Revisión de la eficacia y seguridad de bezlotoxumab en la práctica clínica habitual a los cuatro años de su inclusión en la guía farmacoterapéutica de un hospital de tercer nivel
Autora principal: María De Frutos Del Pozo
Vol. XVIII; nº 18; 963
Review of the efficacy and safety of bezlotoxumab in current clinical practice four years after its inclusion in the pharmacotherapeutic guide of a third level hospital
Fecha de recepción: 09/08/2023
Fecha de aceptación: 18/09/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 18; 963
Autores: María De Frutos Del Pozo, Cristina González Prado, Carmen Blanco Abad, Isabel Gutiérrez Fernández, Lorena Alba Hernández, Laura Sánchez Luque, Blanca Vicente González
Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Burgos, España.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contienen plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión de otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN
La infección por Clostridioides difficile, sigue siendo una de las infecciones nosocomiales de mayor importancia en nuestro medio, siendo el principal causante de diarrea hospitalaria. La terapia estándar actual se trata en distintos esquemas de tratamiento basados fundamentalmente en antibióticos (vancomicina y fidaxomicina mayoritariamente). Desde hace algunos años, se dispone de tratamiento específico para prevenir la aparición de recurrencias. Bezlotoxumab supuso una revolución por ser el primer anticuerpo monoclonal antitoxina aprobado en la prevención de recurrencias en combinación con antibioterapia estándar.
Este estudio retrospecitvo observacional realizado en un hospital de tercer nivel evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con bezlotoxumab en 36 pacientes, a lo largo de un seguimiento de 45 meses desde su inclusión en la guía farmacoterapéutica hasta abril de 2023. Los resultados observados fueron aparentemente mejores a los esperados según los resultados de la bibliografía (prevalencia de recurrencia del 11% vs 16,5% en ensayos MODIFY I y II), obteniéndose un beneficio clínico mayor en la población estudiada ante una igualdad en cuanto a la seguridad.
Las revisiones de eficacia y seguridad en práctica clínica habitual aportan gran valor científico, ayudan a evaluar el posicionamiento terapéutico de los nuevos fármacos y aporta nuevos datos de seguridad no observados en ensayos clínicos.
Bezlotoxumab, Clostridioides difficile, recurrencia, recidiva
ABSTRACT
Clostridioides difficile infection continues to be one of the most important nosocomial infections in our environment, being the main cause of hospital diarrhea. The current standard therapy is treated in different treatment schemes based on antibiotics (mainly vancomycin and fidaxomicin). For some years, specific treatment has been available to prevent the appearance of recurrences. Bezlotoxumab was a revolution for being the first monoclonal antitoxin mechanism approved for the prevention of recurrences in combination with standard antibiotic therapy.
This retrospective, observational study conducted in a third-level hospital evaluated the efficacy and safety of treatment with bezlotoxumab in 36 patients, throughout a 45-month follow-up from its inclusion in the pharmacotherapy guide to April 2023. The results observed were apparently better than expected according to the results of the bibliography (prevalence of recurrence of 11% vs. 16.5% in MODIFY I and II trials), obtaining a greater clinical benefit in the study population given equality in terms of safety.
Efficacy and safety verifications in routine clinical practice provide great scientific value, help to evaluate the therapeutic positioning of new drugs and provide new safety data not observed in clinical trials.
Bezlotoxumab, Clostridioides difficile, recurrence.
INTRODUCCIÓN
La infección por Clostridioides difficile (CD) sigue siendo una de las infecciones nosocomiales de mayor importancia, la incidencia de la infección por CD (ICD) ha seguido aumentando en los últimos años, siendo la principal entidad responsable de la diarrea en pacientes ingresados1. Esto puede deberse tanto al aumento en el número de diagnósticos por la detección precoz, como al uso inadecuado de antibióticos de amplio espectro1-2, además, una vez aparece un primer episodio de ICD, el porcentaje de sufrir una recurrencia es de 15-30%2. Puede cursas con cuadros desde, portadores asintomáticos, hasta episodios de infección fulminante. Para medir la gravedad de la ICD, se utiliza la escala ZAR (Illinois modificada, ver tabla nº1: Escala ZAR).
El tratamiento se decide en función de la gravedad de la infección y de si se trata de un primer episodio o de una primera o consecutiva recurrencia3.En cuanto al tratamiento de las recurrencias, el paradigma cambió a raíz de la resolución de financiación del bezlotoxumab en 2018. Bezlotoxumab supuso una revolución terapéutica ya que es el primer anticuerpo monoclonal humano autorizado en la ICD, su mecanismo de acción, aunque no definido en profundidad, se fundamenta en la unión y bloqueo de la toxina B del CD.
Está indicado en la prevención de la recurrencia de la ICD en adultos con alto riesgo de recurrencia, pero la financiación ha quedado restringida a aquellos pacientes con mayor riesgo de recurrencia, los cuales se definieron como: pacientes mayores de 65 años que además presenten ICD grave, o tengan antecedentes de ICD en los últimos 6 meses, o que persistan con diarrea después de 5 días con tratamiento para la ICD, además de pacientes inmunodeprimidos (oncohematológicos y trasplantados) y en pacientes infectados por cepas hipervirulentas4. Estas poblaciones fueron los subgrupos que se definieron en los ensayos pivotales MODIFY I y II5 en los cuales se evaluó la eficacia de bezlotoxumab.
En la actualidad en nuestro país, y más específicamente en nuestro centro el esquema terapéutico en un primer episodio se basa en tratamientos con vancomicina oral en episodios leves, pudiendo utilizarse fidaxomicina en casos más graves, y en poblaciones con alto riesgo de padecer recurrencias, combinaciones de vancomicina con bezlotoxumab3. En el caso de las recurrencias, el tratamiento dependerá de la gravedad y además del esquema terapéutico utilizado en episodios anteriores3. El esquema 1 recoge un resumen del protocolo de tratamiento de nuestro centro en la actualidad (ver esquema nº1: protocolo de tratamiento de la infección por CD en el Complejo Asistencial Universitario de Burgos), el cual se encuentra en revisión en este momento debido a la modificación del posicionamiento terapéutico de la fidaxomicina en las guías IDSA6, las cuales la proponen como tratamiento de primera línea tanto en ICD moderadas como en graves.
La realización de revisiones de eficacia y seguridad tras la comercialización y posicionamiento en las guías de práctica clínica sigue siendo de vital importancia, ya que los ensayos clínicos presentan sesgos de selección, no habiendo representación de muchos tipos de pacientes, los cuales, en la práctica clínica habitual, pueden beneficiarse de los tratamientos y por ello las comparaciones indirectas aportan un gran valor científico. Además, por el diseño de estos, la potencia estadística de la evaluación de la seguridad es muy limitada en cuanto a los eventos adversos observados7.
OBJETIVO
El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y seguridad del bezlotoxumab en pacientes adultos con infecciones graves por Clostridioides difficile en población real a los cuatro años de la inclusión en la guía farmacoterapéutica de un hospital de tercer nivel y comparar los resultados con los ensayos clínicos pivotales que le dieron la autorización e indicación (MODIFY I y II), para comprobar si el beneficio clínico obtenido es similar al esperado, y con ello poder reevaluar la práctica clínica habitual y la continuidad en la guía farmacoterapéutica del centro.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional descriptivo, retrospectivo, desde julio de 2019 (fecha de inclusión en guía farmacoterapéutica de bezlotoxumab) hasta abril de 2023.
Se recogieron datos demográficos de los pacientes (sexo y fecha de nacimiento) y datos clínicos como: categoría de la ICD (primer episodio grave o primera o consecutivas recurrencias) evaluado según escala ZAR de puntuación, cepa de CD, patología de base, esquema de tratamiento antibiótico concomitante, fecha de la administración de bezlotoxumab, tiempo de recurrencia (fecha de nueva ICD después de la administración de bezlotoxumab), tratamiento concomitante en la recurrencia, complicaciones por la ICD, efectos adversos observados y fecha de éxitus.
La recogida de datos y los cálculos estadísticos necesarios se realizaron en hoja de cálculo (Excel®).
La variable principal fue la prevalencia de la recurrencia a lo largo de todo el periodo de estudios y a las 12 semanas, y como variables secundarias se midieron el riesgo de sufrir una recurrencia y la tasa de recurrencias observadas por cada 100 pacientes en el tiempo de seguimiento y la prevalencia de efectos adversos observados.
Se compararon los resultados obtenidos con los estudios pivotales (MODIFY I y II), los cuales utilizaron como variable principal la prevalencia de recurrencias en 12 semanas de seguimiento5.
RESULTADOS
Durante el periodo de estudio, se trataron 36 pacientes con bezlotoxumab (58,3% hombres n=21), con una mediana de edad de 72,1 años (rango 24,5 – 90,3 años) en el momento de la administración del fármaco.
La mediana del tiempo de seguimiento postadministración fue de 9,7 meses (rango 0,6 – 44,9 meses).
La indicación para iniciar tratamiento con bezlotoxumab fue la siguiente: diagnóstico de 1ºICD grave (ZAR≥2) y/o inmunosupresión severa en 16 pacientes (44,4%), 1º ICD leve moderada en paciente inmunodeprimido en 9 pacientes (25%), 1º o siguientes recurrencias en 9 pacientes (25%) y 1ºICD por una cepa hipervirulenta (027) en 2 pacientes (5,6%). Cabe destacar que, de los 9 pacientes inmunodeprimidos con 1º ICD leve moderada, 4 pacientes presentaban inmunosupresión por patologías no oncohematológicas ni trasplantes, como fueron la cirrosis hepática avanzada, el tratamiento activo con dosis altas de corticoides (EPOC o Enfermedad de Crohn) y desnutrición severa).
El tratamiento concomitante fue: en 17 pacientes (47,2%) fue tapering de vancomicina (pauta extendida de vancomicina recogida en el esquema 1), 14 pacientes (38,9%) recibieron vancomicina con duración de 10 días en pauta normal (125mg cada 6 horas vía oral), 4 pacientes (11,1%) recibieron tratamiento con fidaxomicina y 1 paciente (2,8%) recibió un tratamiento combinado de vancomicina oral y metronidazol intravenoso durante 10 días.
Cuatro pacientes sufrieron recurrencias dentro de los primeros 5 meses de seguimiento tras tratamiento (mediana 1,2 meses rango 0,4-4,2 meses), y uno de ellos, además presento una 2º recurrencia al mes y medio de la primera estando también este episodio dentro de los 5 primeros meses de seguimiento. Los episodios fueron leves en 3 pacientes, los cuales recibieron tratamiento con fidaxomicina a dosis estándar y durante 10 días y el paciente que presento una 2º recurrencia a pesar de bezlotoxumab, precisó tapering de fidaxomicina. El paciente restante presento una nueva recurrencia de mayor gravedad, fue tratado con fidaxomicina a dosis estándar, pero desarrollo un megacolon tóxico, requiriendo ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos, intervención quirúrgica.
En cuanto a la variable primaria, la prevalencia de las recurrencias observadas es del 11% a lo largo del periodo completo de estudio (45 meses). Los resultados de las variables secundarias fueron los siguientes, el riesgo de sufrir un fracaso terapéutico (aparición de 1 o más recurrencias) en los 45 meses de seguimiento es del 11,1%, la tasa observada es de 1,07 recurrencias por cada 100 pacientes tratados y mes de seguimiento y la prevalencia de efectos adversos observados fue del 2,7%, ya que solo apareció una reacción post-infusional en un paciente.
Para expresar los resultados a las 12 semanas, solo se analizaron los datos de aquellos pacientes que habían alcanzado este tiempo de seguimiento post-infusional, siendo el tamaño muestral de 24 pacientes. La prevalencia de recurrencias observadas a las 12 semanas fue de 8,3% (n=3), esta reducción se debe a que una de las recurrencias observadas fue tras más de 12 semanas de recibir tratamiento con bezlotoxumab y otra fue en un paciente que no había alcanzado un seguimiento de 12 semanas, siendo excluido del cálculo de esta variable.
Se observaron 11 éxitus durante el seguimiento (30,6%), siendo sus patologías de base la causa principal en todos los pacientes (principalmente patologías oncohematológicas en 8 de ellos).
Para facilitar la compresión de los resultados, se ha realizado un gráfico con todos los pacientes y sus tiempos de seguimiento y los eventos observados ya sean recurrencias o exitus (ver grafico nº1: Seguimiento de los pacientes tratados con bezlotoxumab desde junio de 2019 hasta abril de 2023).
Los ensayos pivotales MODIFY I y II (n=1.514), presentaron una prevalencia de recurrencia postratamiento del 16,5% en el brazo de tratamiento con bezlotoxumab frente a un 26,6% en el grupo placebo y en cuanto a los efectos adversos observados, se observaron principalmente diarrea, náuseas y reacciones infusionales en el 10% de los pacientes, durante el periodo de seguimiento del estudio, que fue de 12 semanas5.
CONCLUSIONES
Los resultados de este análisis de eficacia y seguridad post autorización y en la práctica clínica habitual nos presentan un escenario de beneficio similar al observado en los ensayos pivotales MODIFY I y II.
Si analizamos la variable principal tanto a lo largo de todo el estudio, como si acotamos a las 12 semanas de seguimiento, la prevalencia de recurrencia postratamiento observada es menor a la esperada según los datos de la bibliografía.
La limitación que nos encontramos para poder realizar un análisis comparativo mayor, es principalmente, la diferencia entre las poblaciones tanto en tamaño como en la indicación del tratamiento, siendo la 1º ICD grave, la indicación mayoritaria en nuestra población (44,4%) y solo representando a un 15,6% de la población del brazo de tratamiento con bezlotoxumab de los estudios5.
Además, cabe destacar que, dentro del grupo de pacientes inmunodeprimidos, nuestra población no solo contaba con pacientes trasplantados y patologías oncohematológicas, siendo este grupo de pacientes inmunodeprimidos por otras causas englobados en el protocolo de tratamiento del centro por presentar la misma susceptibilidad que las otras poblaciones.
El perfil de seguridad observado es similar al de los estudios previamente comentados.
Por último, es importante destacar la importancia de la reevaluación de los nuevos tratamientos que se incluyen en las guías farmacoterapéuticas de los centros, para evaluar los resultados en vida real y poder reposicionar los tratamientos dentro de los protocolos clínicos, ya que los ensayos clínicos cuentan varias limitaciones, como pueden ser, el tiempo de duración del seguimiento, que en muchos casos, como por ejemplo en este, es muy limitado, la limitación en la observación de reacciones adversas, por tratarse de eventos raros que no se detectan con los tamaños muestrales y contar normalmente con población con patologías más leves que los pacientes de la práctica clínica habitual.
BIBLIOGRAFIA
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