Resistencia a antimicrobianos en Acinetobacter spp.

Resistencia a antimicrobianos en Acinetobacter spp.

Autora principal: Irene Amarilla Lanzas

Vol. XVII; nº 16; 641

Antimicrobial resistance in Acinetobacter spp.

Fecha de recepción: 19/07/2022

Fecha de aceptación: 23/08/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 16 –Segunda quincena de Agosto de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 16; 641

AUTORAS:

Irene Amarilla Lanzas. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital General Segovia, Segovia. España.

Clara Auría Caballero. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Barbastro. Huesca. España.

Las autoras del presente manuscrito declaran que:

Han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

RESUMEN:

Acinetobacter en un patógeno oportunista y agente etiológico de una gran variedad de infecciones nosocomiales. El uso indiscriminado de antimicrobianos junto con los mecanismos enzimáticos y genéticos que posee la bacteria, hacen de ella un agente multirresistente. El objetivo del presente artículo es realizar una búsqueda bibliográfica para conocer la situación actual de resistencia a antimicrobianos en Acinetobacter spp. Los estudios fueron obtenidos de la base de datos PubMed-MEDLINE limitados a los años entre 2010-2016. Los carbapenems fueron durante muchos años la base del tratamiento de este agente infeccioso, pero en el momento actual los aminoglucósidos y las tetraciclinas de nueva generación son una alternativa válida para el tratamiento. Debemos centrar nuestros esfuerzos no solo en el desarrollo de nuevas terapias eficaces sino también en fomentar programas de control y prevención, así como en el uso responsable de antimicrobianos.

PALABRAS CLAVE: Acinetobacter spp., Acinetobacter baumanii, resistencia, antimicrobianos, UCI, Bacilos Gram negativos.

SUMMARY:

Acinetobacter baumanii is a nosocomial pathogen and the causal agent of healthcare-associated infections. The overused of antimicrobial agents and the overproduction of intrinsic enzymes has been associated with antimicrobial-resistant A. baumannii isolates. The objective of this study is to conduct a literature search to learn the present situation of multidrug resistant Acinetobacter spp. Studies were obtained from the PubMed – MEDLINE between the years 2010-2015. Carbapenems were for years A. baumanii’s mainstay treatment, now it looks like these antibiotics have loosed efficiency because of this pathogen production of inactivating enzymes. Aminoglycoside and tetracycline are a valid option to treat A. baumanii infections. Treatment of Multidrug resistant A. baumanii is a worldwide concern. Special attention should be paid to implement the development of new antimicrobial agents, early detection and control measures of A, baumanii infections, as well as responsible use of antibiotics

KEYWORDS: Acinetobacter spp, Acinetobacter baumanii, Resistance, antimicrobial agents, ICU, Gram negative bacilli.

INTRODUCCIÓN

El género Acinetobacter engloba a cocobacilos gramnegativos, aerobios estrictos, no fermentadores, catalasa positivo, oxidasa positivo, e inmóviles. La especie más representativa de este género es Acinetobacter baumanii¹. Habita en el agua, suelo, vegetales y la piel sana del hombre y animales². Sin embargo el principal reservorio, en el ámbito hospitalario, son los pacientes infectados, las manos del personal sanitario y objetos inanimados³.

Puede desarrollarse en superficies secas, tiene bajos requerimientos nutricionales y puede sobrevivir en un amplio rango de temperaturas y pH⁴.

Es una bacteria con bajo poder patógeno, se la considera oportunista. La infección se produce cuando los microorganismos atraviesan la barrera cutáneo mucosa debido al uso de procedimientos invasivos 1,3. Existe riesgo de infección en pacientes con enfermedad grave de base, sometidos a cirugía, manipulaciones, procedimientos invasivos, uso previo de antibióticos de amplio espectro e ingresos prolongados¹.

Debido al uso de manera indiscriminada de antibióticos de amplio espectro y los mecanismos de resistencia que posee este agente infeccioso se ha convertido en multirresistente².

Hoy en día se le llega a considerar como el bacilo Gram negativo más resistente².

Podemos considerar a A. baumannii resistente cuando muestra resistencia a dos de los siguientes antibióticos:

• cefalosporinas antipseudomónicas (cefepima, ceftazidima).
• carbapenems antipseudomónicas (meropenem, imipenem).
• fluorquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino).
• aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina, amikacina).

Definiríamos panresistencia como la resistencia a todos los antibióticos considerados de primera línea por su actividad frente a A. baumanii, lo que incluye a los betalactámicos (y dentro de ellos carbapenems y sulbactam- CMI>4 mg/l), fluorquinolonas y aminoglucósidos¹.

Distinguimos tres formas de mecanismos de resistencia ^1,4,5:

1. enzimas inactivadoras de antimicrobianos.
2. limitación del acceso a las dianas bacterianas.
3. mutaciones que alteran las dianas o las funciones celulares.

• Dentro de las enzimas inhibidoras encontramos beta-lactamasas, relacionadas principalmente con resistencia a penicilinas, cefalosporinas y carbapenems. Dentro de estas cabe destacar:
  1. la cefalosporinasa AmpC ,que está codificada genéticamente y confieren resistencia a cefalosporinas de amplio espectro,
  2. enzimas D-OXA con actividad frente a carbapenems.
  3. Metalo-beta-lactamasas (MBLs) como VIP e IMP. Estas son las que más preocupan, porque se encuentran codificadas en elementos génicos móviles y pueden transferirse de una bacteria a otra 5.
• La pérdida o disfunción de determinadas proteínas de la membrana celular es uno de los principales mecanismos de resistencia. Entre ellas encontramos:
  1. Proteínas con función de transporte de sustancias al interior de la célula, como porinas.
  2. Bombas de eflujo, son transportadores que expulsan una amplia variedad de sustratos.
  3. Proteínas fijadoras de penicilinas o penicillin-binding proteins (PBPs)

• El último mecanismo de resistencia consiste en mutaciones puntuales que podrían provocar disminución de la sensibilidad a los antimicrobianos. Entre ellas mutaciones en la ADN girasa y topoisomerasa IV, y en los genes lpx y pmrA/B, que traen como consecuencia alteraciones en proteínas de membrana, como porinas, o bombas de eflujo.

Los genes relacionados con la resistencia a antimicrobianos pueden: adquirirse de otros microorganismos (en este proceso participan elementos génicos móviles como plásmidos, transposones e integrones) o desarrollarse a lo largo del tiempo. El uso indiscriminado de antimicrobianos puede conducir también a la selección de poblaciones bacterianas resistentes que se hacen dominantes.

Estos mecanismos pueden coexistir en determinadas cepas de A.baumanii.

Existen diferentes genotipos de A. baumanii. Uno de ellos es el principal implicado en la infección y colonización de las UCIs en España, ST2. (Se corresponde con más del 50% de las muestras aisladas) 6. Algunos estudios afirman que ST2 es el clon más frecuente en países mediterráneos. Se encuentra principalmente en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos. ST79 es un clon que ha sido identificado recientemente y se le considera resistente a la mayoría de los antimicrobianos, incluidos carbapenems. ST79 se asocia con menor rango de mortalidad y menor frecuencia de infecciones graves (sepsis o shock séptico). ST2 por el contrario es más virulento y se ha relacionado con aumento de la resistencia a antimicrobianos. El hecho de que la infección se produzca por un clon u otro podría tener relación con la morbi-mortalidad de la infección, pero no hay muchos estudios al respecto ⁷.

Como se ha mencionado A. baumanii es un patógeno oportunista y habita principalmente en el medio hospitalario, por lo que produce infecciones nosocomiales. El servicio en el que se han hallado más muestras clínicas de esta bacteria son las unidades de cuidados intensivos. Sin embargo, las infecciones por A. baumanii no son exclusivas de estos servicios, según Villar M et al ⁶ ha habido un aumento de la incidencia de infecciones producidas por este microorganismo en otros servicios hospitalarios. La causa sería el paso de pacientes ingresados en UCI a plantas de servicios médicos y quirúrgicos (en algunos hospitales estos se han convertido en el principal reservorio de este microorganismo); y el mayor control de estas infecciones en los servicios de medicina intensiva.

Además se están empezando a objetivar casos de infecciones no nosocomiales. Las residencias y centros de similares características se han visto implicados en la epidemiologia de A. baumanii, lo que hace más difícil el control de estas infecciones. Se cree que los pacientes infectados habrían adquirido el microorganismo durante contactos previos con el sistema sanitario6.

Las infecciones más frecuentes en pacientes ingresados en UCI son: en primer lugar respiratorias (neumonía y traqueobronquitis asociadas a ventilación mecánica) y bacteriemias. En segundo lugar infecciones de piel y tejidos blandos, del tracto urinario y meningitis 7,8. En pacientes ingresados en otros servicios, médicos o quirúrgicos, las infecciones más frecuentes son las de piel y tracto urinario⁶.

Además del tratamiento antimicrobiano, las medidas de control son la mejor herramienta para prevenir infecciones y erradicar brotes epidémicos. El empleo de medidas de control es obligado porque reducen las tasas de colonización e infección 3. Dentro de estas medidas se incluyen:

1. Prevención

La contaminación de las manos del personal sanitario es una de las formas más extendidas de transmisión de la bacteria y puede ser controlada por medio del uso de guantes y lavado con antisépticos y jabón 9.

También es importante la identificación pacientes infectados o con alto riesgo de infección, seguida del adecuado tratamiento y aislamiento de estos pacientes.

2. Monitorización

En los brotes causados por A. baumanii se han encontrado dos patrones de propagación de la infección. Si se toman muestras en diferentes lugares del ambiente hospitalario y estas resultan positivas se debe pensar en una transmisión cruzada. Sin embargo la presencia de cultivos ambientales negativos sugiere la presencia de una fuente común.

Una de las armas más eficaces para el control de la infección son los programas de vigilancia. Estos permiten identificar microorganismos patógenos y cambios en patrones de resistencia. Los datos obtenidos en estos programas se usan para diseñar estrategias de prevención y control de las infecciones, además de vigilar la resistencia a los antimicrobianos usando los que sean sensibles en el antibiograma.

3. Otras medidas de control

Aquí se incluyen: uso adecuado de instrumental, medidas de barrera, vigilancia y aislamiento de microorganismos.

A la hora de manejar una infección por Acinetobacter hay que identificar de forma rápida el foco, aislar a los pacientes infectados y desinfectar el ambiente, y usar el tratamiento adecuado para evitar la aparición de nuevas resistencias ⁹.

DISCUSIÓN

A la hora de abordar este problema es necesario tener en cuenta una serie de consideraciones previas:

• Primero, los pacientes en los que mayoritariamente se aíslan muestras de baumannii se encuentran hospitalizados, en situación de gravedad, han sido sometidos a cirugía o procedimientos invasivos y por tanto hay un porcentaje muy alto de enfermos que presenta infecciones previas. Esto significa que son frecuentes las coinfecciones12.
• Segundo, estos pacientes, por sus características clínicas, ya se encuentran en tratamiento con antimicrobianos. Se ha demostrado que la exposición previa a carbapenems y cefalosporinas está directamente relacionado con patrones de multirresistencia. A esto hay que sumarle los cambios en la flora normal, la selección de las cepas resistentes y la intensificación de los mecanismos de resistencia que trae como consecuencia la antibioticoterapia 13.
• Tercero, los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos son especialmente susceptibles a presentar complicaciones, consecuencia de la infección, que aumentan la morbi-mortalidad.

Los antimicrobianos usados tradicionalmente para el tratamiento de A. baumanii han sido los carbapenems, el aumento del número de casos de infecciones resistentes a estos ha hecho necesario buscar otro tipo agentes que actúen de forma eficaz12.

A. baumanii resistente a carbapenems está incluido en la Infectious Diseases Society of America (IDSA) como patógeno nosocomial que merece especial atención 14.

Por este motivo, tan importante es buscar nuevos antibióticos y terapias para combatir las cepas multirresistentes como profundizar en el estudio de los mecanismos por los que desarrollan esa resistencia.

Inhibidores de betalactamasas

En Europa se ha empezado a prestar atención a bacterias productoras de betalactamasas de amplio espectro (ESBL-producing bacteria) 28.

Uno de los principales mecanismos por los que Acinetobacter spp. se hace resistente a las terapias antibióticas es la producción de estas enzimas. Como se muestra en el estudio de Testa et al 27 sulbactam parece ser el único representante de esta familia que ha demostrado actividad intrínseca frente a numerosos aislados de esta bacteria. Hay muchos autores que han demostrado la eficacia de terapias basadas en sulbactam en el tratamiento de infecciones por A. baumanii, sin embargo según Haiqing Chua et al 32 los tratamientos basados en sulbactam no se muestran superiores al uso de terapias antimicrobianas alternativas.

No se recomienda su uso en monoterapia en pacientes con infecciones graves 1.

Carbapenems

La resistencia a los carbapenems viene determinada por un grupo de beta-lactamasas de amplio espectro tipo OXA. Estas enzimas son transferibles, es decir, están codificadas en transposones (elementos génicos movibles) 15. Los genes que codifican para blaOXA-23 son genes adquiridos, y codifican las carbapenemasas más prevalentes

La resistencia a carbapenems mediada por estas enzimas requiere un aumento de la expresión genética de las mismas, lo que se consigue por medio de la inserción de elementos génicos ISAba1, que constituyen una secuencia promotora 29,33.

Las cepas que poseen beta-lactamasas tipo OXA han aumentado en brotes epidémicos y están directamente relacionadas con la mortalidad de los pacientes. En los últimos estudios realizados se han descubierto nuevas enzimas tipo OXA implicadas en la resistencia a estos antibióticos ^1,15.

Si hablamos de resistencia a carbapenems debemos incluir el termino heterorresistencia, que se refiere a las poblaciones de microorganismos que contienen una mayoría de bacterias inhibidas en concentraciones por debajo del punto de corte de sensibilidad, y otro pequeño grupo de microorganismos que son resistentes. Por tanto las variaciones al establecer el punto de corte de sensibilidad podrían influir en la definición de una cepa como heterorresistente ¹⁶.

La resistencia a carbapenems puede ser heterogénea. El uso de terapia combinada es la mejor estrategia contra los microorganismos que presenten este fenómeno de heterorresistencia. Aumenta la efectividad del tratamiento debido a la actuación sinérgica de los antimicrobianos. Las combinaciones usadas normalmente incluyen un betalactámico y un aminoglucósido 14,26.

Aminoglucósidos

A. baumanii produce una serie de enzimas modificadoras de aminoglucósidos (AMEs) que están codificadas en integrones 29, entre ellas acetiltransferasas (AAC), nucleotidiltransferasas (ANT) y fosfotransferasas (APH). Entre estas hay una especialmente implicada en la resistencia a aminoglucósidos, la aminoglucosido-3’-fosfotransferasa VI, con actividad contra amikacina 34.

Los integrones son un tipo de elementos génicos móviles, conocidos por ser el sistema de captura de genes en bacterias. Los integrones de clase 1 juegan un papel muy importante en la diseminación de resistencia a antimicrobianos en bacterias Gram negativas 34.

La metilación del ARN ribosomal 16S en el sitio de unión al antibiótico otorga resistencia a la bacteria frente a gentamicina, tobramicina y amikacina.

También debemos incluir dentro de los mecanismos de resistencia a estos antimicrobianos las bombas de eflujo tipo AbeM de la familia MATE (multidrug and toxic compound extrusion) 15.

Los aminoglucósidos han sido uno de los grupos de antimicrobianos utilizados tradicionalmente en este tipo de infecciones, sin embargo debido al aumento de resistencias y a la preocupación por la toxicidad del fármaco (nefro y ototoxicidad) su uso ha disminuido en los últimos años 14.

En las cepas sensibles la amikacina y la tobramicina son opciones válidas, pero deben usarse en combinación con otros antimicrobianos 15.

Plazomicina es un aminoglucósido de última generación. Actúa inhibiendo la síntesis proteica. Es resistente a las enzimas inactivantes de aminoglucósidos, excepto en las cepas productoras de armA metilasa ribosómica 17,26.

Quinolonas

La resistencia a quinolonas se produce fundamentalmente por alteraciones de la ADN girasa y topoisomerasa IV, consecuencia de mutaciones en genes (gyrA y parC) que alteran el sitio de unión del antibiótico bloqueando su acción. Las mutaciones en los genes gyrA y parC se encuentran en una zona llamada QRDR (quinolone-resistance-determining region) específica para cada subunidad 29.

La expulsión de estos antimicrobianos por bombas de eflujo (tipo RND o resistance-nodulation-cell división) así como su amplio uso en la práctica clínica, para tratar infecciones respiratorias y urinarias, han contribuido también a producir un aumento de resistencia a los mismos.

Según algunos autores una vez adquirida, la resistencia es irreversible, lo que podría resultar en el desuso estos antibióticos para tratar infecciones causadas por este microorganismo 23.

Tetraciclinas

Las tetraciclinas derivan de especies de Streptomyces spp. Su mecanismo de acción se fundamenta en la inhibición de la síntesis proteica bacteriana mediante unión a la subunidad 30S del ribosoma.

Puede verse afectada por bombas de eflujo inespecíficas de la familia RND, que además están implicadas en la resistencia a aminoglucósidos y fluoroquinolonas 1, 15, 18.

Estos mecanismos le confieren resistencia a gran parte de las tetraciclinas pero no a minociclina, que ha demostrado actividad frente a A. baumanii 25.

Debido al desarrollo de resistencias se han creado nuevas tetraciclinas semisintéticas cuyo principal representante es la tigeciclina. (Algunos autores los encuadran dentro de un nuevo grupo de fármacos llamados glicilciclinas) 18.

Tigeciclina fue aprobada por la FDA la Agencia Española del Medicamento en 2005 y 2006 respectivamente.

En Acinetobacter spp. ha demostrado sensibilidad frente a cepas resistentes a imipenem, sin embargo también se han descrito aislados resistentes a este nuevo fármaco.

Debido a su amplio espectro está indicada en el tratamiento de infecciones intraabdominales graves con factores de riesgo de mala evolución, donde participan con frecuencia microorganismos multirresistentes, y como tratamiento alternativo en infecciones complicadas de piel y tejidos blandos 24.

No suele presentar resistencias cruzadas con otros antibióticos 18.

Polimixinas

Debido al aumento de multirresistencias a antimicrobianos se han vuelto a usar la polimixina B y la E, también conocida como colistina.

La colistina (derivada del Bacillus polymyxia) actúa sobre la membrana celular de la bacteria, la interacción entre cationes de la colistina y aniones de los lipopolisacáridos de la membrana bacteriana produce un aumento de la permeabilidad y como consecuencia muerte celular ¹⁹.

Debido a los componentes de estos antimicrobianos, puede aparecer resistencia cruzada entre colistina y polimixina B. Si colistina se usa en monoterapia, puede generar resistencia mutacional en las bacterias Gram negativas, donde se incluye A. baumanii. Cuando se usa en combinación no se observa resistencias ¹⁹.

Se ha demostrado altas tasas de curación en pacientes con infecciones producidas por A. baumanii ³⁰ incluyendo neumonía, bacteriemia, sepsis, infección intraabdominal e infección del SNC ¹⁵.

Rifampicina

Rifampicina fue uno de los primeros antibióticos empleados en el tratamiento de la tuberculosis. Debido al aumento de las resistencias a antimicrobianos, el uso de rifampicina en combinación con colistina y meropenem ha demostrado efectos sinérgicos frente a Acinetobacter multirresistente ²⁰.

Fosfomicina.

Es un compuesto descubierto en España en 1969. Funciona inhibiendo la síntesis de la pared celular por medio de la inactivación de la fosfoenol-piruvato transferasa.

Es un antibiótico de amplio espectro, actúa sobre Gram negativos y Gram positivos. Hay cepas de A. baumanii que presentan resistencia intrínseca a fosfomicina, sin embargo su uso en combinación podría ser una opción terapéutica 20.

Otras alternativas

Muchos autores han centrado sus esfuerzos en el desarrollo de nuevos fármacos que se ocupan de estimular el sistema inmune por medio, por ejemplo, del uso de lipofosfatidilcolina (LPC), un componente mayoritario de los fosfolípidos de las células eucariotas, que además está involucrado en el reclutamiento y la modulación de las células del sistema inmune.

Para que se produzca la infección por A. baumanii: primero la bacteria se adhiere a la célula huésped e induce la célula por medio de una serie de reacciones que suceden en cascada. La muerte de la célula huésped produce liberación de LPC, que actúan como factor estimulante de células del sistema inmune. Se cree que LPC regula la cascada inflamatoria producida por A. baumanii y por este motivo puede ser útil en el tratamiento de las infecciones causadas por este germen ²¹.

La aplicación de LPD debería incluir pacientes con alto riesgo de infecciones graves por A. baumanii. Además podría ser útil como tratamiento complementario en pacientes con alto riesgo de adquirir infecciones, como politraumatizados, grandes quemados y aquellos ingresados en la UCI durante un brote de A. baumanii ²¹.

Las infecciones por A. baumanii son un reto terapéutico universal. Mientras el desarrollo de nuevos antibióticos sigue siendo una opción posible, el desarrollo de terapias adyuvantes que restauren la eficacia de los antibióticos existentes, son una opción a tener en cuenta, a pesar de que todavía es necesario realizar más estudios sobre estas alternativas terapéuticas ²².

CONCLUSIONES

1. Acinectobacter es un patógeno multirresistente. Debido a su elevada prevalencia en medio hospitalario se ha convertido en un patógeno nosocomial de primer orden que afecta principalmente a pacientes con enfermedades de base graves, sometidos a cirugía o manipulaciones, especialmente en aquellos ingresados en unidades de cuidados intensivos.
2. Es necesario realizar estudios que permitan conocer la susceptibilidad a los antimicrobianos y las causas de resistencia a nivel molecular.
3. La base del tratamiento durante muchos años la constituyeron los carbapenems, a los que ahora presenta cada vez mayor resistencia, debido fundamentalmente a la presencia de carbapanemasas tipo OXA. La resistencia a carbapenems puede sin embargo ser heterogénea, siendo la terapia combinada de un aminoglucósido y un carbapenem la mejor alternativa ante esta situación.
4. Los aminoglucósidos son una alternativa de tratamiento ante la cual también se han constatado cepas resistentes consecuencia de enzimas modificadoras de aminoglucósidos. Amikacina, tobramicina y plazomicina son opciones terapéuticas válidas.
5. Tigeciclina y minociclina muestran altas tasas de susceptibilidad y constituyen la alternativa de tratamiento más extendida.
6. Polimixina B y colistina se encuentran dentro de los fármacos eficaces en el tratamiento de infecciones causadas por Acinetobacter Fosfomicina y rifampicina han mostrado resultados prometedores en algunos estudios. En general demuestran ser más eficaces en combinación.
7. Las infecciones provocadas por Acinetobacter son un reto terapéutico universal. La puesta en marcha de programas de vigilancia epidemiológica, las medidas de prevención y el uso responsable de antimicrobianos son los pilares que deben sustentar el manejo de las infecciones causadas por esta bacteria.
8. El desarrollo de nuevos antimicrobianos y de terapias adyuvantes se ha convertido en una prioridad para muchos investigadores que han visto en el aumento de patógenos multirresistentes una amenaza que se está haciendo patente.

BIBLIOGRAFÍA

1. Hernández A, García E, Yagüe G, Gómez J. Acinetobacter baumanii multirresistente: situación clínica actual y nuevas perspectivas. Rev Esp Quimioter. 2010;23(1):12-19.
2. Gobernado M. Acinetobacter baumannii. ¿Un oportunista fuera de lugar? Med Clin (Barc). 2012; 138(5):204–206.
3. Cisneros JM, Pachón J. Acinetobacter baumannii: un patógeno nosocomial de difícil control. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 21(5):221-3.
4. Opazo A, Mella S., Domínguez M, Bello H, González G. Bombas de expulsión multidrogas en Acinetobacter baumannii y resistencia a antimicrobianos. Rev Chil Infect. 2009; 26 (6): 499-503.
5. Pachón-Ibáñez ME, Smani Y, Pachón J. Use of adjuvants in the treatment of Acinetobacter baumanii. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016; 14(2):153-5.
6. Villar M, Cano ME, Gato E, Garnacho-Montero J, Cisneros JM, Ruız C, et al. Epidemiologic and Clinical Impact of Acinetobacter baumannii Colonization and Infection. A Reappraisal. Medicine (Baltimore). 2014; 93(5):202-210.
7. Garnacho-Montero J, Gutierrez-Pizarrayab A, Diaz-Martina A, Cisneros-Herreros J.M, Canoe M.E, Gatoe E, et al. Acinetobacter baumannii in critically ill patients: Molecular epidemiology, clinical features and predictors of mortality. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2016. Doi: 10.1016/j.eimc.2015.11.018.
8. Tenorio-Abreu1 A, Eiros JM, Rodríguez-Molins E, Andaluz D, Bobillo F, Domínguez-Gil M, et al. Variabilidad en la sensibilidad de tigeciclina frente a Acinetobacter baumannii en diferentes medios de cultivo. Rev Esp Quimioter 2010; 23(2):76-80.
9. Chen CH, Lin LC, Chang YJ, Chen YM, Chang CY, Huang CC. Infection Control Programs and Antibiotic Control Programs to Limit Transmission of Multi-Drug Resistant Acinetobacter baumannii Infections: Evolution of Old Problems and New Challenges for Institutes. Int. J. Environ. Res. Public Health 2015; 12, 8871-8882.
10. Fernández-Cuenca F, López-Cortésa LE, Rodríguez-Baño J. Contribución del laboratorio de microbiología en la vigilancia y el control de brotes nosocomiales producidos por bacilos gramnegativos no fermentadores. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011; 29(Supl 3):40-46.
11. Martínez-Martínez L, Calvo J. El problema creciente de la resistencia antibiótica en bacilos gramnegativos: situación actual. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010; 28(Supl 2):25-31.
12. Hernández-Torres A, García-Vázquez E, Gómez J, Canteras M, Ruiz J, Fernández-Rufete A, et al. Colonización/infección por Acinetobacter baumannii multirresistente y resistente a carbapenémicos: epidemiología y factores predictivos de infección. Med Clin (Barc). 2010; 135 (9):389–396.
13. Janahiraman S, Aziz MN, Hoo FK, P’ng SH, Boo YL, Ramachandran V, et al. Resistance patterns of multidrug resistant Acinetobacter baumannii in an ICU of a tertiary care hospital, Malaysia. Pak J Med Sci 2015; 31(6):1383-1388.
14. García-Salguero C, Rodríguez-Avial I, Picazo JJ, Culebras E. Can plazomicin alone or in combination be a therapeutic option against carbapenemresistant Acinetobacter baumannii? Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:5959 –5966.
15. Rynga D, Shariff1 M, Deb M. Phenotypic and molecular characterization of clinical isolates of Acinetobacter baumannii isolated from Delhi, India. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2015; 14:40.
16. Martínez-Martínez L. Muerte bacteriana y heterorresistencia a los antimicrobianos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26(8):481-4.
17. García-Sánchez JE, García-Merino E, Martín-del-Rey A, García-Sánchez E. Antibioterapia para el siglo XXI, antibacterianos para la segunda década. ¿Posibilidades o realidades en un futuro? Rev Esp Quimioter 2012; 25(2):100-121.
18. Nieto PA, Robles M, Fuentes F, Amores B, Jerez V, Pérez D, et al. ¿Es el tratamiento con tigeciclina eficaz en la infección intraabdominal complicada hospitalaria?. Cir Esp. 2015; 93 (Espec Congr):671.
19. De Jesús J, Morayta A, Gutiérrez Y. Polimixinas en la era de la multidrogorresistencia. Rev Enfer Infec Pediatr. 2011; 25(98):66-70.
20. Taneja N, Kaur H. Insights into Newer Antimicrobial Agents Against Gram-negative Bacteria. Microbiol Insights 2016; 9: 9–19.
21. Smani Y, Domínguez-Herrera J, Ibáñez-Martínez J, Pachón J. Therapeutic efficacy of lysophosphatidylcholine in severe infections caused by Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:3920 –3924.
22. Pachón-Ibáñez ME, Smani Y, Pachón J. Use of adjuvants in the treatment of Acinetobacter baumanii. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016; 14(2):153-5.
23. Martínez P; Máttar S. Mutation of the gyrA Gen in Acinetobacter Baumannii Nosocomial Isolates in Monteria, Colombia. 2010; 14(2): 97-104.
24. Vicente D, Pérez E. Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010; 28(2):122–130.
25. Fernández-Cuenca F, Tomás-Carmonab M, Caballero-Moyanoa F, Boub G, Martínez-Martínez L, Vila J, et al. Actividad de 18 agentes antimicrobianos frente a aislados clínicos de Acinetobacter baumannii: segundo estudio nacional multicéntrico (proyecto GEIH-REIPI-Ab 2010). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013; 31(1):4–9.
26. García-Salguero C, Rodríguez-Avial I, Picazo JJ, Culebras E. Can plazomicin alone or in combination be a therapeutic option against carbapenems resistant Acinetobacter baumannii?. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59:5959 –5966.
27. Testa R, Cantónb R, Gianic T, Morosinib MI, Nicholsa WW, Seifert H, et al. In vitro activity of ceftazidime, ceftaroline and aztreonam alone and in combination with avibactam against European Gram-negative and Gram-positive clinical isolates. Int J Antimicrob Agents 2015; 45: 641–646.
28. Esposito S, Gioia R, De Simone G, Noviello S, Lombardi D, Di Crescenzo VG, et al. Bacterial epidemiology and antimicrobial resistance in the surgery wards of a large teaching hospital in southern italy. Mediterr J Hematol Infect Dis 2015; 7(1): e2015040.
29. Warner WA, Kuang SN, Hernandez R, Chong MC, Ewing PJ, Fleischer J, et al. Molecular characterization and antimicrobial susceptibility of Acinetobacter baumannii isolates obtained from two hospital outbreaks in Los Angeles County, California, USA. BMC Infect Dis. 2016; 16(1):194 doi: 10.1186/s12879-016-1526-y.
30. Sader HS, Farrell DJ, Flamm RK, Jones RN, et al. Antimicrobial susceptibility of Gram-negative organisms isolated from patients hospitalized in intensive care units in United States and European hospitals (2009–2011). Diagn Microbiol Infect Dis. 2014; 78 (4): 443–448.
31. Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, Giske CG, et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268–281.
32. Chua H, Zhaoa L, Wangb M, Liub Y, Guia T, Zhanga J. Sulbactam-based therapy for Acinetobacter baumanii infection: a systematic review and meta-analysis. Braz J Infect Dis. 2013; 17 (4): 389-394.
33. Bahador A, Raoofian R, Farshadzadeh Z, Beitollahi L, Khaledi A, Rahimi S, et al. The Prevalence of ISAba1 and ISAba4 in Acinetobacter baumannii Species of different international clone lineages among patients with burning in Tehran, Iran. Jundishapur J Microbiol. 2015; 8(7):e17167.
34. Çiçek AC, Düzgün AO, Saral A, Kayman T, Çizmeci Z, Balci PÖ, et al. Detection of class 1 integron in Acinetobacter baumannii isolates collected from nine hospitals in Turkey. Asian Pac J Trop Biomed 2013; 3(9): 743-747.