Respuesta craneal completa de adenocarcinoma de pulmón con mutación ALK
Autora principal: Carmen Blanco Abad
Vol. XVIII; nº 18; 971
Intracraneal complete response of lung adenocarcinoma with ALK mutation
Fecha de recepción: 13/08/2023
Fecha de aceptación: 20/09/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 18; 971
Autores: Carmen Blanco Abad1, Lorena Alba Hernández2, Isabel Gutiérrez Fernández3, Cristina Prado González4, César Gutiérrez Pérez5.
- Hospital de Alcañiz, Alcañiz y Hospital Miguel Servet, España. Servicio de oncología médica.
- Hospital Miguel Zaragoza. España. Servicio de gastroenterología y aparato digestivo.
- Hospital Universitario de Burgos. España. Servicio de farmacia.
- Hospital Universitario de Burgos. España. Servicio de cirugía general y del aparato digestivo.
- Hospital Universitario de Burgos. España. Servicio de oncología médica.
Resumen: el manejo de los adenocarcinomas de pulmón metastásicos con mutaciones en ALK es un reto. La aparición de las terapias dirigidas ha supuesto un cambio en el paradigma en el cáncer de pulmón con mutaciones driver. No obstante, no todos los fármacos inhibidores de ALK atraviesan la barrera hematoencefálica. Presentamos el caso de un paciente con adenocarcinoma de pulmón con mutaciones en ALK que vive 4 años gracias a un tratamiento secuencial con inhibidores tirosina quinasa, obteniendo una respuesta completa en sistema nervioso central con lorlatinib.
Palabras clave: ALK mutación, cáncer pulmón, lorlatinib, secuenciación.
Abstract: the management of lung adenocarcinomas with ALK mutations is a challenge. The discovery of the driver treatments has improved the prognosis of cancer patients with mutations. However, not all the treatments have intracranial activity. We present the case of a metastatic lung adenocarcinoma with ALK mutation that lives 4 years receiving a sequential treatment with ALK inhibitors. He also obtains a complete intracranial response with lorlatinib.
Keywords: ALK mutation, lung cancer, lorlatinib, sequence.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Introducción
La medicina personalizada ha cambiado el paradigma del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con reordenamiento en el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de ALK son el tratamiento de elección en estos pacientes. La elevada incidencia de metástasis y el desarrollo de resistencias son el principal reto para tratar a este grupo de pacientes. Actualmente, existen tres generaciones de TKI que han demostrado eficacia; sin embargo, no está establecida la secuencia óptima de tratamiento, lo que supone un desafío para los profesionales.
Caso clínico
Varón de 82 años, con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial e hiperlipidemia. Fumador ocasional en la adolescencia. Sin antecedentes familiares de neoplasia. En tratamiento habitual con rosuvastatina, valsartán e insulina detemir.
El paciente fue diagnosticado en diciembre de 2015 de un adenocarcinoma de pulmón T4N3M0 por afectación mediastínica y ganglionar mediastínica bilateral y supraclavicular izquierda, estadio IIIb. Se realizó estudio molecular de la pieza de anatomía patológica, detectándose un reordenamiento en ALK por fluorescencia por hibridación in situ (FISH).
El 18 de diciembre de 2015 inició tratamiento con crizotinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de ALK de primera generación, a dosis de 250 mg cada 12 horas. A los 8 días de empezar el tratamiento, se suspendió temporalmente y se reintrodujo a dosis de 250 mg cada 24 h, debido a una bradicardia sinusal yatrógena sintomática. Tras la colocación de un marcapasos de doble cámara, se restauró el tratamiento al 100 % de dosis con buena tolerancia. Después de 17 meses de respuesta parcial mantenida, se detectó una progresión local y la aparición de un nódulo satélite en el LSD en mayo de 2017, por lo que se suspendió el tratamiento.
En situación de progresión con crizotinib; se inició tratamiento con alectinib, un TKI de segunda generación, en junio de 2017 a dosis de 600 mg cada 12 h. Alcanzó respuesta parcial a los 3 meses, que se mantuvo en los meses posteriores. Presentó toxicidad en forma de astenia grado 3, que obligó a disminuir progresivamente la dosis hasta el 25 %. Tras 7,5 meses de supervivencia libre de progresión, y coincidiendo con la reducción de dosis al 25 %, presentó progresión local en febrero de 2018. Se decidió intentar una nueva escalada de dosis al 50 %, con posterior reevaluación a los dos meses, confirmándose progresión de enfermedad local.
Con el fin de constatar la progresión locorregional, se completó estudio con tomografía con emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) y TC del sistema nervioso central (SNC), para descartar enfermedad sistémica. En la PET-TC de abril de 2018 se objetivó captación en una adenopatía laterocervical izquierda, Maximum Standarized Uptake Values (SUVmáx) 5,3 y a nivel de una adenopatía supraclavicular izquierda, SUVmáx 3. Se procedió a realizar biopsia con aguja gruesa (BAG) de ambas adenopatías para confirmación histológica y secuenciación de vías de resistencia. Se obtuvieron, respectivamente, una Anatomía Patológica de linfadenitis granulomatosa e hiperplasia folicular. En relación con el hallazgo anatomopatológico de linfadenitis granulomatosa, se realizó diagnóstico y tratamiento de tuberculosis ganglionar.
Se trató al paciente con radioterapia (RT) con 66 Gy divididos en 34 fracciones desde julio a agosto de 2018 concomitantemente con alectinib. Hasta febrero de 2019, permaneció con enfermedad estable, momento en el que se le realizó otra TC y donde se objetivó nuevamente progresión local. Se valoró la posibilidad de biopsia de la lesión pulmonar, que se desestimó por la baja rentabilidad debido a la necrosis post-RT de la lesión.
El 24 de marzo de 2019 acudió a Urgencias por cuadro de 6 horas de evolución de disminución de fuerza en extremidad superior derecha (ESD).
A la exploración física se trataba de un paciente ECOG 3, hemodinámicamente estable. En la exploración neurológica, se observó paresia de ESD, parálisis facial central derecha y lateralización de la marcha hacia la derecha.
Se realizó en Urgencias una TC craneal (24/03/2019) donde se informó de la aparición de una lesión nodular corticosubcortical parietal izquierda con realce de contraste periférico e importante edema vasogénico compatible con metástasis (ver figura 1, adjunta al final del texto).
Durante el ingreso en Oncología, recibió el tratamiento con lorlatinib y requirió tratamiento de soporte con dexametasona intravenosa. Con el tratamiento recuperó la funcionalidad de la ESD, desapareció la parálisis facial central y normalizó la marcha.
A los 21 días del ingreso, se realizó estudio de reevaluación con TC craneal y TC-TAP donde se observó respuesta completa a nivel del SNC y enfermedad estable pulmonar. Desde el alta, el paciente toleró bien el tratamiento y se mantuvo en respuesta completa a nivel del SNC y en enfermedad estable pulmonar. Nueve meses después el paciente presentó progresión local, craneal y clínica. El paciente no era candidato a tratamiento con quimioterapia por lo que se estableció tratamiento sintomático paliativo y falleció.
Discusión
Aproximadamente entre el 3 y el 5 % de los adenocarcinomas de pulmón presentan reordenamiento en ALK-1. Aparecen más frecuentemente en mujeres jóvenes no fumadoras o con un consumo menor de 15 paquetes-año y se asocian con la histología de adenocarcinoma1. Actualmente se recomienda realizar búsqueda de mutaciones de ALK, del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), de ROS-1 y de BRAF en todos los adenocarcinomas de pulmón con estadios avanzados, independientemente de la edad, como en el caso de nuestro paciente.
El tratamiento de elección en primera línea de CPNM con estadio avanzado portador de la traslocación ALK es un inhibidor de tirosina quinasa de ALK. El primer TKI incorporado en la práctica clínica fue crizotinib en base al estudio en fase III que comparó en primera línea de tratamiento crizotinib versus quimioterapia (QT) con platino-pemetrexed demostrando beneficios en supervivencia libre de progresión (SLP) (10,9 meses vs. 7 meses; IC 95 % 0,35-0,6) y en tasa de respuesta con crizotinib 74 % (IC 95 % 67-81 %) frente a quimioterapia 45 % (IC 95 % 37-53 %), p < 0,0011. Las diferencias en supervivencia global no alcanzaron la significación estadística, si bien el 84 % de los pacientes inicialmente asignados al brazo de QT recibieron crizotinib posteriormente, lo que pudo producir fenómeno de cross-over1.
La mayoría de los pacientes presentan progresión al año, habiéndose descrito distintos mecanismos de resistencia al tratamiento2. En un tercio de los pacientes, se adquieren mutaciones secundarias en el dominio ALK; siendo la más frecuente la mutación L1196M y la más temida la mutación G1202R, ya que confiere resistencia a la mayoría de TKI2. Otros mecanismos de resistencia son la amplificación del gen de fusión ALK y la activación de vías alternativas como EGFR, lo que abre la puerta a los tratamientos combinados2. Nuestro paciente progresó a los 17 meses de iniciar crizotinib, sin poderse realizar una nueva evaluación histológica ni estudio de mutaciones por incapacidad para adquirir tejido tumoral.
Alectinib es un inhibidor potente de ALK de segunda generación, con una actividad inhibitoria altamente selectiva. Esta interacción competitiva proporciona a alectinib una potencia superior a la observada con crizotinib y la capacidad para inhibir la mayoría de las mutaciones conocidas de ALK3. También ha mostrado actividad a nivel del SNC, ya que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica3. Con el tratamiento con alectinib, se consiguió una SLP de 7,5 meses en el paciente; siendo la mediana SLP del alectinib en el estudio NP28673 de 8,9 meses3.
Otro de los principales problemas que se plantearon en nuestro paciente fue la actitud terapéutica tras presentar oligoprogresión con tratamiento con alectinib. Datos recientes sugieren que el tratamiento local con radioterapia o cirugía mientras se sigue tratamiento con TKI pueden ser clínicamente beneficioso2. Con el tratamiento combinado con radioterapia y alectinib, se lograron 7 meses de periodo libre de progresión.
Lorlatinib es un inhibidor tirosina quinasa de ALK de tercera generación. Ha demostrado en un estudio de fase II ser sensible a la mayoría de las mutaciones adquiridas tras tratamiento con TKI de primera y segunda generación, incluida la mutación G1202R. En pacientes tratados con 2 o 3 TKI previos, consiguió una tasa de respuesta objetiva en el 38,7 % de pacientes4.
Un 50 % de los pacientes con reordenamiento en ALK van a presentar metástasis cerebrales en la evolución de su enfermedad2. Lorlatinib tiene una potente acción a nivel del SNC. En pacientes tratados previamente con 2 o 3 TKI logró un 53,1 % de respuesta objetiva a nivel del SNC con un 20 % de RC en SNC4. En nuestro paciente se logró una respuesta completa en SNC y enfermedad estable pulmonar con tratamiento con lorlatinib.
En conclusión, la terapia dirigida ha cambiado drásticamente el pronóstico de estos pacientes. Este caso demuestra la necesidad de individualizar las opciones terapéuticas. También apoya la eficacia de lorlatinib en pacientes tratados previamente con 2 TKI y su eficacia en SNC. De cara al futuro, es imprescindible establecer una secuencia óptima de inhibidores de TKI para obtener el máximo beneficio clínico.
Bibliografía
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