Revisión de la incidencia, etiología, caracterización y valoración de los tumores de Spitz
Autora principal: Francesca Wright Molina
Vol. XX; nº 07; 265
Revision of the incidence, etiology, characterization and assessment of Spitz tumors
Fecha de recepción: 24 de enero de 2025
Fecha de aceptación: 28 de marzo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 07 Primera quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 07; 265
Autores:
Francesca Wright Molina, investigadora independiente, San José, Costa Rica.
Steven Todd Supuy, investigador independiente, San José, Costa Rica.
Sofía Castaing Corella, investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica.
Paulina Morales Berdugo, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica.
Maria Rebeca Ulate Arguedas, ParMedica, San José, Costa Rica.
Kamila Barrantes Arrieta, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica.
Fabiola Meza Cordero, investigadora independiente, Cartago, Costa Rica.
Resumen
Los tumores de Spitz son un grupo de neoplasias melanocíticas de células fusiformes o epitelioides con mayor incidencia en la población pediátrica y en adultos jóvenes. Son causados principalmente por mutaciones de fusión de genes. Abarcan un espectro clínico que incluye nevos benignos, tumores de potencial incierto y melanomas. Estos tumores comparten características morfológicas lo que puede resultar en un diagnóstico retador. Para su valoración y diagnóstico hay que respaldarse en las observaciones clínicas, dermatoscópicas, histopatológicas, inmunohistoquímicas y moleculares. El pronóstico y evolución de estas lesiones está en gran parte asociado a la edad del paciente, por lo que es un factor trascendental para definir el curso del tratamiento.
Palabras clave
Nevo de Spitz, melanoma spitzoide, nevo melanocítico, nevo de la infancia.
Abstract:
Spitz tumors are a group of melanocytic neoplasms of spindle or epithelioid cells with a higher incidence in the pediatric population and in young adults. They are mainly caused by gene fusion mutations. They cover a clinical spectrum that includes benign nevi, tumors of uncertain potential, and melanomas. These tumors share morphological characteristics which can result in a challenging diagnosis. For its assessment and diagnosis, clinical, dermoscopic, histopathological, immunohistochemical and molecular observations must be supported. The prognosis and evolution of these lesions is largely associated with the patient’s age, which is why it is an important factor in defining the course of treatment.
Keywords:
Spitz nevi, spitzoid melanoma, melanocytic nevi, nevi of infancy.
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
Los nevos de Spitz corresponden a neoplasias melanocíticas de células fusiformes o epitelioides que tienen mayor incidencia en la infancia 1. El término fue descrito inicialmente por la patóloga Sophie Spitz quien los describió como tumores melanocíticos con un curso benigno que predominaban en la población pediátrica. Aunque inicialmente fue denominado «melanoma juvenil» debido a su apariencia histopatológica similar al melanoma, su comportamiento clínico benigno permitió su distinción como una entidad separada 1,2.
Posteriormente, se demostró que los nevos de Spitz están presentes en todos los grupos etarios y se introdujo el término “spitzoide” para describir el gran rango de lesiones benignas y malignas que compartían ciertas características 1,2. En la década de los setenta, se empiezan a caracterizar las diferentes variantes del nevo de Spitz y se introduce el término de “nevo de Spitz atípico”, el cual se utilizó para describir tumores spitzoides con características atípicas que no cumplían con los criterios de melanoma 2.
En la actualidad persiste el debate entre aludir a estas lesiones como nevos o melanomas. Más recientemente, para facilitar la comprensión del tema, se clasifican en nevo de Spitz convencional, nevo de Spitz atípico y melanoma spitzoide1,2.
En años recientes se ha determinado que la mayoría de las neoplasias de Spitz derivan de un evento genético que afecta la vía de la MAP cinasa, lo que explica la morfología spitzoide3. Estos sucesos son predominantemente fusiones del receptor de la tirosina cinasa y la serina-treonina cinasa 3,4.
El nevo de Spitz generalmente aparece en jóvenes menores de 20 años con predilección por las extremidades 2. Clínicamente se aprecia una pápula cupuliforme única hipopigmentada o pigmentada con coloración variable que va de rosado, rojizo hasta marrón 5.
El nevo de Spitz atípico, también conocido como melanocitoma de Spitz, es un nevo con características atípicas que puede afectar a todas las edades, aunque principalmente se ha descrito en jóvenes. A pesar de su morfología preocupante, no cumple estrictamente los criterios de melanoma y típicamente tiene un curso indolente 2.
El melanoma es poco común en niños, sin embargo la mayoría de los melanomas diagnosticados en niños son melanomas spitzoides5. El melanoma de Spitz tiene mayor incidencia en adultos en la cuarta década de vida con una presentación característicamente maligna 2.
El diagnóstico de los tumores de Spitz puede ser retador y se basa en estudios dermatoscópicos e histopatológicos 4. El hallazgo dermatoscópico más observado en los nevos de Spitz pigmentados (nevo de Reed) es un patrón estrellado; no obstante, se pueden observar otros patrones relevantes para el estudio de estas lesiones como el globular, homogéneo y reticular 6,7. En cuanto a las lesiones no pigmentadas o hipopigmentadas, el hallazgo más común descrito en la literatura es el patrón vascular punteado 8.
Si bien la dermatoscopia es útil, puede ser insuficiente para diferenciar entre un nevo de Spitz y el melanoma 1. Histológicamente los tumores de Spitz están compuestos de melanocitos fusiformes o epitelioides. El nevo de Spitz atípico no exhibe todos los criterios histopatológicos del nevo de Spitz pero tampoco cumple con los criterios de melanoma, por lo que ciertos autores lo denotan como una categoría intermedia 1,4. En cuanto al melanoma de Spitz, habitualmente se logran agrupar una gran cantidad de características atípicas como pobre delimitación, asimetría, extensión pagetoide, crecimiento dérmico, mitosis atípica y atipia celular de alto grado 1.
Los tumores de Spitz son desafiantes en cuanto al diagnóstico y al manejo; por ende no se ha llegado a un consenso en cuanto al abordaje de estas neoplasias. Actualmente, la inmunohistoquímica y la citogenética han contribuido a una mejor predicción del comportamiento biológico de los tumores de Spitz con la finalidad de obtener en un futuro guías más acertadas para tratar estas lesiones 5.
El objetivo del presente artículo es proveer una recopilación de la información más actualizada con énfasis en la incidencia, etiopatogenia, clínica y evaluación de los tumores de Spitz, con el propósito de brindar un mayor entendimiento de dichas patologías y facilitar su diagnóstico.
MÉTODO
Se presenta una revisión bibliográfica de tipo descriptivo. Para su elaboración se realizó una búsqueda de publicaciones, revisiones sistemáticas, meta análisis y reportes de caso. Las bases de datos consultadas para la elaboración de este artículo fueron Google Scholar, ScienceDirect, Elsevier y PubMed como principales fuentes de información digital.
Para la búsqueda se utilizaron palabras clave como “nevo de Spitz”, “neoplasia melanocítica” y “tumores spitzoides”. En total se seleccionaron 10 artículos, los cuales constituyen publicaciones escritas en español y en inglés con una antigüedad menor a 5 años.
EPIDEMIOLOGÍA
Clásicamente el nevo de Spitz se ha caracterizado como una neoplasia melanocítica que generalmente se presenta en la infancia y en adultos jóvenes, sin embargo estas lesiones se han documentado en todos los grupos etarios 1,2. La incidencia global del nevo de Spitz se estima entre 1.4 y 7 casos por 100,000 personas al año, siendo más común en individuos menores de 20 años 1,8. Es más frecuente en individuos de raza blanca en comparación con personas de ascendencia asiática o africana 1.
El 77% de estos tumores aparecen en personas menores de 30 años, y cerca del 40% se manifiestan antes de los 15 años 1,8. Su aparición en individuos mayores de 30 años es excepcional, y con la edad aumenta el riesgo de que las lesiones spitzoides sean melanomas 1,4. No existe un predominio claro por sexo, aunque entre los 15 y 30 años se ha reportado una ligera predominancia en mujeres (3:1), posiblemente por influencia hormonal 1.
Al igual que el nevo de Spitz convencional, la mayoría de los nevos de Spitz con características atípicas se presentan en la infancia y adolescencia pero pueden presentarse a cualquier edad 1,4.
La incidencia de melanoma en la población pediátrica es excepcional, sin embargo la mayoría de los melanomas de Spitz, aunque raros, se presentan en niños mayores y adultos jóvenes 3,4. En niños pequeños su incidencia es extremadamente baja 3,8.
Un dato extremadamente relevante en cuanto al manejo de estas lesiones, es que la mayoría de las lesiones spitzoides en pacientes pediátricos son benignas, mientras que el riesgo de melanoma incrementa con la edad. Es por esto que las lesiones spitzoides en adultos mayores tienen una mayor probabilidad de ser melanomas que los nevos de Spitz benignos 1,4.
PATOGENIA
Las anormalidades genómicas actúan como eventos conductores que inician el proceso oncogénico y le confieren su comportamiento biológico a las neoplasias melanocíticas de Spitz 4. En pacientes jóvenes predominan los tumores inducidos por fusión de genes más que los inducidos por mutaciones 3. La vía oncogénica de las lesiones de Spitz puede ser iniciada por una sola mutación conductora o fusión, la cual induce la proliferación celular y por consiguiente aumenta la probabilidad de mutaciones adicionales. Todas las lesiones de Spitz tienen aunque sea una cantidad mínima de mutaciones promotoras, por esto cualquier lesión de Spitz posee cierto riesgo de progresión neoplásica 2,3,4.
Estudios genómicos han demostrado que la mayoría de las neoplasias de Spitz albergan mutaciones de la serina-treonina cinasa como HRAS (más común) o MAP2K1 y mutaciones por fusión del receptor de tirosina y la serina-treonina cinasa como ALK, ROS1, NTRK1, NTRK3, MAP3K8 2, 4. Las mutaciones MAP3K8 y BRAF se asocian a un curso agresivo, especialmente ante la presencia de la mutación promotora TERT3,4.
La mutación HRAS es un hallazgo común en los nevos de Spitz, pero raro en los melanocitomas de Spitz o melanomas de Spitz. En estos últimos se ha identificado una pérdida heterocigota del 9p21 y mutaciones PTEN, a lo que se le atribuye sus características atípicas. Otras de estas alteraciones que favorecen la oncogénesis son la pérdida de CKN2A, promotor TERT, pérdida de PTEN y TP534.
El melanoma spitzoide carece de las mutaciones vistas en el melanoma convencional como BRAF/NAS o NF1. Este tipo de melanoma se asocia generalmente a aberraciones HRAS o a fusión de cinasas y se pueden apreciar mutaciones promotoras TERT. Las mutaciones TERT, aunque raras, son indicativas de comportamiento agresivo 4.
En años recientes, por medio de la hibridación fluorescente in situ (FISH), se ha determinado que el 12-20% de los nevos de Spitz poseen amplificaciones en el cromosoma 11p. El hecho de que los tumores de Spitz se asemejen al melanoma es atribuido a la copia de mutaciones de ganancia del gen HRAS en el cromosoma 11 5.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Nevo de Spitz clásico
Los nevos de Spitz pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, aunque en infantes predominan en la cara y aurículas, mientras que en adultos se observan con mayor frecuencia en los muslos, extremidades superiores y tronco 1,9.
Se caracterizan por ser una pápula o nódulo solitario, cupuliforme con superficie lisa y bordes bien definidos. El color puede variar desde el color de la piel, rosado, rojizo y café 1,6,9. Usualmente estas lesiones no llegan a medir más de 5-6 mm 1.
La evolución puede incluir un crecimiento rápido inicial en 3-6 meses seguido de estabilización, adquisición de características de nevo melanocítico o regresión espontánea; esta última es especialmente común en niños 6,9.
En cuanto a la morfología del nevo de Spitz convencional pueden haber diversas variantes:
- Nevo de Reed o Nevo pigmentado de células fusiformes: suele ubicarse en las piernas de adolescentes y adultos jóvenes 1,2. Es una lesión benigna, altamente pigmentada, con una homogénea coloración oscura o negra. Es típico encontrar un patrón estrellado en la dermatoscopia 1,6.
- Nevo de Spitz desmoplásico: subtipo raro, predomina en las piernas de adolescentes y adultos jóvenes, se presentan como pápulas con limitada o nula pigmentación y márgenes pobremente demarcados 6.
- Nevo de Spitz múltiple: presencia de dos o más nevos en un mismo paciente, es una variante inusual, se puede dividir en nevos agrupados o diseminados 1.
- Nevo de Spitz eruptivo múltiple: aparición de múltiples nevos de forma diseminada en un plazo corto de tiempo, más frecuente en adultos jóvenes o de edad media, se ha asociado a inmunosupresión, quemaduras, estrés postoperatorio, embarazo, quimioterapéuticos, trasplante de células madre, entre otros 1,10.
Nevo de Spitz atípico (Melanocitoma de Spitz)
El nevo de Spitz atípico es una categoría intermedia entre los nevos de Spitz clásicos (benignos) y el melanoma de Spitz (maligno). Pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero son más comunes en el tronco a diferencia de los nevos de Spitz clásicos, que suelen localizarse en la cabeza, cuello o extremidades 1,3.
Son más asimétricos en comparación con los nevos clásicos, tanto en su forma como en la distribución de los colores y estructuras 1,3. Pueden presentar una combinación de colores irregulares, que incluyen tonos rosados, marrones, rojos o negros. Este policromatismo es una característica preocupante. Las áreas de despigmentación (reticulación blanca o zonas hipopigmentadas) también pueden estar presentes 1,2.
Los bordes son mal definidos o irregulares, a menudo en contraste con los bordes bien definidos de los nevos de Spitz clásicos. Generalmente su tamaño será mayor de 10 mm de diámetro 1,3.
El comportamiento de los nevos de Spitz atípicos es incierto. Aunque habitualmente presentan depósitos en los ganglios linfáticos regionales, la metástasis distante es rara, lo que sugiere un comportamiento generalmente no agresivo 3.
Suelen crecer más lentamente que los nevos de Spitz clásicos, pero su tamaño mayor y su evolución clínica suelen generar preocupación clínica y en ciertas ocasiones puede ameritar estudios histopatológicos 2,3. Las lesiones en personas mayores de 12 años requieren mayor precaución y vigilancia 6.
Melanoma de Spitz
El melanoma de Spitz tiende a tener un comportamiento similar al melanoma convencional 1. Las lesiones del melanoma de Spitz son lesiones pigmentadas o amelanóticas, que miden >10 mm, además de presentar bordes irregulares o ulceración, lo cual es menos común en los nevos de Spitz clásicos. La ulceración puede ser un signo de alerta 2,3.
La presencia de alguna de estas características es indicación de biopsia. A diferencia de los nevos de Spitz, los melanomas de Spitz tienen un mayor potencial para desarrollar enfermedad metastásica distante 3,6.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de los tumores de Spitz se basa en una combinación de observaciones clínicas, dermatoscópicas e histológicas. En casos de duda diagnóstica, se pueden emplear herramientas moleculares e inmunohistoquímicas para confirmar el diagnóstico.
Dermatoscopia
La dermatoscopia puede ser de gran utilidad para la valoración de los tumores de Spitz, a continuación se mencionan los hallazgos y patrones más relevantes en la valoración de estas lesiones.
Nevo de Spitz convencional
- Puntiforme: es el patrón vascular más común, caracterizado por vasos puntiformes monomorfos sobre un fondo rosado. Los vasos se distribuyen de forma homogénea por toda la lesión, lo que suele ser indicativo de comportamiento benigno. Se encuentra en el 51% de los nevos de Spitz clásicos y predomina en los nevos de Spitz clásicos no pigmentados 1,6.
- Estrellado: pigmentación central homogénea de color negro, azul o gris, con proyecciones radiales regulares en la periferia (rayos o pseudópodos). Este patrón es típico de los nevos pigmentados de Spitz 1,6.
- Polvo de estrellas: en los nevos de Spitz pigmentados, especialmente en niños, el patrón estrellado puede evolucionar al patrón de polvo de estrellas, caracterizado por un área central hiperpigmentada (negro-gris) con una red marrón residual en la periferia. Este cambio puede preceder la regresión espontánea del nevo 6.
- Globular: presencia de estructuras redondas u ovaladas de color marrón-negro distribuidas regularmente en la periferia 1,6.
- Homogéneo: pigmentación uniforme marrón, azul-gris o negro, sin otras estructuras 1,6.
Nevo de Spitz atípico
El nevo de Spitz atípico tiene características dermatoscópicas que reflejan su naturaleza intermedia entre un nevo de Spitz clásico y el melanoma de Spitz. Estas características son más complejas y, a menudo, generan incertidumbre diagnóstica 1,2,3,6.
- Asimetría: generalmente son lesiones asimétricas, con distribución irregular de colores y estructuras 1,2,3,6.
- Multicomponente: combinación de diferentes estructuras dermatoscópicas, como áreas pigmentadas, zonas vasculares y reticulación despigmentada. Este patrón es característico y se observa en el 16% de los nevos atípicos 1,2.
- Proyecciones periféricas irregulares: los pseudópodos o rayos pueden ser más desordenados en comparación con el patrón estrellado de los nevos de Spitz clásicos 6.
- Vascularización variable: presencia de vasos glomerulares o en forma de horquilla, además de vasos puntiformes en menor proporción 1,2.
Melanoma de Spitz
- Asimetría: marcada asimetría en la distribución de colores, estructuras y vascularización 1,2,3,6.
- Multicomponente: combinación de zonas hiperpigmentadas, áreas despigmentadas y estructuras atípicas, como rayos periféricos asimétricos o depósitos irregulares de pigmento 3,6.
- Proyecciones radiales desorganizadas: a diferencia del patrón estrellado regular de los nevos de Spitz, el melanoma de Spitz puede mostrar proyecciones periféricas irregulares y desordenadas 3.
- Vascularización compleja: vasos irregulares y atípicos, como los de tipo horquilla o glomerulares, con distribución desorganizada 3.
- Erosión o ulceración: indicador dermatoscópico de malignidad 1,3.
La dermatoscopia no siempre es suficiente para distinguir entre estas categorías, por lo que en casos dudosos se recomienda combinar con estudios moleculares o biopsia 3.
Histopatología
Nevo de Spitz
Microscópicamente, el nevo de Spitz clásico se caracteriza por:
- Simetría y delimitación marcada: la lesión es simétrica, bien delimitada y uniforme. Su forma característica es de cuña invertida 1,2,8.
- Células fusiformes o epitelioides: los melanocitos pueden observarse con una forma epitelioide (redondeada o poligonal) o fusiforme. Asocian un gran núcleo central con marginación periférica, esto es característico del nevo de Spitz, junto con un núcleo central prominente y abundante citoplasma 1,8.
- Hiperplasia epidérmica: la epidermis puede o no tener hiperplasia regular 2.
- Configuración en nidos: las células están orientadas en nidos verticales en la unión dermo-epidérmica y en la dermis. En la dermis los nidos tienden a ser más pequeños, lo que refleja maduración conforme aumenta la profundidad. No se observa confluencia de nidos 1, 2,8.
- Actividad mitótica baja: la actividad mitótica es <2 mitosis/mm² y está confinada a la dermis. Tampoco se observan mitosis atípicas, lo que refuerza su comportamiento no maligno 1,2.
- Cuerpos de Kamino: glóbulos eosinofílicos que contienen proteínas de la membrana basal, son características del nevo de Spitz, sin embargo también se pueden encontrar en el melanoma 1,8.
El nevo de Spitz posee varias variantes histológica, entre ellas se mencionan las principales:
- Angiomatoide: posee una notable proliferación vascular 1.
- Desmoplásico: proliferación intradérmica de melanocitos de células fusiformes rodeados de abundantes asas de colágeno engrosadas que forman nidos 1.
- Pagetoide: abundantes melanocitos aislados con diseminación pagetoide intradérmica 1.
- Plexiforme: los melanocitos forman nidos con un crecimiento dérmico fascicular1.
- Nevo de Reed o Nevo pigmentado de células fusiformes: proliferación simétrica de células fusiformes con intensa pigmentación 1.
- De células en balón: son células grandes con citoplasma vacuolado y pequeños núcleos basófilos 1.
- Mixoide o hialinizante: cuando ocurren cambios mixoides o hialinización en el nevo 1.
Nevo de Spitz atípico (Melanocitoma de Spitz)
El melanocitoma de Spitz puede tener características atípicas pero no cumple todos los criterios para clasificarse como melanoma 1. Estos tumores suelen asociar alguna de las siguientes características: asimetría, pobre delimitación lateral, maduración parcial o ausente de la dermis, hipercromasia nuclear, aumento de la relación núcleo-citoplasma, pocos a nulos cuerpos de Kamino, mayor extensión pagetoide, atipia moderada o marcada, mayor actividad mitótica (2-6 mitosis/mm²) y ulceración 1,2,3,8.
Se considera que estas lesiones tienen un bajo potencial maligno, pero es crucial un diagnóstico y seguimiento adecuados para evitar tanto el sobretratamiento como el subtratamiento 3.
Melanoma de Spitz
Pueden ser difíciles de distinguir clínicamente de los nevos de Spitz, por lo que la biopsia resulta útil en estos casos. Estas lesiones presentan rasgos atípicos como asimetría, pobre demarcación, gran extensión pagetoide, confluencia de nidos irregulares con alta celularidad, hipercromasia y aumento de la relación núcleo-citoplasma 1,2,8.
Asimismo, las lesiones suelen presentar pleomorfismo nuclear significativo, actividad mitótica alta (>6 mitosis/mm²) y atipia celular de alto grado 2,3. Por otro lado, es característico encontrar elastosis solar en ausencia de cuerpos de Kamino2,8.
Inmunohistoquímica
Los marcadores de inmunohistoquímica se utilizan como herramientas complementarias cuando el diagnóstico histopatológico de un nevo de Spitz es dudoso. Algunos de los marcadores con mayor expresión ante la presencia de un nevo de Spitz clásico incluyen el p16, E-cadherina, S100A6, ciclina D1 y p21. Por el contrario, hay marcados con patrones de expresión más intensos propios del melanocitoma de Spitz y del melanoma spitzoide entre ellos el Ki-67, HMB45, p53, S100 y CD99 1.
Pruebas moleculares
La citogenética y las pruebas moleculares son instrumentos accesorios en la valoración de las neoplasias melanocíticas en casos de incertidumbre diagnóstica. Se pueden utilizar para identificar las mutaciones causales con el fin de entender y prever el comportamiento biológico de la lesión de acuerdo a sus alteraciones genéticas 3,5.
CONCLUSIONES
Los tumores de Spitz corresponden a un grupo de neoplasias melanocíticas de células fusiformes y epitelioides. El nevo de Spitz es un tumor benigno con muy bajo potencial maligno que predomina en la población pediátrica. El nevo de Spitz atípico presenta características clínicas, histológicas y moleculares que lo diferencian de los nevos de Spitz clásicos y que sugieren un mayor potencial de agresividad, aunque con un pronóstico incierto. En el extremo maligno se encuentra el melanoma de Spitz, un tumor raro con características atípicas y potencial metastásico.
En niños y adolescentes, las lesiones spitzoides tienden a mostrar un comportamiento menos agresivo que en adultos, lo que hace que la edad del paciente sea un factor relevante en la evaluación del riesgo.
Estas lesiones comparten características morfológicas por lo que el diagnóstico clínico puede ser complicado. Existen herramientas para su valoración como la dermatoscopía, histopatología, inmunohistoquímica y citogenética.
Las lesiones spitzoides abarcan un espectro clínico que incluye nevos benignos, tumores de potencial incierto y melanomas, por esto se destaca la trascendencia de un enfoque diagnóstico cuidadoso para evitar tanto el sobrediagnóstico como el infradiagnóstico, especialmente en poblaciones pediátricas.
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