Pustulosis exantemática generalizada aguda. Artículo de revisión
Autora principal: Alejandra Villalobos Camacho
Vol. XVII; nº 11; 465
Acute generalized exanthematous pustulosis. Review article
Fecha de recepción: 08/05/2022
Fecha de aceptación: 01/06/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 11; 465
Autores:
- Alejandra Villalobos Camacho1
- Luis Alejandro Torres Quesada2
Centro de Trabajo actual:
- 1 Médico General, investigador independiente.
- 2 Médico Residente en Caja Costarricense de Seguro Social, Costa Rica
Resumen
La pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) es una reacción de hipersensibilidad tipo IV cuya principal manifestación corresponde a las lesiones pustulares estériles no foliculares con distribución en tronco y la región proximal de las extremidades. La mayoría de los casos son secundarios a la exposición a fármacos, usualmente antibióticos. El diagnóstico se basa en la clínica, no obstante, puede apoyarse en la histopatología y la prueba de parche. Debe distinguirse de otras reacciones adversas cutáneas severas como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción de sensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). No existe un tratamiento específico para la AGEP, la clave consiste en la identificación temprana y la suspensión de la noxa. El pronóstico es altamente favorable en la mayoría de casos.
Palabras clave:
- AGEP, pustulosis, exantema, exantemática, antibióticos, reacción adversa, reacción alérgica, hipersensibilidad
Abstract:
Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) is a type IV hypersensitivity reaction. The main clinical sign are the non-follicular sterile pustular lesions on trunk and the proximal region of the limbs. Most cases are secondary to drug exposure, mainly antibiotics. Diagnosis is based on clinical presentation, however, it can be supported by histopathology and patch testing. It must be distinguished from other severe cutaneous adverse reactions such as Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and drug-sensitivity reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). There is no specific treatment for AGEP, the key is early identification and suspension of the causal agent. The prognosis is highly favorable in most cases.
Keywords:
- AGEP, pustulosis, exanthematous, antibiotics, adverse reaction, allergic reaction, hypersensitivity
Los autores de este manuscrito declaran que:
- Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
- La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
- El manuscrito es original y no contiene plagio
- El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
- Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
- Han preservado las identidades de los pacientes.
Definición
La pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) se define como una reacción adversa cutánea severa que se presenta ante ciertos medicamentos, generalmente antimicrobianos, la cual se caracteriza por el rápido desarrollo de lesiones pustulares estériles no foliculares sobre una base eritematosa. (1)
Hasta el año 1968 se consideró esta patología como una variante de la psoriasis pustular. No fue hasta el año 1980 cuando Beylot et al acuñaron el término AGEP para hacer referencia a las erupciones pustulosas estériles asociadas a la exposición medicamentosa. (1-2)
El AGEP forma parte de las reacciones cutáneas severas, dentro de las cuales se encuentran también el Síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción de sensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos, conocida como DRESS por sus siglas en inglés. (1-5)
Epidemiología
Las reacciones adversas cutáneas a medicamentos afectan entre el 2 y el 3% de todos los pacientes en el ámbito intrahospitalario, sin embargo, tan sólo el 2% de estas reacciones cutáneas cumplen con los criterios necesarios para ser consideradas severas. (3)
La incidencia de la AGEP es de 1 a 5 casos por cada millón de personas al año, sin diferencias significativas en cuanto al sexo y la edad. (4) Es importante recalcar que suele ser una patología poco frecuente en la población pediátrica y cuando se presenta generalmente cursa con manifestaciones atípicas; por otro lado, se describe una importante diferencia etiológica ya que los desencadenantes principales son virales: el virus Coxsackie B4 y el virus de Epstein-Barr. (5)
Etiología
La etiología de la AGEP se puede dividir en dos grandes grupos: las causas farmacológicas y las causas no farmacológicas.
Las causas farmacológicas son las más comunes, abarcando hasta el 90% de los casos. (6) Los principales medicamentos asociados con esta reacción son los antibióticos, dentro de los cuales destacan por frecuencia las penicilinas, los macrólidos, las sulfas y la vancomicina. Otros grupos farmacológicos también asociados son los antiepilépticos, los antiarrítmicos, los antiinflamatorios no esteroideos, los antipiréticos, los antifúngicos, los antihipertensivos, los antimaláricos, los ansiolíticos y los medios de contraste. (2-5)
Las causas no farmacológicas de la AGEP son menos frecuentes. La principal asociación se ha descrito con las infecciones virales, dentro de las que destacan por frecuencia el virus Coxsackie B4, el citomegalovirus y el parvovirus B19. También se ha reportado en caso de infecciones por Chlamydia pneumoniae y Escherichia coli. Otras causas no farmacológicas y no infecciosas que se describen en la literatura corresponden al contacto con metales pesados (como el mercurio), la mordedura de arañas y el consumo de suplementos dietéticos (1-2, 4-5)
Fisiopatología
La fisiopatología de la AGEP corresponde a una reacción de hipersensibilidad de tipo IV, esto corresponde a una reacción retardada mediada por células T del tipo CD4 y del tipo CD8. (1)
La activación de los linfocitos desencadena a su vez el reclutamiento de monocitos, eosinófilos y polimorfonucleares, lo que genera una amplificación de la reacción inflamatoria mediada por las citoquinas y las quimioquinas. (3)
La fisiopatología de la AGEP se puede dividir en tres fases para comprender cronológicamente los eventos. La primera fase corresponde con la activación de las células T por estímulo de las células presentadoras de antígenos a nivel de los nódulos linfáticos. Posterior a esta activación ocurre la migración de las células T hacia la dermis y la epidermis. (5)
En la segunda fase los linfocitos que migraron son estimulados, lo que genera la producción de potentes quimioquinas que a su vez atraen a los neutrófilos y aumentan la sobrevida de los mismos. Los linfocitos T CD8 ocasionan la destrucción de los queratinocitos, lo que lleva a la formación de las vesículas en piel. (4-5)
En la tercera fase ocurre el aumento de la cantidad de neutrófilos a nivel local en los sitios de inflamación; además hay un mecanismo de fijación a través de moléculas de adhesión dentro de las vesículas. Esto corresponde clínicamente con la formación de las pústulas que caracterizan a esta patología. (4-5)
Hallazgos clínicos
La AGEP es una erupción pustular generalizada que típicamente se presenta con múltiples pústulas pequeñas no foliculares intraepidérmicas o subcorneales localizadas sobre una base eritematosa. (5)
Inicialmente se desarrolla un eritema difuso que predomina en áreas intertriginosas y el rostro, que puede asociarse con sensación quemante o sensación pruriginosa. Posteriormente inicia la formación de pústulas que se extienden hacia la región troncular y porción proximal de las cuatro extremidades. Esta evolución suele presentarse de manera rápidamente progresiva y con frecuencia se asocia con fiebre cuantificada superior a los 38 grados Celsius. (4-6)
En la mayoría de los casos las manifestaciones cutáneas inician entre los 2 y los 7 días posteriores a la exposición medicamentosa. Una vez suspendida la noxa suele observarse mejoría clínica entre los 5 y los 7 días, la cual se presenta como un proceso de descamación en las áreas previamente afectadas. (2-6)
Otras manifestaciones cutáneas que se presentan con menor frecuencia incluyen el edema facial, las lesiones purpúricas en miembros inferiores, las lesiones ampulares o vesiculares. (5-6)
Pueden observarse otras manifestaciones clínicas como linfadenopatías y compromiso de mucosas hasta en un 20% de los casos. En cuanto al compromiso de mucosas se han descrito pequeñas lesiones localizadas en mucosa oral o lengua. (5-6).
En cuanto a estudios de laboratorio se presenta leucocitosis con neutrofilia hasta en el 90% de los casos; es importante mencionar que se describe en la literatura hasta en un 30% de casos eosinofilia leve. (5)
Otros hallazgos de laboratorio reportados son la elevación de la proteína C reactiva (PCR), afectación hepática tanto con patrón hepatocelular como con patrón colestásico y lesión renal aguda hasta en un 32% de los casos. (1, 6-7)
Respecto a los estudios complementarios de imagen se puede documentar esteatosis y hepatomegalia mediante ultrasonido de abdomen sin embargo estos no son necesarios para el diagnóstico. (1)
Otros órganos internos generalmente no se ven afectados, pero en casos atípicos podría presentarse neumonitis, derrame pleural bilateral e incluso pericarditis. (1, 3-4)
Diagnóstico
Para establecer el diagnóstico de la AGEP lo fundamental es tener una alta sospecha clínica. El grupo de estudio EUROscar estableció un sistema de puntuación en el que se valora la morfología y el curso de las lesiones, así como los hallazgos histopatológicos. Con base en la puntuación obtenida se clasifica el cuadro como: no AGEP (menor o igual a 0 puntos), AGEP posible (de 1 a 4 puntos), AGEP probable (de 5 a 7 puntos) y AGEP definitivo (de 8 a 12 puntos). (1, 5-6)
Como herramienta auxiliar en el diagnóstico se ha propuesto la prueba con parche con el fin de intentar identificar el fármaco implicado en el desarrollo de la AGEP. En esta prueba se utiliza un parche mediante el que se aplica de manera local el fármaco sospechoso de haber ocasionado la reacción para valorar la respuesta del paciente. Una de las principales indicaciones para realizar la prueba del parche es la identificación del fármaco desencadenante de la AGEP con el objetivo de limitar su uso a futuro y así evitar recurrencias y complicaciones sistémicas. (8-9)
La ventaja que ofrece la prueba del parche se relaciona con el hecho de que la respuesta al fármaco se limita de manera local al sitio de exposición, sin embargo, existen casos reportados en los que ha generado una reacción diseminada. (8)
La prueba del parche puede fallar en desencadenar la reacción en un paciente previamente sensibilizado por algunas razones como: exposición a baja concentración del fármaco, degradación del fármaco y exposición a radiación ultravioleta en el sitio donde se coloca la prueba del parche. (8
Diagnóstico diferencial
La AGEP, como indica su definición, es una enfermedad que se caracteriza por el desarrollo de pústulas estériles no foliculares. Esto representa la clave para distinguirlo de otras entidades que presentan erupciones pustulares con implicación folicular, por ejemplo: foliculitis bacteriana, forunculosis, impétigo, acné, infecciones por dermatofitos y síndrome de piel escaldada por staphylococcus. (1-6)
En el pasado se consideró la AGEP como una variante de la psoriasis pustulosa sin embargo, hoy en día se definen como entidades distintas pero con muchas similitudes entre sí, lo que representa un reto diagnóstico. Ambas entidades son causadas por una proliferación excesiva de neutrófilos mediada por linfocitos T y no existe un estudio definitivo que diferencie entre la psoriasis pustulosa y la AGEP; esto debe realizarse integrando los hallazgos y clínica del paciente. (2, 9)
La psoriasis pustulosa puede sospecharse en pacientes con el antecedente personal o el antecedente familiar de placas eritemato-descamativas. Además, esta patología suele tener un inicio más insidioso con un curso más prolongado y tendencia a recurrir. (1-2, 9)
Otro aspecto clínico que podría ayudar a diferenciar entre la psoriasis pustulosa y la AGEP es el compromiso de mucosas. Aunque es poco frecuente, cuando se encuentra compromiso de mucosa oral o lengua, orienta más hacia el diagnóstico de la AGEP. (9)
La AGEP también se debe diferenciar de otras reacciones adversas cutáneas como son el Síndrome de Stevens – Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y la reacción de sensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). (3)
El DRESS es una reacción sistémica severa a fármacos en la que se describe una erupción morbiliforme que puede progresar a un rash eritematoso y una dermatitis exfoliativa en las zonas del rostro, tórax superior y extremidades superiores e inferiores. Los principales desencadenantes descritos son los anticonvulsivantes, el alopurinol y las sulfonamidas. (1-3)
El DRESS al ser una enfermedad sistémica puede presentar: fiebre, afectación hepática, renal, pulmonar y cardiaca, de manera similar al AGEP. Lo que ayuda a diferenciar entre ambas patologías son las anormalidades hematológicas: en el DRESS se describe la presencia de eosinófilos y linfocitos atípicos. (3-6)
Por otro lado, clínicamente hay mayor compromiso de órganos y de mucosas con el DRESS que con el AGEP. En cuanto al tiempo de evolución el DRESS suele presentarse de 2 a 6 semanas posterior a la exposición a la noxa, lo cual contrasta con la rápida evolución del AGEP que suele manifestarse luego de 1 a 2 días de exposición. (1)
Con respecto a la TEN esta es una enfermedad caracterizada por la afectación extensa de la epidermis con erosiones en mucosas asociado a un compromiso sistémico. Según el área de superficie corporal comprometida se distingue entre TEN y síndrome de Stevens – Johnson. (1-3)
Las lesiones del TEN se caracterizan por placas o pápulas que progresan hacia bulas y posteriormente asocian desprendimiento epidérmico. Además, presenta afectación de mucosa oral, genital y conjuntival. Suele manifestarse entre la primera y la tercera semana de la exposición al medicamento. (2, 5)
A pesar de las diferencias clínicas entre el TEN y el AGEP se han descrito casos en los que se dan un traslape entre ambas entidades. (2, 5)
El pronóstico suele ser más favorable en pacientes con AGEP que en aquellos con TEN ya que el pronóstico con esta última entidad depende de la superficie del área corporal afectada, la edad y las comorbilidades del paciente. La mortalidad en pacientes con TEN alcanza hasta el 30% en contraste con una mortalidad de 1-2% en pacientes con AGEP. (2, 5)
Tratamiento
La acción inicial en un paciente con sospecha de AGEP es eliminar el fármaco que se presume podría estar ocasionando la reacción adversa. Las manifestaciones clínicas usualmente resuelven en el transcurso de los 15 días posteriores a la suspensión del medicamento y generalmente asocia un buen pronóstico requiriendo únicamente medidas de soporte. (1, 4, 6)
No hay tratamiento preventivo que evite la diseminación de las lesiones una vez iniciado el fenómeno inflamatorio. Se puede prescribir corticosteroides tópicos para aliviar el prurito y la inflamación asociada a nivel local. Se ha documentado que el tratamiento tópico disminuye el tiempo de hospitalización y no suele requerir tratamiento sistémico, a excepción de casos severos de la enfermedad. (5-6, 8-9)
Bibliografía:
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- Kostopoulos T, Krishna S, Brinster N, Ortega‐Loayza A. Acute generalized exanthematous pustulosis: atypical presentations and outcomes. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2014;29(2):209-214.
- Bouvresse S, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Konstantinou M, Kardaun S, Bagot M et al. Toxic epidermal necrolysis, DRESS, AGEP: Do overlap cases exist?. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2012;7(1).
- Halevy S. Acute generalized exanthematous pustulosis. Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology. 2009;9(4):322-328.
- Speeckaert M, Speeckaert R, Lambert J, Brochez L. Acute generalized exanthematous pustulosis: an overview of the clinical, immunological and diagnostic concepts. European Journal of Dermatology. 2010;20(4):425-433.
- Sidoroff A, Halevy S, Bavinck J, Vaillant L, Roujeau J. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) – A clinical reaction pattern. Journal of Cutaneous Pathology. 2001;28(3):113-119.
- Brandenburg V. Acute reversible renal failure in acute generalized exanthematous pustulosis. Nephrology Dialysis Transplantation. 2002;17(10):1857-1858.
- Mashiah J, Brenner S. A Systemic Reaction to Patch Testing for the Evaluation of Acute Generalized Exanthematous Pustulosis. Archives of Dermatology. 2003;139(9):1181-1183.