema, hemorragia y necrosis, pero que en casos severos pueden llegar a provocar alteraciones sistémicas como coagulopatías, insuficiencia renal y shock cardiogénico. En el caso de los envenenamientos por las serpientes coral, que son mucho menos frecuentes, los pacientes se pueden presentar con síntomas neurotóxicos de parálisis neuromuscular descendente, que en casos severos pueden llevar inclusive a parálisis respiratoria (4,7). Estos pacientes inicialmente se presentan con ptosis palpebral, diplopía, oftalmoplejia, aunque también pueden presentar dolor local, parestesias, disfagia y salivación (4,29).

El tratamiento de los envenenamientos consiste en la administración intravenosa de un antiveneno, que puede ser polivalente en el caso de mordeduras por vipéridos, o anticoral en el caso de las serpientes coral. Tras la administración del antiveneno diluido en solución salina, es necesario monitorear al paciente para detectar posibles efectos adversos, ya sean tempranos o tardíos. Los efectos adversos a los antivenenos varían en incidencia y en severidad dependiendo del producto utilizado, y pueden ser relacionados ya sea con la vía de administración o con reacciones inmunomediadas en contra de estos.

Las reacciones inmunomediadas realmente no han sido totalmente dilucidadas con respecto al mecanismo fisiopatológico que las produce, sin embargo, se apunta a que el rol del sistema inmunitario es clave. Entre estas reacciones se encuentran las reacciones tempranas y reacciones tardías. Las reacciones tempranas a su vez, se dividen en reacciones pirogénicas y reacciones anafilácticas. Por otro lado, un evento adverso derivado del uso de una vía de administración alternativa (intramuscular) a la intravenosa para el antiveneno es el desarrollo de hematomas en el sitio de inyección y reducción de la eficacia del tratamiento por esta vía (26,27,28). Para continuar disminuyendo la mortalidad y morbilidad asociadas a las mordeduras por serpientes es importante entender tanto el tratamiento de estas, como los posibles efectos adversos a los antivenenos y su manejo.

Producción de antivenenos

Los antivenenos son inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas purificadas a partir del plasma de animales inmunizados con veneno de serpiente (1). Los más utilizados en Centroamérica son el antiveneno polivalente y el anticoral, producidos por el Instituto Clodomiro Picado (ICP) desde 1970. Ambos son antivenenos equinos IgG.

La producción de antivenenos comienza con la obtención del veneno. Para esto, se recolectan serpientes de todo el país y se les realizan varias extracciones. Posteriormente, se congela, liofiliza y se almacena a -20oC. Este veneno liofilizado se mezcla con potenciadores de la respuesta inmune en una solución salina estéril y es inyectado en animales, en este caso caballos, para completar un esquema de inmunización de 3-4 meses. El veneno inyectado depende del tipo de antiveneno que se quiere producir: si se va a producir el antiveneno polivalente se inyecta una mezcla de veneno de Bothrops asper, Lachesis stenophrys y Crotalus simus; si se va a producir antiveneno anticoral se inyecta veneno de Micrurus nigrocinctus. Una vez que finaliza el esquema de inmunización, se miden los títulos de anticuerpos neutralizantes en la sangre de caballo. Si  son satisfactorios, se procede a realizar el proceso de sangría, seguido de la  purificación de estos anticuerpos equinos (inmunoglobulina G). La purificación puede hacerse por medio de procedimientos cromatográficos o por precipitación salina. En el ICP el método utilizado es la precipitación química con ácido caprílico. El antiveneno resultante tiene una potencia neutralizante de 3 mg de veneno de B. asper neutralizado por cada ml de antiveneno en el caso del antiveneno polivalente y de 0.5 mg de veneno de Micrurus nigrocinctus neutralizado por cada ml de antiveneno en el caso del antiveneno anticoral. (2)

Datos epidemiológicos recientes en Costa Rica

En el artículo publicado por Sasa y Segura-Cano (2020) se estudiaron los casos de mordedura de serpiente en Costa Rica entre el año 2012 y 2014 en seis hospitales regionales. Durante estos dos años se registraron 475 casos, de los cuales el 98.5% recibió antiveneno polivalente con un promedio de 10 a 15 frascos por aplicación. De los 475 pacientes, 234 experimentaron alguna reacción adversa, es decir un 49%. Un 22.5%, o 111 pacientes, presentaron reacciones adversas tempranas y un 32.3%, o 160 pacientes, presentaron reacciones tardías (7).

En los casos que presentaron reacciones adversas tempranas, el 82% de estos casos se presentaron dentro de las primeras 3 horas de aplicación del antiveneno polivalente. Es posible dividir estas reacciones según el grado de severidad: 51 pacientes presentaron reacciones leves, principalmente manifestaciones cutáneas como urticaria y prurito, 38 pacientes presentaron reacciones moderadas, como edema periorbital, disnea y vómitos, y finalmente 22 pacientes presentaron reacciones severas, incluyendo hipoxia e hipotensión (7).

Metodología

Este artículo de revisión se basa en análisis de información secundaria. Se utilizaron bases de datos y revistas reconocidas dentro del ámbito médico científico, tanto nacional como internacional, incluidas: The New England Journal of Medicine, Cochrane, Toxicon, Elsevier, Up to Date, ScienceDirect. En el proceso de búsqueda de información se utilizaron los siguientes conceptos clave para filtrar resultados de mayor interés: “antiveneno polivalente”, “antiveneno anticoral”, “mordedura de serpiente”, “reacciones adversas a antiveneno”, tanto en inglés como en español.

Para el análisis de las reacciones adversas tempranas se analizaron únicamente las publicaciones que se refieren a los antivenenos del ICP. En el caso de reacciones adversas tardías, por existir muy pocos datos en la literatura relativos a los antivenenos del ICP, se incluyeron todas las referencias encontradas de reacciones tardías con otros antivenenos en el mundo. Además de recopilar la información relacionada con la incidencia de las reacciones adversas, se analizó la información referente a la premedicación para prevenir reacciones adversas y al tratamiento de estas reacciones.

Resultados

  1. Reacciones adversas tempranas

Se identificaron 4 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) en los cuales se evalúa la seguridad de diferentes antivenenos polivalentes elaborados por el Instituto Clodomiro Picado en el tratamiento de envenenamiento por serpientes. Estos antivenenos fueron producidos en el Instituto Clodomiro Picado a partir de la inmunización de caballos con una mezcla de venenos de B. asper, Crotalus simus y Lachesis stenophrys. De acuerdo con estos ECAs, 43 de 186 (23.1%) pacientes presentaron una reacción adversa temprana (RAT) en diferentes momentos dentro de las primeras dos horas después del inicio de la infusión de antiveneno. La mayoría de estas RATs fueron leves (39 pacientes), lo que significa que solamente presentaron reacciones a nivel cutáneo (urticaria, flushing facial, rash generalizado), a nivel gastrointestinal (náuseas, vómitos, cólicos), fiebre o escalofríos. La RAT más frecuente fue urticaria (10.1 %), seguido de náuseas (7.6%), cólicos (6.7%) y vómitos (5.9%). Por otra parte, 4 pacientes (2.2%) presentaron una RAT moderada, definida por la presencia de hipotensión leve o edema angioneurótico facial.  Por último, la RAT severa se caracteriza por angioedema de la vía aérea, shock, arresto cardiaco y broncoespasmos, pero afortunadamente no se registró ninguna reacción anafiláctica severa en ninguno de estos ECA.  (Ver Tabla 1- Incidencia de reacciones adversas tempranas a antivenenos producidos en el Instituto Clodomiro Picado I y Tabla 2-  Incidencia de reacciones adversas tempranas a antivenenos producidos en el Instituto Clodomiro Picado II en Anexos)

  1. Reacciones adversas tardías (Enfermedad del suero)

Por existir escasa información en la literatura encontrada con respecto a la incidencia de reacciones tardías (enfermedad del suero) cuando se emplean antivenenos del Instituto Clodomiro Picado, se amplió la búsqueda para cubrir, en general, el tema de las reacciones tardías por diversos tipos de antivenenos.

LoVecchio et al realizó un estudio retrospectivo de 181 casos de pacientes tratados con antiveneno Wyeth polivalente (ACP), de los cuales 102 (56%) presentaron la enfermedad del suero. La duración de la enfermedad del suero promedió 6,1 días (rango, 1-21 días) y los pacientes, además del rash inexplicable, asociaron fiebre no cuantificada (49%), artralgia (20%) y prurito (40%), según los resultados publicados por LoVecchio et al (2003). Por otra parte, Sasa & Segura-Cano llevaron a cabo un estudio retrospectivo utilizando registros médicos de seis hospitales de Costa Rica para los años 2012-2013. Este fue el único estudio en el que se reportaron reacciones adversas tardías tras la administración de antiveneno polivalente producido en el Instituto Clodomiro Picado. Las reacciones adversas tardías se registraron en casi un tercio de todos los casos estudiados (32,3%). La mayoría de los pacientes (>40%) presentaron urticaria y prurito.  El tiempo transcurrido desde el tratamiento con el antiveneno hasta la aparición de reacciones adversas tardías varió entre 2 y 14 días (media 7,01 días). Además, se analizaron varios reportes de casos, en los cuales describen los síntomas típicos de la enfermedad del suero: rash, fiebre, prurito, artralgias y linfadenopatía. Por otra parte, Huang et al., Ko & Chung y Ryan et al. reportaron los siguientes resultados de laboratorio:  neutropenia o leucocitosis, trombocitopenia leve, eosinofilia, reactivos de fase aguda elevados como velocidad de eritrosedimentación y proteína-C reactiva, niveles bajos de complemento C3 y C4. Por último, todos los autores concuerdan con el uso de corticoesteroides como la base del tratamiento de esta enfermedad. (Ver Tabla 3- Características de la enfermedad del suero tras la administración de diferentes antivenenos polivalentes en Anexos)

  1. Manejo de reacciones adversas a antivenenos polivalentes

En todos los ECA realizados por Otero et al., las reacciones adversas a antivenenos polivalentes producidos en el Instituto Clodomiro Picado se trataron tal y como lo recomiendan Fan y Franca (1992). Lomonte (2012) describe un protocolo utilizado en los hospitales de Costa Rica muy similar al utilizado por Otero et al. (1996, 1999, 2006, 2012), el cual consiste en la aplicación de epinefrina, antihistamínicos y/o corticosteroides. Ambos autores además concuerdan que no es necesario realizar pruebas de sensibilidad cutánea o conjuntival debido a que no tienen valor predictivo para el desarrollo de RATs a antivenenos. (Ver Tabla 4- Tratamiento de reacciones adversas a antivenenos polivalentes producidos en el Instituto Clodomiro Picado en Anexos)

  1. Eficacia de tratamiento profiláctico para evitar reacciones adversas al antiveneno

Se recopilaron datos de 4 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y un estudio clínico observacional retrospectivo publicados entre 1999 y 2016. El ECA realizado por De Silva et al contó con 1007 pacientes. Los esquemas de tratamiento profiláctico incluían 250 μg de epinefrina SC, 25 mg IV de prometazina o 200 mg IV de hidrocortisona, ya fuera solos o en conjunto. De estos, 754 pacientes (75%) presentaron reacciones adversas tempranas dentro de las primeras 48 hrs, el 90% siendo en la primera hora desde la administración del antiveneno. Los pacientes que recibieron profilaxis con epinefrina subcutánea presentaron una incidencia de reacciones adversas severas 43% y 38% menor que el grupo control en la primera hora y a las 48 horas, respectivamente.  El ECA realizado por Premawarhena et al constó de 105 pacientes, de los cuales 56 recibieron 250 μg de epinefrina subcutánea. Únicamente 6 pacientes del grupo tratado con epinefrina presentaron reacciones adversas tempranas (ninguno de ellos reacción severa) contra 21 pacientes del grupo placebo (de los cuales 4 fueron reacciones severas). El ECA realizado por Kularatne et al se llevó a cabo con 236 pacientes, de los cuales 116 recibieron un bolo de  500 mg de hidrocortisona IV 2 horas previo a la administración del antiveneno y 120 recibieron el mismo bolo de hidrocortisona pero inmediatamente antes de la administración del antiveneno. Ninguna de las dos aplicaciones demostró una disminución en la incidencia de reacciones adversas tempranas. El ECA realizado por Fan et al se llevó a cabo con 101 pacientes, de los cuales 49 recibieron 25 mg de prometazina IM 15-20 minutos previo a la administración del antiveneno. De estos, 12 pacientes, es decir un 24%, experimentaron reacciones adversas tempranas comparado con 13 pacientes (25%) del grupo placebo. (Ver Tabla 5- Eficacia del tratamiento profiláctico para evitar reacciones adversas del antiveneno en Anexos)

Discusión

Reacciones adversas tempranas

Las reacciones adversas tempranas por la administración de antiveneno suceden en las primeras 24 horas posteriores a su aplicación intravenosa. Existe una alta variabilidad en cuanto a su incidencia, a pesar de que la mayoría de antivenenos producen reacciones tempranas en aproximadamente 20% de los pacientes, dependiendo del producto la incidencia puede variar desde un 3% a un 88% (1). Lo anteriormente expuesto refleja la heterogeneidad que existe en cuanto al perfil de seguridad de cada antiveneno y depende del método de purificación, la carga total de proteínas extrañas y la composición del mismo. De acuerdo a su patogenia, las reacciones adversas pueden dividirse en reacciones pirógenas o anafilácticas. (30).

Las reacciones pirógenas involucran la participación de endotoxinas bacterianas o como lo indica su nombre, cualquier sustancia capaz de inducir fiebre. El cuadro clínico se caracteriza por un aumento de la temperatura corporal, mialgias, escalofríos, cefalea, náuseas, taquicardia, vasodilatación e hipotensión consecuente (1). Las reacciones pirógenas ocurren durante la primera hora posterior a la administración de un antiveneno que haya sido contaminado con sustancias pirógenas. Por lo cual, cabe resaltar que la implementación de Buenas Prácticas de Manufactura en la producción del antiveneno posee un impacto directo en la calidad del producto, al evitar su contaminación con productos microbianos (1).

Los pirógenos más comúnmente encontrados en productos farmacéuticos de origen biológico son los lipopolisacáridos bacterianos (LPS), estos son componentes de la membrana celular externa de las bacterias Gram-negativas. Están formadas por un lípido hidrofóbico A, el cual es responsable de la actividad biológica de los LPS, un oligosacárido de núcleo hidrofílico y un antígeno O el cual otorga las propiedades antigénicas de la molécula (1). Al llevarse a cabo el proceso de replicación y muerte de las bacterias, se liberan endotoxinas que son complejos macromoleculares que contienen los LPS, proteínas y fosfolípidos (1).

La reacción pirógena inducida por endotoxinas inicia cuando la proteína de unión a LPS (LBP) sérica se une y transfiere agregados de LPS desde las micelas de endotoxinas al grupo de antígeno de diferenciación 14 (CD14). Este proceso desencadena la producción por parte de monocitos y macrófagos de citocinas, entre ellas: IL-1B, IL-6, IFN-y and TNF-a y cada una de estas citocinas contribuye a generar una respuesta distinta (1). En el caso de IL-IB esta puede aumentar la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), la cual difunde por la barrera hematoencefálica y estimula neuronas sensibles al calor en la región preóptica del hipotálamo anterior, esto produce el aumento en el punto de ajuste del equilibrio térmico corporal, resultando en la reacción pirógena (1).

Dentro de las reacciones adversas tempranas también se encuentran las reacciones anafilácticas, que a la vez se dividen según su mecanismo patogénico en aquellas mediadas por IgE, y aquellas que no son mediadas por IgE. En ambos casos las manifestaciones clínicas pueden incluir fiebre, prurito, urticaria, taquicardia, hipotensión, síntomas gastrointestinales, broncoespasmo, angioedema, shock, e incluso pueden llegar a matar al paciente. (1, 4)

Las reacciones mediadas por IgE son un tipo de reacción de hipersensibilidad inmediata que se produce de manera poco frecuente en pacientes que han sido previamente expuestos a inmunoglobulinas de origen animal y produjeron anticuerpos IgE en contra de alguno de sus componentes. Se propone que este tipo de reacción temprana induce la degranulación de basófilos y mastocitos, liberando compuestos como histamina, prostaglandinas y leucotrienos. (5) Al ser liberados estos compuestos, se induce vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, contracción de músculo liso bronquial y visceral, aumento de función glandular e inflamación local. (5,6) Esta reacción puede llegar a provocar shock anafiláctico, una reacción adversa severa y mortal caracterizada por edema e hipotensión secundaria a la vasodilatación. Sin embargo, en el estudio por Sosa et al. se evidenció que 17 pacientes que ya habían recibido antiveneno en ocasiones anteriores no presentaron una mayor frecuencia de reacciones que la población que no había sido expuesta al antiveneno previamente, sugiriendo que la mayoría de las reacciones adversas tempranas no está mediada por IgE. (7)

La mayoría de las reacciones adversas tempranas no son mediadas por IgE y, aunque su mecanismo exacto sigue siendo desconocido, para explicarlas se propone la actividad anticomplementaria del antiveneno y la presencia de anticuerpos heterófilos en el antiveneno (1,6). Se ha sugerido que factores tales como la composición del antiveneno, la presencia de proteínas contaminantes y otros agregados pueden influenciar en la activación de este sistema. A través de la activación de la vía clásica del sistema de complemento, por medio de agregados de inmunoglobulinas, se generan las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a que inducen quimiotaxis, activación de neutrófilos, y degranulación de basófilos y mastocitos provocando una reacción de tipo hipersensibilidad inmediata. La presencia de anticuerpos heterófilos en el antiveneno contra células humanas también contribuye a la generación de las anafilotoxinas. (5)

Reacciones adversas tardías (“enfermedad del suero”)

Las reacciones adversas tardías desencadenadas por el uso de antiveneno se conocen como la “enfermedad del suero”. Como su nombre lo indica, son reacciones que se presentan varios días después de la aplicación del antiveneno por lo que es muy poco frecuente que los pacientes regresen al centro médico a consultar por la aparición de estos síntomas o incluso en ocasiones no relacionan la sintomatología con la aplicación del antiveneno. Además, no se les suele dar un seguimiento a los pacientes los días posteriores a su aplicación. Estos factores dificultan enormemente la documentación de los casos de reacciones adversas tardías, por lo que su incidencia real es desconocida. Debido a esto, en este artículo se hizo una revisión más generalizada tomando en cuenta reacciones tardías a otros antivenenos además del polivalente producido en el Instituto Clodomiro Picado. Según los estudios analizados, la incidencia ronda el 30-60%. (1, 3, 4, 7, 20)

La fisiopatología de estas reacciones no es del todo conocida. Se sabe que el sistema inmune reconoce los antígenos equinos heterólogos como sustancias extrañas y monta una respuesta mediada por IgG contra estos antígenos, que resulta en la formación de complejos antígeno-anticuerpo, lo que se conoce como una reacción de hipersensibilidad tipo III. Estos complejos inmunes son los responsables de activar a neutrófilos y a la vía del complemento para desencadenar las manifestaciones que observamos en la enfermedad del suero. Cómo los complejos activan estas dos vías no está completamente claro.  (1, 3, 7)

Las manifestaciones clínicas se presentan generalmente de 5 a 15 días posterior a la aplicación del antiveneno, como fue evidenciado por los estudios reportados en la tabla 3, con una media de 6-7 días post-aplicación del antiveneno. Entre las manifestaciones más frecuentes se pueden observar mialgias, artralgias, fiebre, linfadenopatías y erupciones cutáneas con o sin prurito. Con respecto a datos de laboratorio, estos pacientes suelen presentar reactantes de fase aguda elevados como la VES o la proteína C reactiva, leucocitosis que puede o no estar acompañada de eosinofilia y una disminución en los niveles séricos de componentes del complemento (principalmente C3 y C4). A nivel renal, es frecuente que presenten hematuria y/o proteinuria. (1, 3, 7, 20, 21, 23)

 Se ha sugerido en múltiples publicaciones que la incidencia aumenta con la cantidad de proteína heteróloga administrada, por lo que la dosis del antiveneno puede determinar la probabilidad de desarrollar una reacción tardía: entre más viales de antivenenos se utilizaron mayor la incidencia de esta enfermedad. Los hallazgos del estudio de Sosa et al apoyan esta hipótesis, ya que los pacientes que presentaron la enfermedad del suero recibieron más de 100 ml de antiveneno. Los resultados del estudio de LoVecchio et al también apoyan la hipótesis, ya que de los pacientes que necesitaron menos de 20 viales solo el 34% presentó la enfermedad, a diferencia de los pacientes que utilizaron 40 o más viales que el 100% la presentó. (3, 7, 20)

Manejo de reacciones adversas al antiveneno polivalente 

Existe mucha controversia con respecto a la efectividad de los tratamientos profilácticos para evitar reacciones adversas al antiveneno y si se debería aplicar rutinariamente. En el estudio realizado por Sasa y Segura-Cano (2020)  todos los hospitales costarricenses incluidos en dicho estudio  emplearon el mismo protocolo con respecto a tratamiento profiláctico para evitar reacciones adversas al antiveneno: aplicación de antihistamínicos. Sin embargo, múltiples estudios han documentado que la evidencia que apoya el uso de antihistamínicos y corticosteroides como tratamiento profiláctico es insuficiente, por lo que su aplicación rutinaria no es globalmente recomendada. Por otro lado, sí se ha comprobado que la administración de epinefrina subcutánea previene el desarrollo de reacciones adversas tempranas. Se recomienda su aplicación en casos en los que el uso del antiveneno se asocia a una alta incidencia de reacciones alérgicas o cuando los recursos para tratar una eventual reacción adversa son limitados.  (3, 7)

La mayoría de las reacciones adversas tempranas que ocurren cuando se aplican antivenenos del Instituto Clodomiro Picado suelen ser leves, siendo las manifestaciones clínicas cutáneas como urticaria y prurito las más frecuentes. En caso de una reacción adversa temprana leve, con manifestaciones principalmente cutáneas, el protocolo a seguir es el siguiente: se debe suspender temporalmente la aplicación del antiveneno, brindarle al paciente un tratamiento de antihistamínicos, como clorfenhidramina maleato o difenhidramina, y un corticoesteroide como hidrocortisona por vía intravenosa.  Posteriormente, cuando la reacción haya sido controlada, se reanuda la aplicación del antiveneno. (7) Existen diferentes recomendaciones en cuanto a la dosis y vía de administración de estos pero por lo general se utiliza un esquema como el expuesto en la Tabla 4. (4,16) En caso de haber manifestaciones sistémicas o una reacción severa, se recomienda la administración de epinefrina 1:1000 por vía subcutánea o intravenosa, dependiendo de la severidad de la reacción. Se deben tomar en cuenta también otras medidas no farmacológicas dependiendo de las manifestaciones clínicas de cada paciente, como en el caso de reacciones moderadas o severas se debe considerar la necesidad de reanimación con fluidos y el manejo de la vía aérea. (3)

En el caso específico de las reacciones pirógenas, el enfoque principal se dirige a la disminución de la fiebre por medio de medidas físicas y con el uso de antipiréticos, como lo es el paracetamol. En caso de una reacción severa que se presente con hipotensión, se puede llegar a requerir la administración de líquidos intravenosos y epinefrina.

Eficacia de tratamiento profiláctico para evitar reacciones adversas del antiveneno

Según los resultados de los estudios analizados en la Tabla 5, la profilaxis pre infusión de antiveneno es eficaz de forma dependiente al fármaco que se esté administrando para dicho fin. Se observa que de forma general, la profilaxis con aquellos medicamentos del tipo antihistamínico, como la prometazina, previo a la infusión de antiveneno, no ha logrado demostrar, en múltiples estudios, una verdadera eficacia en la prevención de la aparición de reacciones adversas tempranas ni tardías. De igual manera, el uso de glucocorticoides exógenos como hidrocortisona con fines profilácticos, tanto previo a la aplicación del antiveneno como administrada de forma concomitante, no ha logrado demostrar una verdadera eficacia en la prevención de reacciones adversas.

      Por otro lado, la única medida profiláctica farmacológica que sí ha logrado demostrar una disminución en la incidencia de reacciones adversas relacionadas al uso de antivenenos ha sido la administración de epinefrina de forma subcutánea previo a la infusión del antídoto. Se ha visto que esta podría disminuir hasta en un 48% las reacciones adversas tempranas presentes en la primera hora posterior a la administración del antiveneno.

Conclusiones

Las altas tasas de incidencia de reacciones adversas posterior a la administración de algunos antivenenos ejemplifican la importancia de implementar un control de calidad estricto en la manufactura y producción del antiveneno, dado que la contaminación del producto posee implicaciones directas sobre la salud de los pacientes. Al no ser este un proceso infalible, toma especial importancia la observación cuidadosa del paciente tras la administración del antiveneno, ya que la mayoría de las reacciones pueden ocurrir tempranamente y de forma leve por lo cual podrían pasar desapercibidas. Adicionalmente, al no darse un seguimiento a los pacientes en los días siguientes de la aplicación, se facilita que estos efectos adversos no sean documentados y se desconozca su incidencia real, especialmente en lo que se refiere a la enfermedad del suero. Actualmente la administración de epinefrina es la única medida profiláctica que ha demostrado una disminución en la incidencia de las reacciones adversas, aunque no se recomienda como rutina en el caso de los antivenenos de Costa Rica, por inducir estas reacciones leves fácilmente manejables.

Referencias:

  1. León G, Herrera M, Segura Á, Villalta M, Vargas M, Gutiérrez JM. Pathogenic mechanisms underlying adverse reactions induced by intravenous administration of snake antivenoms. Toxicon. 2013;76:63–76.
  2. Instituto Clodomiro Picado. El envenenamiento por mordedura de serpiente en Centroamérica. San José; Universidad de Costa Rica. 2009.
  3. De Silva HA, Ryan NM, de Silva HJ. Adverse reactions to snake antivenom, and their prevention and treatment. British Journal of Clinical Pharmacology. 2015;81(3):446–52.
  4. Gutierrez, J. M. Snakebite envenomation in Central America. In Handbook of Venoms and Toxins of Reptiles. 2021. (2nd ed., pp. 543–558). CRC Press/Taylor and Francis Group.
  5. Morais V. Antivenom therapy: Efficacy of premedication for the prevention of adverse reactions. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases. 2018;24(1).
  6. Shim JS, Kang H, Cho Y, Shin H, Lee H. Adverse reactions after administration of antivenom in Korea. Toxins. 2020;12(8):507.
  7. Sasa M, Segura Cano SE. New insights into snakebite epidemiology in Costa Rica: A retrospective evaluation of medical records. Toxicon: X. 2020;7:100055.
  8. Morais V. Antivenom therapy: Efficacy of premedication for the prevention of adverse reactions. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases. 2018;24(1).
  9. Kularatne SAM, Weerakoon K, Silva A, Maduwage K, Walathara C, Rathnayake I, et al. Efficacy of intravenous hydrocortisone administered 2–4 h prior to antivenom as prophylaxis against adverse drug reactions to snake antivenom in Sri Lanka: An open labelled randomized controlled trial. Toxicon. 2016;120:159–65.
  10. Premawardhena AP, de Silva CE, Fonseka MM, Gunatilake SB, de Silva HJ. Low dose subcutaneous adrenaline to prevent acute adverse reactions to antivenom serum in people bitten by snakes: Randomised, Placebo Controlled Trial. BMJ. 1999;318(7190):1041–3.
  11. de Silva HA, Pathmeswaran A, Ranasinha CD, Jayamanne S, Samarakoon SB, Hittharage A, et al. Low-dose adrenaline, promethazine, and hydrocortisone in the prevention of acute adverse reactions to antivenom following snakebite: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. PLoS Medicine. 2011;8(5).
  12. Fan HW, Marcopito LF, Cardoso JL, Franca FO, Malaque CM, Ferrari RA, et al. Sequential randomised and double blind trial of promethazine prophylaxis against early anaphylactic reactions to antivenom for bothrops snake bites. BMJ. 1999;318(7196):1451–2.
  13. Williams DJ, Jensen SD, Nimorakiotakis B, Müller R, Winkel KD. Antivenom use, premedication and early adverse reactions in the management of snake bites in rural Papua New Guinea. Toxicon. 2007;49(6):780–92.
  14. Otero R, Gutiérrez JM, Núñez V, Robles A, Estrada R, Segura E, et al. A randomized double-blind clinical trial of two antivenoms in patients bitten by Bothrops atrox in Colombia. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 1996;90(6):696–700.
  15. Otero R, Gutiérrez JM, Rojas G, Núñez V, Dı́az A, Miranda E, et al. A randomized blinded clinical trial of two antivenoms, prepared by caprylic acid or ammonium sulphate fractionation of IGG, in Bothrops and Porthidium snake bites in Colombia: Correlation between safety and biochemical characteristics of Antivenoms. Toxicon. 1999;37(6):895–908.
  16. Otero-Patiño R. Epidemiological, clinical and therapeutic aspects of Bothrops asper bites. Toxicon. 2009;54(7):998–1011.
  17. Otero R, León G, Gutiérrez JM, Rojas G, Toro MF, Barona J, et al. Efficacy and safety of two whole IGG polyvalent antivenoms, refined by caprylic acid fractionation with or without β-propiolactone, in the treatment of Bothrops asper bites in Colombia. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 2006;100(12):1173–82.
  18. Otero-Patiño R. Epidemiological, clinical and therapeutic aspects of Bothrops asper bites. Toxicon. 2009;54(7):998–1011.
  19. Otero-Patiño, R., Segura, Á., Herrera, M., Angulo, Y., León, G., Gutiérrez, J. M., Ortiz, R. Comparative study of the efficacy and safety of two polyvalent, caprylic acid fractionated [IgG and F(ab′)2] antivenoms, in Bothrops asper bites in Colombia. Toxicon, 2012, 59(2), 344–355. Disponible en: doi:10.1016/j.toxicon.2011.11
  20. LoVecchio, F., Klemens, J., Roundy, E. B., & Klemens, A.. Serum sickness following administration of Antivenin (Crotalidae) Polyvalent in 181 cases of presumed rattlesnake envenomation. Wilderness & environmental medicine, 2003, 14(4), 220–221. Disponible en: https://doi.org/10.1580/1080-6032(2003)14[220:ssfaoa]2.0.co;2
  21. Huang, C.-Y., Hung, D.-Z., & Chen, W.-K.  Antivenin-related Serum Sickness. Journal of the Chinese Medical Association, 2010, 73(10), 540–542. Disponible en: doi:10.1016/s1726-4901(10)70117-9
  22. Lurie Y, Bentur Y. Vipera palaestinae bite and serum sickness during pregnancy. The Journal of Emergency Medicine. 2010;38(5).
  23. Ko J-H, Chung W-H. Serum sickness. The Lancet. 2013;381(9862).
  24. Ryan, N. M., Downes, M. A., & Isbister, G. K. Clinical features of serum sickness after Australian snake antivenom. Toxicon : official journal of the International Society on Toxicology, 2012, 108, 181–183. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.10.012
  25. Fan, H.W., França, F.O.S.. Soroterapia. In: Schvartsman, S. (Ed.),Plantas Venenosas e Animais Peçonhentos. Sarvier, São Paulo, 1992 pp. 176–181.
  26. Pepin, S., C. Lutsch, M. Grandgeorge, J.M. Scherrmann. Snake F(ab′)2 antivenom from hyperimmunized horse: pharmacokinetics following intravenous and intramuscular administration in rabbits. Pharm. 1995. Res. 12:1470–73.
  27. Ismail M, M.A. Abd-Elsalam. Serotherapy of scorpion envenoming: pharmacokinetics of antivenoms and a critical assessment of their usefulness. In: Envenomings and their treatments ed. C. Bon and M. Goyffon. Lyon: Fondation Marcel Mérieux. 1996. pp. 135–53
  28. Gutiérrez, J.M., G. León, B. Lomonte. Pharmacokineticpharmacodynamic relationships of immunoglobulin therapy for envenomation. Clin. Pharmac. 2003. 42:721–41.
  29. Amin, Mohammad & Mamun, SMH & Rashid, Rehnuma & Rahman, M & Ghose, Aniruddha & Sharmin, S & Faiz, Abul. Anti-snake venom: Use and adverse reaction in a snake bite study clinic in Bangladesh. Journal of Venomous Animals and Toxins Including Tropical Diseases – J VENOM ANIM TOXINS TROP. 2008. DIS. 14. 10.1590/S1678-91992008000400009.
  30. White J. Snakebites worldwide: Management. UpToDate; 2022.

Anexos

Tabla 1. Incidencia de reacciones adversas tempranas a antivenenos producidos en el Instituto Clodomiro Picado I

ECA Otero et al. (1996) Otero et al. (1999) Otero et al. (2006) Otero et al. (2012) Total
Antivenenos Polivalente Polivalente Polivalentes Polivalentes
No  Pacientes 19 28 67 72 186
RAT 5 7 13 18 43 (23.1%)
Leve 3 6 13 17 39 (21.0%)
Moderada 2 1 0 1 4 (2.2%)
Severa 0 0 0 0 0 (0.0%)

ECA: ensayo clínico aleatorizado RAT: reacción adversa temprana

Tabla 2. Incidencia de reacciones adversas tempranas a antivenenos producidos en el Instituto Clodomiro Picado II

ECA Otero et al. (1996) Otero et al. (1999) Otero et al. (2012) Total
Antiveneno Polivalente Polivalente Polivalente F(ab’)2 Polivalente IgG
No  Pacientes 19 28 38 34 119
RAT a 5 7 11 7 30 (25.2%)
Urticaria 2 2 5 3 12 (10.1%)
Flushing facial 0 0 3 0 3 (2.5%)
Rash generalizado 0 1 3 2 6 (5.0%)
Fiebre 2 1 1 1 5 (4.2%)
Escalofríos 1 1 1 1 4 (3.4%)
Náuseas 2 1 4 2 9 (7.6%)
Vómitos 0 1 4 2 7 (5.9%)
Cólico 1 4 2 1 8 (6.7%)
Hipotensión leve 2 0 – – 2 (1.7%)
Edema facial angioneurótico – 1 1 0 2 (1.7%)
Broncoespasmo 0 0 – – 0 (0.0%)

ECA: ensayo clínico aleatorizado RAT: reacción adversa temprana

a Algunos pacientes presentaron más de una reacción

Tabla 3. Características de la enfermedad del suero tras la administración de diferentes antivenenos polivalentes

Revisión retrospectiva Reporte de casos
LoVecchio et al. (2003) Sasa & Segura (2020) Huang et al. (2010) Lurie & Bentur
(2010)		 Ko & Chung (2013) Ryan et al.
(2015)
Serpiente Crotalus Bithrops asper, micrurus Trimeresurus stejnegeri Vipera palaestinae Viridovipera stejnegeri Pseudechis porphyriacus
Antiveneno Wyeth polivalente (ACP) Polivalente y anticoral Polivalente Antiveneno V. palaestinae Polivalente CSL Ltd. tiger snake antivenom
Inicio de síntomas 3-21 días postexposición 2-14 días postexposición 10 días postexposición 8 días post exposición 10 días postexposición 4 días postexposición
Clínica Rash, fiebre, artralgia y prurito Urticaria, prurito, fiebre, equimosis Rash eritematoso con pápulas pruriginosas y petequias en miembros inferiores, fiebre intermitente, malestar y poliartritis Rash, linfadenopatía inguinal, axilar y cervical sin fiebre ni artralgias Rash eritematoso doloroso en miembros inferiores acompañado de artralgias y fiebre Rash en miembros inferiores, prurito, poliartritis, mialgias, náuseas, síntomas flu-like
Laboratorio – – Proteína C-reactiva elevada – Leve trombocitopenia Proteína C-reactiva elevada, C4 disminuido
Tratamiento Corticoesteroides (prednisona), antihistamínicos Corticoesteroides, antihistamínicos Corticoesteroides Corticoesteroides (prednisona 40 mg/día por 5 días) Antihistamínicos y corticoesteroides sistémicos Corticoesteroides (50 mg de prednisona por 5 días)

Tabla 4. Tratamiento de reacciones adversas a antivenenos polivalentes producidos en el Instituto Clodomiro Picado

Otero et al. (1996) Otero et al.

(1999)

 Otero et al. (2006) Otero et al. (2012) Lomonte

(2012)
Preparación Dilución en solución salina 0.9% (100 mL en niños y 250 mL en adultos) Dilución en solución salina 0.9% (200 mL en niños y 500 mL en adultos)
Infusión 30-60 min 60 min
Pretratamiento No No
Tratamiento 1.     Detener infusión y administrar epinefrina subcutánea (0.01 mg/kg en niños o 0.3-0.5 mg en adultos) para RATs leves/moderadas e intravenosa para RATs severas

2.     Una dosis de antihistamínicos IV (difenhidramina 1-2 mg/kg en niños, 50 mg en adultos)

3.     Hidrocortisona 100-200 mg (adultos), 5-10 mg/kg (niños), o cualquier corticosteroide equivalente cada 6 horas por 24 horas

4.     Después de que los síntomas de la RAT hayan disminuido, la infusión de antiveneno se continua con precaución

 1.  Suspender la infusión y valorar la aplicación de epinefrina 1:1000 vía subcutánea, así como antihistamínicos y corticoesteroides vía IV.

2.  Una vez controlada la reacción, en 15-20 min, reiniciar la infusión antiveneno

RAT: reacción adversa temprana

Tabla 5. Eficacia del tratamiento profiláctico para evitar reacciones adversas del antiveneno

Estudio Tipo de estudio Conclusiones del estudio
Fan et al

1999

 Ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo Prometazina no influyó sobre la incidencia de reacciones adversas (24% vs 25% en placebo)
Williams et al

2007

 Estudio clínico observacional retrospectivo Aplicación de prometazina o hidrocortisona sin adrenalina no disminuye la incidencia de reacciones adversas tempranas
Premawardhena et al

1999

 Ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo Aplicación de epinefrina subcutánea previo a la aplicación del antiveneno disminuyó la incidencia de reacciones adversas de 43% en grupo placebo a 11% en grupo tratado
De Silva et al

2011

 Ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo Aplicación de epinefrina subcutánea disminuyó riesgo de presentar reacciones adversas severas hasta un 43% en la primera hora y un 38% en 48 horas

Administración de hidrocortisona y prometazina no demostró disminución en la incidencia de reacciones adversas en 1 hora o 48 horas
Kularatne et al

2016

 Ensayo aleatorizado Administración de hidrocortisona no redujo incidencia de reacciones adversas al ser administrado tanto simultáneamente como hasta 4 horas previo al antiveneno