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Revisión Bibliográfica de la Enfermedad de Hailey-Hailey: una genodermatosis atípica con efectos en la calidad de vida

Revisión Bibliográfica de la Enfermedad de Hailey-Hailey: una genodermatosis atípica con efectos en la calidad de vida

Autor principal: Luis André Picado Alfaro

Vol. XX; nº 06; 226

Literature Review of Hailey-Hailey Disease: an atypical genodermatosis with effects on quality of life

Fecha de recepción: 12/02/2025

Fecha de aceptación: 20/03/2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 06 Segunda quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 06; 226

Autor principal: Luis André Picado Alfaro

Autores:

Luis Picado Alfaro. Médico General. San José, Costa Rica; ORCID: 0009-0000-8081-6752.

Mariana Torres Vargas. Médico General. Alajuela, Costa Rica; ORCID: 0009-0004-2859-4629.

Albert Espinoza Chacón. Médico General. Heredia, Costa Rica; ORCID: 0009-0000-9590-0447.

María Rodríguez Alfaro. Médico General, San José, Costa Rica; ORCID: 0009-0007-2932-1114.

Josué Escobar Rojas. Médico General, San José, Costa Rica; ORCID: 0000-0468-3935.

Valeria Espinoza Bermúdez. Médico General, San José, Costa Rica; ORCID: 0009-0002-0684-5103.

Resumen:

La Enfermedad de Hailey-Hailey, también llamada pénfigo benigno familiar, se refiere a un trastorno dermatológico raro de base genética con herencia autosómica dominante, asociado a una alteración en la unión desmosómica intercelular en los queratinocitos de la epidermis, y clasificado como vesico-ampollar. Además, presenta un curso crónico con lapsos de remisión y exacerbación.1

Se han identificado varios factores desencadenantes, entre ellos: el calor, la fricción, la humedad, el trauma y las infecciones. Síntomas como el dolor, la picazón y la sensación de quemadura en las zonas intertriginosas, son los más frecuentes.16

Su identificación temprana a través de una alta sospecha clínica orientará a la realización de distintos métodos diagnósticos como la toma de biopsia, la técnica de inmunofluorescencia y en casos difíciles, las técnicas de biología molecular, quienes serán de gran importancia para establecer un adecuado diagnostico diferencial y su correcto manejo.23, 24

No existe una cura y ya que no es una enfermedad amenazante para la vida, su manejo es dirigido a aliviar los síntomas y prevenir las complicaciones que alteran la calidad de vida de estos pacientes.14, 25, 26

Palabras Clave:

Enfermedad de Hailey-Hailey, genodermatosis, epidermis, pénfigo benigno familiar, acantólisis, disqueratosis, desmosomas, zonas intertriginosas, genética

Abstract:

Hailey-Hailey Disease, also called benign familial pemphigus, refers to a rare genetically based dermatological disorder with autosomal dominant inheritance, associated with an alteration in the intercellular desmosomal junction in the keratinocytes of the epidermis, and classified as vesico-bullous. Furthermore, it presents a chronic course with periods of remission and exacerbation.1

Several triggers have been identified, including: heat, friction, humidity, trauma and infections. Symptoms such as pain, itching and a burning sensation in the intertriginous areas are the most common.16

Its early identification through a high clinical suspicion will guide the performance of different diagnostic methods such as taking a biopsy, the immunofluorescence technique and in difficult cases, molecular biology techniques, which will be of great importance to establish an adequate differential diagnosis. and its correct management.23, 24

There is no cure and since it is not a life-threatening disease, its management is aimed at relieving symptoms and preventing complications that alter the quality of life of these patients.14, 25, 26

Keywords:

Hailey-Hailey disease, genodermatosis, epidermis, benign familial pemphigus, acantholysis, dyskeratosis, desmosomes, intertriginous zones, genetics

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Metodología

Para la elaboración de esta revisión se consultaron distintas fuentes que incluyen libros, revistas y bases de datos como: Fitzpatrik Atlas de Dermatología Clínica 7ma Edición, Dermatología J. Bolognia Biblioteca Médica Virtual 4ta Edición, Diagnostic Pathology: Nonneoplastic Dermatophatology 2nd Edition, Elsevier, PubMed, Medscape y Academia Americana de Dermatología.

Introducción

La enfermedad de Hailey-Hailey, también llamada pénfigo benigno familiar, es una genodermatosis rara, descrita por primera vez en 1939, por los Dermatólogos y hermanos Hailey, de ahí su nombre. Debido a su clínica, se encuentra dentro de las enfermedades dermatológicas vesico-ampollares, y se considera rara o atípica ya que presenta una prevalencia estimada de 1/50.000, sin predilección por género o raza.1 Considerablemente, un aproximado de 70% de los pacientes con esta condición tienen un historial médico familiar positivo para esta patología.3

Esta enfermedad se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia completa y expresividad variable; además, la clínica no se evidencia hasta la tercera-cuarta década de vida con lapsos de remisión y exacerbación asociados a factores desencadenantes identificados, como el calor, la humedad, la fricción, sobreinfección secundaria y el trauma.1,2

Esta patología es resultado de una mutación en una copia del gen ATP2C1 localizado en el cromosoma 3, el cual codifica una bomba de calcio y magnesio impulsada por ATP, que es la responsable de transportar estos iones en cada ciclo desde el citosol hacia el aparato de Golgi.3

Como resultado de esta mutación, se genera un defecto en el complejo de adhesión entre desmosomas intercelulares de la epidermis, dando lugar a un proceso patológico llamado acantólisis.4

Clínicamente se manifiesta con ampollas flácidas, erosiones, grietas y fisuras en zonas intertriginosas, siendo más frecuente en axilas, pliegues inguinales, regiones submamarias y en escroto.4,5

En cuanto al Diagnóstico, este es basado en criterios clínicos e histopatológicos, como por ejemplo una acantólisis marcada, dando la apariencia de muro de ladrillos en ruinas, con unas cuantas células disqueratósicas.1,5 También es relevante que en esta enfermedad la inmunofluorescencia directa es negativa, lo cual sirve para poder diferenciarla de otros trastornos dermatológicos.6

Cabe destacar que esta condición no tiene una cura y el tratamiento es bastante retador tanto para el paciente como para el médico dermatólogo, por lo cual existen varias opciones terapéuticas que tienen como finalidad generar un impacto favorable en la calidad de vida de los pacientes.7

Etiopatología

La Enfermedad de Hailey-Hailey es el resultado de una mutación heterocigota en el gen ATP2C1, localizado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q21-124) que codifica una proteína llamada hSPA1C (Ca2+ ATPasa).3,8

Esta proteína transmembrana hSPA1C, es producida en todos los tejidos del organismo, con preferencia de expresarse en los queratinocitos a nivel de la epidermis.9

Se encarga de transportar Ca2+ y Mn2+ en el aparato de Golgi, fomentando el secuestro de Ca2+ dentro del aparato de Golgi y disminuyendo su concentración en el citoplasma.5,10

Al existir esta mutación, se crea una anomalía en el secuestro de Ca2+, generando una disminución de Ca2+ dentro del aparato de Golgi, produciendo a su vez un mal procesamiento de las proteínas, y asociado a la depleción de este en los queratinocitos se impide el procesamiento y translocación de las proteínas de unión que actúan en la adhesión intracelular, llevando al proceso patológico, acantólisis.11

Por otra parte, además de este patrón de herencia mendeliano, existen 2 subtipos clínicos; las mutaciones poscigóticas tienen la posibilidad de alterar a uno de los alelos de un embrión normal, dando como resultado lesiones segmentarias, llamado mosaicismo tipo 1(segmentaria de tipo 1), o fomentando la pérdida del alelo normal de un embrión que tiene la alteración en heterocigosidad, dando como resultado la manifestación segmentaria temprana de la patología, asociada con la presentación clásica de la Enfermedad de Hailey-Hailey, llamado mosaicismo tipo 2(segmentaria de tipo 2).12

Presentación Clínica y Hallazgos Histológicos

Usualmente los pacientes que manifiestan esta dermatosis crónica presentan un historial familiar con una clínica similar. Siendo frecuente el inicio de esta hasta edades más avanzadas como desde la tercera o cuarta década y muy rara vez, presentándose en los extremos de la vida.13

Está bien descrito en la literatura que esta enfermedad tiene preferencia en manifestarse en las zonas intertriginosas, como las ingles, las axilas, superficies laterales del cuello y región perianal, siendo frecuente en mujeres presentarse en regiones inframamarias y vulvares, pudiendo estas últimas aparecer como lesiones aisladas. (Ver imagen nº1: Manifestación en axila, e Imagen nº2: manifestación submamaria, al final del artículo, en anexo) Por el contrario, las zonas en que menos se manifiesta son las fosas antecubitales, fosas poplíteas, tronco y cuero cabelludo. (Ver imagen nº3: Enfermedad de Hailey-Hailey en tronco, espalda y brazos, al final del artículo, en anexo).14, 15

Sus lesiones primarias se describen como lesiones vesico-ampollares flácidas sobre una base eritematosa con facilidad para la ruptura, distribuidas periféricamente en las áreas flexurales o intertriginosas, descritas previamente. Son simétricas y bilaterales, además pueden desarrollar erosiones y costras o progresar a un patrón centrífugo con bordes circinados activos asociado a resolución central con discromía. (Ver imagen nº4: EHH: Placas circinadas con erosiones y costras en bordes activos, al final del artículo, en anexo).16

La cronicidad de las lesiones usualmente forma placas vegetantes hipertróficas o verrucosas, húmedas, malolientes y con fisuras dolorosas, que afectan la calidad de vida de estos pacientes y a su vez, al curarse no dejan cicatriz, pero, dejan una hiperpigmentación postinflamatoria en las áreas afectadas, aumentando las molestias en los pacientes que sufren esta patología. En los libros y revistas está descrito que un signo atípico que sugiere la presencia de la enfermedad es encontrar en los pacientes una leuconiquia longitudinal de las uñas de las manos.16

Los síntomas predominantes son la sensación de dolor, quemadura y picazón, acompañados de un mal olor resultado de una colonización secundaria de las lesiones ampollares rotas, sumándose a los problemas psicosociales que experimentan estos pacientes.

Raramente en estos pacientes existe un riesgo aumentado descrito de desarrollar posteriormente cáncer escamocelular en las regiones lesionadas.2, 17

Existen 2 subtipos clínicos de la enfermedad de Hailey-Hailey, llamados Segmentaria de tipo 1 y Segmentaria de tipo 2, siendo esta última la más grave, con acantólisis en estructuras anexiales, dificultando el tratamiento ablativo superficial como método de supresión de la enfermedad.18

A nivel Histopatológico, el evento clave es la acantólisis, descrita en la literatura como “muro de ladrillos destruido”, asociado a “vellosidades” que son protrusiones de las papilas dérmicas revestidas por una sola capa de células basales hacia las zonas ampollosas, asociado a disqueratosis. (Ver imagen nº5: Histopatología de la EHH, al final del artículo, en anexo).5, 19

La prueba de Inmunofluorescencia directa es negativa, lo que sirve para hacer el diagnostico diferencial de otros desordenes intraepidermicos vesico-ampollares.

Complicaciones

Las principales complicaciones de la Enfermedad de Hailey-Hailey son:

En primer lugar, las infecciones. En esta patología, la colonización bacteriana, micótica y vírica secundarias de la lesión de la piel afectadas son muy comunes y son las causantes de la prolongación y empeoramiento del cuadro clínico, ya que fomentan la persistencia de la enfermedad.20

En segundo lugar, en la literatura se habla de la Transformación Maligna. Como se mencionó anteriormente en el artículo, estos pacientes tienen un riesgo más elevado de desarrollar carcinoma escamocelular, y esto es debido a la publicación de casos de pacientes con lesiones crónicas de Enfermedad de Hailey-Hailey que desarrollaron este cáncer escamocelular en sitios como la región anogenital, por lo que se cree que esta alteración de la estructura de la epidermis predisponga a estos pacientes a la colonización de cepas oncogénicas del Virus del Papiloma Humano.21

Otras complicaciones frecuentes son la formación de abscesos, las cicatrices, la hiperpigmentación postinflamatoria en las zonas afectadas, y a nivel psicológico, la depresión relacionada con el curso crónico y recidivante de la enfermedad, asociado al difícil manejo y tratamiento que tiene.

Estas situaciones previamente descritas, asociadas a los síntomas predominantes de la enfermedad, usualmente interfieren con la calidad de vida de estos pacientes, en ámbitos como la actividad física, el empleo e incluso en las relaciones interpersonales.2, 22

 

Diagnóstico y Diagnósticos Diferenciales

El diagnóstico se basa en 2 requisitos, la biopsia y la clínica previamente descritos, por lo que, al sospechar clínicamente la enfermedad en un paciente, se realiza una biopsia del área afectada y se confirma la patología histológicamente.

En casos de difícil diagnostico se usan técnicas de biología molecular para detectar la alteración genética del gen ATP2C1, sin embargo, no es un procedimiento que se haga de rutina.23

En cuanto a Diagnósticos Diferenciales, los principales según la literatura son: La Enfermedad de Groover, La Enfermedad de Darier, El Pénfigo Vegetante (Tipo Hallopeau), El Penfigoide Vegetante, La Psoriasis Inversa, La dermatitis de Contacto, El Impétigo, La Acantosis Nigricans, El Eritrasma, El Intertrigo y La Tiña Cruris.23, 24

En general, para diferenciar estas dermatosis se necesita de un muy buen ojo clínico y una gran pericia, principalmente en esos casos en donde las patologías son muy similares, confusas o se solapan entre sí. Por lo que una biopsia de la piel lesionada es crucial para el correcto diagnóstico diferencial.24

Tratamiento

En general, es importante reconocer que esta enfermedad no tiene una cura específica y que tiene una historia natural de remisiones y exacerbaciones. Según diversos artículos científicos, no existen suficientes estudios clínicos aleatorizados que cumplan con un alto grado de evidencia científica para especificar una cura para esta enfermedad, por lo que su manejo es retador.25

Su manejo se logra combinando medidas generales modificadoras del estilo de vida con tratamientos médicos y quirúrgicos.2,5

Medidas Generales Modificadoras del Estilo de Vida : Dieta y Actividad Diaria

Esta enfermedad tiene varios factores desencadenantes ya identificados y previamente comentados, por lo que una de las principales medidas de manejo es el evitar esos factores desencadenantes, por ejemplo, se recomienda usar ropa ligera y fresca para contrarrestar la fricción, el calor y la humedad del sudor, manteniendo las áreas de piel afectada lo más seco y limpio posible. 26

Otra medida importante que beneficia a estos pacientes es la pérdida de peso, por lo que se enfatiza la importancia de la dieta y el ejercicio, para así disminuir el área de superficie de las zonas intertriginosas y, por lo tanto, disminuir la fricción.27

Tratamiento Médico Tópico y Sistémico

El tratamiento tópico se basa en corticoesteroides, antibióticos, antisépticos, antifúngicos y retinoides.25

Los corticoesteroides tópicos como la crema de acetónido de triamcinolona y la crema de mometasona, se consideran la primera línea de tratamiento, favorecen la desinflamación y pueden combinarse con antibióticos.13

Los antibióticos tópicos como la mupirocina, clindamicina, gentamicina y el ácido fusídico asociados a antisépticos contribuyen positivamente en el manejo de la enfermedad ya que la colonización bacteriana secundaria por Estafilococos y Estreptococos es muy frecuente y perpetúan las lesiones.27, 28

Otros tratamientos tópicos alternativos son:

Los inhibidores de la calcineurina como el tacrolimus y el pimecrolimus, indicados para el control de la inflamación a largo plazo con resultados positivos como por ejemplo menos efectos secundarios comparados con los esteroides tópicos, y resultados negativos como la recurrencia de la enfermedad al discontinuar este tratamiento.5, 27, 29

Los Análogos de la vitamina D como el calcitriol y calcipotriol, son una opción de tratamiento posterior a un fallo terapéutico con esteroides.30

El uso de inyecciones de toxina botulínica tipo A principalmente en zonas como axilas, pliegue inframamario y pliegue inguinal se ha descrito como una de las mejores medidas para mejorar la enfermedad, ya que esta toxina controla la hiperhidrosis mediante una quimiodesnervación en las glándulas sudoríparas, eliminando uno de los principales factores desencadenantes, el sudor.31

La aplicación de óxido de zinc en las zonas intertriginosas ha demostrado ser efectiva para controlar la enfermedad ya que evita fricción y humedad en las zonas afectadas.32

Recientemente se ha reportado el uso conjunto de bajas dosis de naltrexona y cloruro de magnesio por sus propiedades antiinflamatorias para mitigar la clínica de la enfermedad con resultados positivos.33

El tratamiento sistémico es requerido para brotes más severos de la enfermedad, con el fin de disminuir la activación de las proteasas y la acantólisis. Actualmente se han descrito mejoría en pacientes con exacerbaciones graves utilizando tratamientos sistémicos como antibióticos, doxiciclina, retinoides, prednisona, ciclosporina, metrotexaro dapsona y adamelanotida. Sin embargo, a excepción de los antibióticos sistémicos que son considerados segunda línea de tratamiento para tratar las infecciones secundarias, los demás tratamientos sistémicos solo han sido eficaces en casos de pacientes muy específicos descritos incluso como anecdóticos y aún no hay evidencia suficiente que los califique como tratamiento universal para esta enfermedad.34, 35, 36

Tratamiento Quirúrgico

Modalidades quirúrgicas como crioterapia, escisión con injerto, dermoabrasión, láser CO2 y terapia fotodinámica son medidas beneficiosas para tratar esta enfermedad y se tienen que considerar en los pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento médico y a las medidas generales modificadoras del estilo de vida, estos tratamientos quirúrgicos son principalmente beneficiosos en las presentaciones localizadas de la enfermedad.37

Estas medidas quirúrgicas ofrecen resultados permanentes, sin embargo, al ser procedimientos quirúrgicos, son agresivos, por lo que aumentan la morbilidad. La escisión quirúrgica con injerto de piel, se podría considerar el único tratamiento curativo de la enfermedad de Hailey-Hailey debido a los cuantiosos casos de resultados satisfactorios publicados en revistas médicas, sin embargo, al ser tan agresiva ha sido desplazada por técnicas de ablación más superficiales, y, por lo tanto, menos agresivas y con menos morbilidad.37 Dentro de estas técnicas, tenemos la dermoabrasión, que destruye la epidermis y la dermis superficial, destruyendo así los nichos dérmicos de fibroblastos y respetando los apéndices cutáneos, permitiendo la reepitelización de la zona a partir de las estructuras anejas conservadas en un plazo de 7 a 14 días.38, 39

Pronóstico/Evolución

Como se mencionó anteriormente, no hay cura para este trastorno dermatológico, el cual tiene una evolución crónica con periodos de remisión y agudización que se vuelven menos frecuentes conforme avanza la edad, sin embargo, es difícil predecir la evolución clínica de cada paciente determinado.

Los pacientes con esta enfermedad suelen disfrutar una vida normal, ya que esta enfermedad no supone un riesgo severo para la salud de los pacientes, pero si afecta su calidad de vida por la incomodidad que genera.14, 26

Conclusiones

La Enfermedad de Hailey-Hailey se refiere a un trastorno dermatológico de base genética, llamado también, pénfigo benigno familiar. Es causado por una mutación heterocigota en el gen ATP2C1 que codifica una proteína llamada hSPA1C, necesaria para el correcto procesamiento de las proteínas que mantienen el complejo de adhesión entre desmosomas intercelulares, lo que lleva al proceso llamado acantólisis, el cual es la característica principal de esta enfermedad a nivel histológico.3,4

Presenta un curso crónico con episodios de remisión y exacerbación. Además, tiene una prevalencia estimada de 1/50.000, sin predilección por género o raza. 1

Tiene factores desencadenantes claramente identificados, entre ellos: el calor, la humedad, la fricción, el trauma y las infecciones.1, 2

En cuanto a la clínica; los síntomas principales son la sensación de dolor, quemadura y picazón en las áreas intertriginosas, acompañados de un mal olor resultado de una colonización secundaria por microorganismos.16 Hay 2 subtipos clínicos, siendo el más grave el tipo 2; generalmente es un paciente es sus 30-40 años con la aparición de estas lesiones en los sitios frecuentes como axilas, pliegues inguinales, nuca, escroto, asociados a los síntomas previamente descritos y con un historial familiar similar sin un diagnóstico establecido.13, 14, 15

El diagnóstico se realiza mediante una alta sospecha clínica asociado a una confirmación mediante una biopsia. Además, se realizan otras técnicas como la Inmunofluorescencia para descartar otras dermatosis similares. Únicamente para casos muy complejos de diagnosticar, se usan técnicas de biología molecular para detectar la alteración genética del gen ATP2C1.23, 24

Respecto al tratamiento; esta enfermedad no tiene cura, y la meta de su terapéutica se basa en aliviar el dolor, la picazón y a su vez, disminuir el alto riesgo de infecciones secundarias, disminuyendo los factores desencadenantes de los cuadros de exacerbación. Su manejo se logra combinando medidas médicas generales, tratamientos médicos y quirúrgicos.2, 5, 25

Los corticoesteroides tópicos como la crema de acetónido de triamcinolona y la crema de mometasona, son considerados la primera línea de tratamiento.13 Los antibióticos sistémicos como la eritromicina, penicilina y tetraciclina, junto a tratamientos tópicos, son considerados la segunda línea de tratamiento.34, 35, 36

Existen múltiples medidas terapéuticas alternativas con éxito en casos específicos, pero en general, aun no cuentan con suficiente evidencia científica para ser calificadas como tratamiento específico de la enfermedad.25

El pronóstico de la Enfermedad de Hailey-Hailey con un tratamiento adecuado ha demostrado tener una excelente evolución en cuanto a manejo de los síntomas y mejora de la calidad de vida de los pacientes. Se tiene que tomar en cuenta el hecho de que esta enfermedad no es directamente amenazante para la vida, pero que sus síntomas y complicaciones pueden causar una morbilidad significativa y un gran impacto psicológico en los pacientes.3, 14, 26

Ver anexo

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