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Revisión de las principales inmunodeficiencias de tipo humoral

Revisión de las principales inmunodeficiencias de tipo humoral

Autor principal: Guido Angulo Ureña

Vol. XV; nº 16; 842

Review on the main primary humoral immunodeficiencies

Fecha de recepción: 24/07/2020

Fecha de aceptación: 07/08/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 16 –  Segunda quincena de Agosto de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 16; 842

Autores:

Guido Angulo Ureña1

Rebeca Koss Hernández2

1 médico General, Universidad de Costa Rica, Hospital CIMA San José, Costa Rica,

2 médico General, Universidad de Costa Rica, trabajador independiente, Costa Rica.

Resumen

Las inmunodeficiencias primarias (PID) incluyen muchos trastornos genéticos que afectan diferentes componentes del sistema inmune innatas y adaptativo. El número de PID genéticamente distintas ha aumentado exponencialmente con los métodos de detección y de laboratorio mejorados. Los pacientes con este tipo de enfermedades tienen una susceptibilidad aumentada a enfermedades infecciosas y complicaciones no infecciosas, incluidas alergias, tumores malignos y enfermedades autoinmunes. Las deficiencias de células B o humorales son las más comunes a nivel mundial, y las más manifiestas durante la infancia. Esta clasificación abarca numerosas patologías individuales, cada una con patogénesis y clínica distintiva en ciertos aspectos. El manejo general de estas patologías incluye el reemplazo con inmunoglobulinas y el uso de antibioticoterapia en caso de infección o de manera profiláctica.

Palabras clave

Inmunodeficiencia común variable, enfermedades por inmunodeficiencia combinada ligada al cromosoma x, deficiencia de IgA.

Abstract

Primary immunodeficiencies (PIDs) include many genetic disorders that affect various components of the innate and adaptive immune system. The number of genetically different PIDs has increased exponentially with improved detection and laboratory methods. Patients with these types of diseases are more susceptible to infections and non-infectious complications, such as allergies, malignancies, and autoimmune diseases. B-cell or humoral deficiencies are the most common type of PID and occur most frequently in childhood. This classification includes many individual pathologies, each of which has a distinctive ethiology and symptoms. The general management of these pathologies includes replacement with immunoglobulins and the use of antibiotics in case of infection or in a prophylactic manner.

Keywords

Common variable immunodeficiency, X-linked combined immunodeficiency diseases, IgA deficiency.

Introducción

Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria (PID por sus siglas en inglés) incluyen varias enfermedades resultantes de anomalías genéticas, que afectan los diferentes componentes del sistema inmune y adaptativo, con una prevalencia de 1:10000, siendo estas más prevalentes en niños. Gran parte de estas suelen no diagnosticadas debido a falta de detección por sospecha clínica o presentación anormal de las mismas, así como variables en los criterios diagnósticos para cada una de ellas.  La primera descripción de las PID ocurrió en 1952 cuando Ogden Bruton descubrió la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA por sus siglas en inglés). Desde entonces, más de 350 tipos de inmunodeficiencia únicas han sido identificadas (1).

El campo de las PID ha progresado exponencialmente y ha sufrido una revolución con el descubrimiento de nuevos trastornos genéticos y el reconocimiento de nuevos principios moleculares. Este crecimiento explosivo ha sido posible gracias a nuevas tecnologías de secuenciación y al desarrollo de reactivos altamente específicos, lo que permite la identificación de proteínas de membrana, citoplasmáticas, o nucleares, y la evaluación funcional de vías de señalización.

Aunque las PID pueden afectar tanto a adultos como a niños, son más comunes durante la infancia. La distribución y prevalencia de estas enfermedades varía entre poblaciones. La importancia clínica de las PID reside en que los pacientes tienen una mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas causadas por agentes intracelulares o encapsulados. Además, estos pacientes pueden ser más susceptibles a enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y tumores malignos. (2).

El panel de expertos en inmunodeficiencias primarias de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IUIS) genera y actualiza bianualmente una clasificación detallada de las PID molecularmente definidas. La clasificación ofrece un lenguaje común para describir estas patologías, que se dividen en los siguientes grupos:  inmunodeficiencias combinadas; inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas; deficiencias predominantemente de anticuerpos; enfermedades de desregulación inmune; defectos de fagocitosis congénitos; defectos que involucran la inmunidad innata; trastornos autoinflamatorios; deficiencias del complemento; y fenocopias de PIDs.  (1)

Clínicamente, los defectos más comunes encontrados en la población son aquellos que alteran el desarrollo o la función de las células B (inmunidad humoral). Los defectos celulares son bastante heterogéneos e incluyen pérdida de inmunoglobulinas y/o producción de anticuerpos deteriorada. Estos son resultado de defectos moleculares intrínsecos de las células B, fallo de las interacciones entre las células B y T, o pérdida de médula ósea apropiada o de centros germinales. (3).

Debido a su prevalencia mayor en la población pediátrica, así como los riesgos que conlleva esta patología en el desarrollo de enfermedades crónicas, resulta útil conocer las principales manifestaciones clínicas, así como el diagnostico de las principales inmunodeficiencias humorales.

Esta revisión tiene como objetivo exponer dadas manifestaciones e incluir de manera más concreta los criterios diagnósticos, para facilitar su detección.

Métodos

Se procedió a realizar una revisión bibliográfica exhaustiva en las bases de datos de Science Direct, PubMed, Elsevier y Access Medicine. Dada la naturaleza altamente cambiante de este tema, se procedió a elegir aquella información con una antigüedad no mayor a 6 años con el fin de presentar la información más actualizada y relevante para el clínico.

Se seleccionaron alrededor de 65 artículos relacionados directamente con las inmunodeficiencias primarias según lo anteriormente descrito, de los cuales 20 fueron utilizados en esta revisión por su claridad y facilidad para el objetivo propuesto.

  1. Clasificación de las inmunodeficiencias de células B

Las inmunodeficiencias de células B a menudo se distinguen de otras PID por edad de inicio, parámetros clínicos, gravedad y modo de herencia.

Este grupo de inmunodeficiencias, puede ser dividido en varias subcategorías.

  • La primera categoría es aquellas PID de tipo humoral con severa reducción en todos los isotipos de inmunoglobulinas séricas, esto asociado con una profunda disminución en el recuento de células B. Los prototipos de esta categoría son la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) y la agammaglobulinemia autosómica recesiva, de los cuales la XLA es la más común.
  • La segunda categoría de PID humorales es la deficiencia de anticuerpos con reducción severa en al menos 2 isotipos de inmunoglobulina. La enfermedad de este tipo más común es la inmunodeficiencia variable común (CVID, por sus siglas en inglés).
  • La tercera categoría corresponde a la reducción severa de IgG e IgA en suero con IgM normal/elevada y con números normales de células B (síndrome de Hiper IgM). A pesar de categorizarse de esta manera, este síndrome es en realidad un defecto de activación de células T. La última categoría es la deficiencia de isotipos o cadenas ligeras con números normales de células B (en esta categoría se encuentra la deficiencia selectiva de IgA). (3).
  1. Inmunodeficiencia común variable (CVID)

La Inmunodeficiencia común variable (CVID por sus siglas en inglés) es un trastorno heterogéneo del sistema inmunitario caracterizado por diferenciación defectuosa de linfocitos B, hipogammaglobulinemia, producción de anticuerpos defectuosos, defectos inmunes celulares, infecciones sinopulmonares recurrentes, autoinmunidad e inflamación en un entorno de varios defectos genéticos y moleculares (4).

El término CVID fue acuñado en 1971 por la Organización Mundial de la Salud para denominar a un síndrome de deficiencia humoral que estaba poco definido en el momento, de otros síndromes de causa más clara (5). Actualmente, la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas se refiere a la CVID como un grupo de trastornos con varios fenotipos clínicos y de laboratorio, en lugar de un solo trastorno (6).  Esta es la categoría de clasificación de inmunodeficiencias con el mayor número de componentes, probablemente debido a las numerosas formas en que la producción de anticuerpos puede verse afectada. A pesar del gran reto diagnóstico que presenta, el entendimiento de esta enfermedad ha evolucionado notablemente en los últimos 60 años (7).

2.1 Epidemiología

La CVID es una de las PID de tipo humoral más comunes, y puede presentarse tanto en niños como adultos. Se estima que la incidencia de CVID es de entre 1: 20,000 y 1: 50,000 en caucásicos, mientras que es menos común en los asiáticos o afroamericanos. El trastorno se diagnostica con mayor frecuencia en individuos entre los 20 y 40 años, aunque el 20% de los pacientes puede diagnosticarse en la infancia o adolescencia (<20 años de edad) o más tarde en la vida (> 50 años) (4). La enfermedad ocurre por igual en hombres y mujeres, aunque entre los niños, predominan los varones (7).

2.2 Patogénesis

Con la excepción de algunas formas monogénicas conocidas de CVID (discutidas posteriormente) no se ha encontrado la causa específica en el 98% de los pacientes con CVID. Al ser la hipogammaglobulinemia el sello de esta enfermedad, la causa común para todos los pacientes es la pérdida de la función de las células B. Esto puede ser resultado de alteraciones intrínsecas de las células B, o como resultado de la ayuda insuficiente de otras células en la producción de anticuerpos. (5). Mecanismos propuestos para la disfunción de células B incluyen defectos en la producción, maduración, proliferación y activación de las mismas, y formación de centros germinales. Además, hay alteraciones en procesos tales como conmutación del isotipo de inmunoglobulina (class-switch recombination), hipermutación somática (somatic hypermutation), y tolerancia (6). En particular, hay una reducción en el número y porcentaje de células B con conmutación isotipica en una mayoría de los pacientes, y una pérdida de células plasmáticas en la médula ósea y tejidos mucosos. Se ha observado también una pérdida relativa de la función de las células T en muchos sujetos; se ha observado la disminución de células T CD4 circulantes, y alteración de la proliferación, activación, y secreción de algunas citoquinas (IL-2, IFN-g e IL-10). Esto sugiere alteración de las interacciones de células T y B en cuanto a la síntesis de anticuerpos (5).

Métodos como los estudios de asociación de todo el genoma y secuenciación del genoma completo han identificado muchas anormalidades genéticas y moleculares en cohortes de pacientes con CVID. Múltiples componentes genéticos pueden estar involucrados en la patogénesis de la enfermedad, incluidas las causas monogénicas (identificadas en 10% a 20% de los casos) y mecanismos epigenéticos y postranscripcionales. Entre estos, mutaciones TACI (mutaciones del gen TNFRSF13B), son comunes y se encuentran en 10% de los pacientes. Este gen es parte de la superfamilia de receptor del factor de necrosis tumoral y puede afectar el crecimiento y diferenciación de células B. (7).

2.3 Clínica

El síntoma más típico de la CVID son las infecciones que pueden involucrar el tracto respiratorio, gastrointestinal y genitourinario. Infecciones recurrentes del tracto respiratorio incluyendo sinusitis y neumonía se ven en la mayoría (40%-70%) de los casos y a menudo se deben a patógenos respiratorios (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y especies Mycoplasma). Estas infecciones pueden ser complicadas ocasionalmente por artritis infecciosa, empiema y sepsis. Conjuntivitis crónica, meningitis bacteriana y meningoencefalitis también se han reportado. Las infecciones oportunistas son menos frecuentes en esta población (8). La inflamación crónica de las vías respiratorias es común en CVID y puede progresar con el tiempo a enfermedad obstructiva o restrictiva. Se pueden observar bronquiectasias, enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa (GLILD), anormalidades radiológicas asintomáticas, neumonía organizativa o el desarrollo de neoplasias de células B y linfomas asociados mucosas (8).

La enfermedad gastrointestinal ocurre en 20% a 60% de los pacientes con CVID. Esta se presenta como enfermedad gástrica, intestinal y colorrectal e incluye la diarrea infecciosa causada por patógenos como Giardia intestinalis, Cryptosporidium parvum y citomegalovirus. También puede presentarse enteropatía del intestino delgado, que se manifiesta con atrofia de las vellosidades, hipertrofia de las criptas y elevado número de linfocitos intraepiteliales que resultan en malabsorción con diarrea y pérdida de peso. (4).

La asociación entre CVID y enfermedades autoinmunes está bien reconocida, ya que las mismas ocurren en aproximadamente 20–30% de pacientes con CVID (8). La autoinmunidad específica de órganos comúnmente afecta el sistema hematológico y vascular, tracto gastrointestinal, pulmones, articulaciones y órganos endocrinos (9). La coexistencia de inmunodeficiencia y autoinmunidad parece paradójica; mientras que la producción de anticuerpos en respuesta a patógenos y vacunas está deteriorada, la generación de autoanticuerpos podría, al mismo tiempo, ser excesiva. Además, pueden detectarse células B y T autorreactivas. (8). Las más comunes incluyen citopenias: púrpura trombocitopénica inmune y anemia hemolítica autoinmune. Otras enfermedades autoinmunes en pacientes con CVID incluyen enfermedad inflamatoria intestinal, artritis seronegativa, síndrome de Sjögren, uveítis, vasculitis, y tiroiditis (5).

Varios estudios informan una alta frecuencia de neoplasias malignas en pacientes con CVID. En general, la incidencia de cáncer en estos pacientes es de alrededor del 10% y generalmente ocurre durante la cuarta década vida, con un riesgo 5-12 veces mayor que en la población general. Estudios recientes informan que el linfoma no Hodgkin es la neoplasia maligna más frecuente en estos pacientes, seguida de tumores epiteliales de estómago, mama, vejiga y cuello uterino. (10).

2.4 Criterios Diagnósticos

 Se han propuesto múltiples criterios de diagnóstico para CVID, los cuales difieren ligeramente. Entre estas publicaciones se encuentran: el Documento de consenso internacional para trastornos CVID (ICON) del 2015, Ameratunga et al, del 2013 y los criterios de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID) del 2014. (6)Los criterios de diagnósticos aceptados de manera general para CVID incluyen reducción de IgG en dos o más desviaciones estándar de los rangos normales ajustados por edad, bajos niveles de IgA y/o IgM y respuestas de anticuerpos reducidas o ausentes (por ejemplo, respuestas pobres posteriores a la vacunación con la vacuna neumocóccica conjugada).

El diagnóstico debe realizarse solo en niños mayores de 4 años de edad debido a las dificultades para establecer un diagnóstico firme en niños más pequeños.Los criterios diagnósticos específicos según la ESID son:

1. Al menos 1 de las siguientes manifestaciones clínicas:

·         Mayor susceptibilidad a la infección.

·         Autoinmunidad.

·         Enfermedad granulomatosa.

·         Proliferación policlonal inexplicada.

·         Miembro de la familia afectado con deficiencia de anticuerpos.

2. Disminución marcada en el nivel de IgG (<2 DS del nivel normal).

3. Punto 2 asociado con niveles bajos de IgA y/o IgM.4. Al menos uno de los siguientes:

·         Mala respuesta de anticuerpos a las vacunas y/o isohemaglutininas ausentes

·         Niveles bajos de células B de memoria (CD19+ CD27+ IgD– IgM–)

5. Exclusión de causas secundarias de hipogammaglobulinemia.

6. El diagnóstico se considera solo después de los 4 años de edad.

7. No hay evidencia de deficiencia severa de células T, como la linfopenia CD4, células T vírgenes <10% o ausencia de proliferación de células T.

Se puede hacer el diagnóstico aún si solo se cumplen los criterios 2 a 5, incluso en ausencia de manifestaciones clínicas.Los cuatro isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM e IgE) deben ser medidos y se deben comparar a los rangos normativos específicos por edad. Si la IgG es baja, se debe repetir la medición en 3 semanas para confirmar la presencia de hipogammaglobulinemia. Posteriormente, se miden los títulos de anticuerpos en reposo frente a 23 serotipos de neumococos y, si son bajos, se lleva a cabo revacunación y re evaluación de títulos de anticuerpos 4 a 6 semanas después. Se utilizan anticuerpos contra difteria y tétanos para medir las respuestas a las proteínas (antígenos dependientes de células T). Respuestas persistentemente bajas o ausentes, apuntan al diagnóstico de CVID, siempre que otros trastornos hayan sido excluidos (4).

2.5 Manejo

El objetivo de la terapia en CVID es prevenir infecciones recurrentes, daño orgánico a largo plazo y complicaciones. El reemplazo de inmunoglobulina (IG) es la modalidad terapéutica más importante para estos pacientes y es crítica para mejorar el resultado a largo plazo. Se ha demostrado que el reemplazo de inmunoglobulinas mejora el pronóstico mediante la reducción de infecciones sino pulmonares y el daño a órganos. Tanto la modalidad intravenosa (IV) como subcutánea (SC) se han utilizado exitosamente por décadas para terapia de reemplazo.

El reemplazo de inmunoglobulina no previene o trata adecuadamente las complicaciones no infecciosas de CVID, tales como autoinmunidad o condiciones malignas o complicaciones pulmonares, las cuales requieren tratamientos específicos. Por ejemplo, las bronquiectasias pueden requerir fisioterapia respiratoria, corticosteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada, mientras que las malignidades necesitan quimioterapia o radioterapia dirigidas (4).Muchos pacientes sufren de complicaciones infecciosas a pesar del reemplazo de inmunoglobulinas. Estos pacientes pueden beneficiarse al agregar antibióticos profilácticos. Infecciones recurrentes (más de tres episodios por año), infecciones graves y disminución de la función pulmonar son indicación de profilaxis antibiótica (7).

  1. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA)

La primera descripción de las XLA surgió en 1952 cuando Ogden Bruton la descubrió en un niño de ocho años con sepsis neumocócica recurrente y completa ausencia de gammaglobulinas (11).La agammaglobulinemia se caracteriza por la ausencia de células B circulantes, con reducción severa en todos los niveles de inmunoglobulina sérica. Existen tanto formas ligadas al cromosoma X como formas autosómicas recesivas de la enfermedad, sin embargo, la forma ligada al cromosoma X representa el 85% de los casos de agammaglobulinemia congénitos (3). La XLA es una enfermedad rara, heredada, de gen único que afecta principalmente la parte humoral del sistema inmune. La enfermedad se caracteriza por ausencia o bajo número de linfocitos B periféricos y profunda disminución en los niveles de todos isotipos de inmunoglobulinas en el suero (12).

3.1 Epidemiología

Una estimación precisa de la incidencia o prevalencia de la XLA es difícil de obtener, esencialmente porque es poco común y los datos epidemiológicos de grandes poblaciones no están disponibles. Según los resultados del registro de EE. UU., se estima que la incidencia es 1 en 190,000 nacimientos masculinos o 1 en 379,000 nacimientos vivos. Sin embargo, esta cifra puede ser una subestimación y existen muchas diferencias étnicas (13).

 3.2 Patogénesis

XLA es causada por una mutación en el gen de la tirosina quinasa Bruton (BTK), ubicado en el brazo largo del cromosoma X (Xq21.3— Xq22) (14).

BTK es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas no receptores, las cuales son moléculas de transducción de señales. BTK es crítica en la maduración de células Pre-B a células B maduras. Su papel principal es en la promoción de la expansión de células pre-B en la etapa preB1 a preB2. Como resultado de la mutación en el gen BTK, hay una falla del desarrollo de células B y los pacientes afectados tienen niveles significativamente reducidos (<1%) de linfocitos B maduros periféricos. Por consiguiente, estos pacientes no logran generar células plasmáticas y, tienen niveles marcadamente bajos de todas las clases de inmunoglobulinas, con prácticamente ninguna respuesta humoral.

Las células de linaje B están afectadas en todos los órganos lo que resulta en tamaño reducido de ganglios linfáticos y amígdalas. Sin embargo, el número y funcionamiento de células T es normal (14). XLA se hereda de forma vinculada a X, y BTK es el único gen conocido que la causa. La mayoría de las mutaciones son de tipo familiar; las madres de los individuos afectados son portadoras saludables. Sin embargo, 15-20% de las mutaciones ocurren de novo. Alrededor del 50% de los pacientes tienen antecedentes familiares de un miembro de la familia previamente afectado. Aproximadamente el 70% de las mutaciones son cambios de pares de bases únicos que resultan en la sustitución de aminoácidos o codones de terminación prematuros. El porcentaje restante son inserciones, deleciones o reordenamientos pequeños. (12).

3.3 Clínica

Los pacientes típicamente se vuelven sintomáticos después de que los anticuerpos IgG maternos transferidos disminuyen de 4 a 6 meses de edad. (11). La mayoría de los pacientes presentan infecciones recurrentes y más del 50% de los niños han tenido infecciones graves para cuando cumplen 2 años de vida. Aunque algunos niños pueden ser identificados temprano debido a una historia familiar positiva, desafortunadamente incluso en países con un alto índice de sospecha de PID, dos tercios de los pacientes con antecedentes familiares positivos no son diagnosticados hasta mucho después del nacimiento. La mayoría de los niños son diagnosticados después de presentar síntomas clínicos.

Las infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior son la manifestación más común de XLA. Típicamente, los pacientes sufren infecciones recurrentes sinopulmonares como otitis media, sinusitis, bronquitis, neumonía e infecciones del tracto gastrointestinal, sin embargo, la frecuencia de estas manifestaciones varía. Como en otras PID de tipo humoral, las infecciones generalmente son causadas por bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes y especies de Pseudomonas).

También se describen sepsis, meningitis, osteomielitis y artritis séptica como manifestaciones (12).  Las infecciones del tracto gastrointestinal son frecuentes; Giardia intestinalis se aísla frecuentemente de las heces de estos pacientes, mientras que Campylobacter jejuni también causa manifestaciones gastrointestinales, así como bacteriemia y lesiones cutáneas. En comparación con otras enfermedades de inmunodeficiencia primaria, los pacientes con XLA se considera que tienen un bajo riesgo de autoinmunidad o enfermedad inflamatoria.   Las tasas de malignidad en XLA se reportan entre un 1.5% y 6%; los pacientes tienen mayor probabilidad de desarrollar trastornos linfoproliferativos y cáncer gástrico o colorrectal (11). Los pacientes con XLA pueden defenderse frente a la mayoría de los virus debido a la función intacta de las células T.

Sin embargo, son susceptibles a ciertos enterovirus como Ecovirus, Poliovirus y el virus Coxsackie. Se han reportado infecciones fatales debido a la vacuna oral de la polio.  En la evaluación física, hay evidencia de retraso en el crecimiento. También hay signos de infecciones sinopulmonares crónicas y recurrentes: secreción postnasal, perforación de la membrana timpánica, acropaquias y bronquiectasias. Amígdalas y ganglios linfáticos atrofiados son a menudo la pista clínica más importante para el diagnóstico (12).

Hay un número cada vez mayor de informes de pacientes con XLA «atípico.» Algunos de estos pacientes presentan linfocitos normales en presencia de Btk reducido o con expresión anormal. Aunque estos sujetos no necesariamente tienen niveles de anticuerpos completamente ausentes, tienen un nivel clínicamente significativo de hipogammaglobulinemia. Demuestran un fenotipo variable y pueden incluso presentarse ya en edad adulta. (11).

3.4 Síndrome de Mohr-Tranebjærg

Grandes deleciones en el extremo 3 prima de BTK y del gen estrechamente vinculadoTIMM8A (también llamado DDP) se ven en aproximadamente el 3% -5% de los pacientes. Individuos con síndrome de deleción de este gen contiguo presentan XLA y síndrome de sordera-distonía-neuropatía óptica (DDS) conocido también como síndrome de Mohr-Tranebjærg (12).

3.5 Diagnóstico 

El sello distintivo de los pacientes con XLA es una marcada reducción en todos los isotipos de inmunoglobulinas séricas y ausencia casi un completa de células B periféricas, definido como menos del 2% de linfocitos B séricos. También se puede determinar mediante citometría de flujo la expresión en monocitos de la proteína de la tirosina quinasa Bruton. Esta es una prueba simple y robusta que ayuda en el diagnóstico. Sin embargo, una expresión normal de Btk en monocitos no descarta un diagnóstico de XLA.

Una vez que los hallazgos clínicos y de laboratorio sustentan el diagnóstico Se debe realizar un análisis molecular del gen BTK. Una vez definida la mutación, se puede realizar diagnóstico de portador y prenatal en caso que sea necesario (12).   La ESID establece los criterios diagnósticos para una XLA definitiva como los siguientes:

·         Un paciente masculino que tiene hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia y células B CD19+ (<2%)

·         Un miembro de la familia masculino del linaje materno que también presenta agammaglobulinemia y <2% de células B CD19+ o un defecto en el gen BTK o expresión proteica de Btk.   

3.6 Tratamiento

La terapia de reemplazo de inmunoglobulina se considera como el pilar de tratamiento para la XLA, desde que el coronel Burton trató al primer paciente descrito con esta patología, de esta manera. Inicialmente administrado como inyecciones intramusculares (IMIG), la terapia ha evolucionado y ahora se puede administrar tanto de manera intravenosa (IVIG) como subcutánea (SCIG). Las preparaciones intravenosas son menos dolorosas y permiten administrar volúmenes más grandes, lo que lleva a niveles más altos de IgG y reduce dramáticamente las tasas de infección invasiva. El objetivo del reemplazo es mantener al paciente libre de infección, en contraposición con alcanzar un nivel particular de IgG, por lo que los niveles de ésta deben ser individualizados (11).

Los pacientes con XLA también requieren terapia antibiótica agresiva para cualquier infección documentada o sospechada. En algunos casos, la terapia antibiótica prolongada puede estar indicada como tratamiento para infecciones pulmonares o sinusitis crónica. Se puede utilizar cotrimoxazol o trimetoprima como tratamiento profiláctico.

Las vacunas virales vivas están contraindicadas. No hay datos sobre la seguridad o eficacia de otras vacunas en pacientes con XLA.

A diferencia de otras PID, el uso de trasplante de células madre hematopoyéticas en pacientes con

XLA no está bien estudiado ni recomendado. Esto es debido a un mejor resultado con terapia de reemplazo de inmunoglobulina. La terapia génica con células madre hematopoyéticas es un potencial enfoque terapéutico para XLA. Recientemente, se están desarrollando vectores de adenovirus con potencial para reparar el gen BTK por medio de recombinación homóloga lo cual podría representar una nueva terapia prometedora para XLA. (12)

  1. Deficiencia selectiva de IgA (SIgAD)

La IgA es la inmunoglobulina más abundante en el cuerpo humano. Se encuentra en tejidos y secreciones especialmente del tracto gastrointestinal y el tracto respiratorio en forma de saliva, lágrimas, y leche materna. La IgA secretora (sIgA) en las superficies mucosas evita la adherencia endotelial y la penetración de patógenos y por lo tanto forma la primera línea de defensa inmunológica contra microorganismos potencialmente nocivos. (15) (16).

La deficiencia selectiva de IgA (SIgAD por sus siglas en inglés) es la inmunodeficiencia primaria más común, y es definida por la Sociedad Europea de Inmunodeficiencia como IgA en suero de menos de 7 mg/dl en pacientes mayores de 4 años, con niveles de IgG e IgM normales, respuestas normales a las vacunas y con la exclusión de causas secundarias de hipogammaglobulinemia y defectos de células T. (17)(18).

El término deficiencia parcial de IgA se usa cuando los pacientes tienen niveles de IgA inferiores a menos dos desviaciones estándar (DE) del nivel promedio de la población normalizado por edad (16).

4.1 Epidemiología Aunque SIgAD es la inmunodeficiencia primaria más común, su incidencia varía ampliamente según el origen étnico y la población de estudio. Se sabe que afecta a mujeres y hombres por igual (3). Los pacientes sintomáticos con deficiencia de IgA comprenden aproximadamente 10-15% de todos los pacientes con inmunodeficiencia primaria. (15).

La prevalencia varía de 1:965 en Brasil, 1:328 en los Estados Unidos de América y 1:163 en España y es menos común en las subpoblaciones asiáticas (de 1: 1615 a 1: 5000 en China y 1:14,840 en Japón) (16) (17).

4.2 PatogénesisAl nacer, la IgA está prácticamente ausente en el suero y en mucosas. La concentración de esta inmunoglobulina muestra un pico antes de los dos meses de edad en lágrimas, secreciones nasofaríngeas y saliva. Después de este pico inicial los niveles caen rápidamente, seguidos por un aumento constante de los valores hasta alcanzar los niveles adultos, que son generalmente alcanzados antes de los ocho años. (16)La patogenia de SIgAD sigue siendo poco conocida y múltiples mecanismos pueden concurrir, incluido un defecto intrínseco en la maduración de células B, disminución o deterioro de las células T auxiliares y/o señalización anormal de citoquinas.

Aunque las células B pueden coexpresar IgA con IgM e IgD, en la SIgAD pareciera que el desarrollo de células B se detiene antes de que puedan madurar en células plasmáticas secretoras de IgA. (15)(17).Varias vías han sido implicadas en la maduración anormal de células B, en particular bajos niveles séricos del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que conduce al cambio y diferenciación de linfocitos B en células plasma secretoras de IgA. Además, múltiples citoquinas como IL-4, IL-6, IL-10 e IL-21 están involucrados en la producción de IgA.

Se ha reportado un aumento de los niveles séricos de APRIL (un ligando inductor de proliferación por sus siglas en inglés), un estimulante de la producción de IgA, lo que sugiere un mecanismo compensatorio en respuesta a niveles bajos de IgA. Además, se ha demostrado que algunos pacientes con SIgAD presentan niveles disminuidos de células T reguladoras FoxP3, lo cual puede desempeñar un papel en pacientes que desarrollan enfermedades autoinmunes concomitantes.Se han implicado tanto defectos citogenéticos como mutaciones monogénicas en casos de SIgAD; Además, se ha observado altas tasas de concordancia en gemelos monocigóticos y dicigóticos. (17).

4.3 ClínicaSe ha sugerido que los pacientes se pueden clasificar en cinco diferentes fenotipos: asintomático, infecciones menores, alergia, autoinmunidad y enfermedad grave. A pesar de la importancia de la IgA en la inmunidad de las mucosas, la mayoría de los pacientes afectados por SIgAD no experimentan infecciones más frecuentes o graves o enfermedades autoinmunes; esto podría deberse a mecanismos inmunológicos redundantes en la protección contra infecciones. En general, menos del 30% de los pacientes presentan manifestaciones clínicas, tales como infecciones, enfermedades alérgicas, enfermedad celíaca u otras enfermedades autoinmunes (19).

En cuanto a las infecciones, estas se dan usualmente en el tracto respiratorio o gastrointestinal, y los microorganismos más frecuentemente responsables de estas infecciones son bacterias encapsuladas, es decir, (Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae). Con mayor frecuencia, estas infecciones se manifiestan como sinusitis recurrentes o infecciones pulmonares, mientras que la otitis media es menos común. Cabe señalar que rara vez se da enfermedad invasiva. Como con otras PID, las infecciones recurrentes de las vías respiratorias inferiores pueden provocar daño pulmonar crónico, como bronquiectasias. Se reporta un mayor riesgo de infecciones gastrointestinales debido a Giardia Lamblia, que causa diarrea crónica, malabsorción e incluso hiperplasia linfoide. (16)SIgAD se ha asociado con manifestaciones atópicas que incluyen rinoconjuntivitis alérgica, asma, urticaria, alergia alimentaria y dermatitis atópica. Además, se han reportado reacciones transfusionales, que ocurren en presencia de anticuerpos contra IgA en el suero de pacientes; se dan reacciones anafilácticas graves si los anticuerpos anti-IgA son IgE. (17).

Una de las asociaciones clínicas más relevantes con la SIgAD es la enfermedad autoinmune, especialmente con fenotipos severos. Numerosos estudios han demostrado que enfermedad autoinmune tanto sistémica como órgano-específica.  (17). Se ha reportado una multitud de asociaciones autoinmunes, incluyendo tiroiditis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil idiopática, colangitis esclerosante, enfermedad celíaca, vitíligo, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjögren y poliarteritis nodosa. Si bien la asociación puede parecer contradictoria, los pacientes con SIgAD a menudo presentan autoanticuerpos en suero, incluso sin enfermedad autoinmune sintomática. Entre las enfermedades autoinmunes asociadas con SIgAD, la enfermedad celíaca merece atención especial. La prevalencia de SIgAD entre los celíacos es mayor que en la población general, además cuando se observan cohortes de pacientes con SIgAD, se puede encontrar una mayor prevalencia de enfermedad celíaca. (15).Estudios recientes además demuestran una asociación con cáncer gastrointestinal, que no está explicada con la enfermedad celiaca. (17).

4.4 Diagnóstico SIgAD debería ser considerado en pacientes que presentan infecciones sinopulmonares recurrentes, enfermedad alérgica (particularmente rinitis alérgica severa o asma), reacciones anafilácticas postransfusionales y ciertas enfermedades autoinmunes como la enfermedad celíaca. (17).Como fue descrito anteriormente, la SIgAD se define como una IgA sérica de menos de 7 mg/dl en pacientes mayores de 4 años. El primer paso diagnóstico cuando se enfrenta a una deficiencia de IgA, debe ser determinar la relevancia clínica de la deficiencia de IgA basada en un historial médico completo con  evaluación de la frecuencia y gravedad de los síntomas y un examen físico.

Se deben descartar causas secundarias de deficiencia transitoria de IgA, como infecciones virales (virus de Epstein Barr y virus de la hepatitis C), pérdida excesiva de inmunoglobulinas (por síndrome nefrótico) y medicamentos (antiepilépticos, antiinflamatorios no esteroideos o medicamentos antirreumáticos) (16).IgG totales y sus subclases deben determinarse en todos los niños, ya que alrededor del 15% de los pacientes con deficiencia de IgA también tienen niveles disminuidos de estas proteínas. Se debe dar seguimiento a pacientes sintomáticos por el riesgo que presentan de desarrollar CVID. (20).

4.5 TratamientoActualmente no hay tratamiento curativo para la deficiencia de IgA. La necesidad de tratamiento sintomático depende de la gravedad de los síntomas. Defectos humorales leves en los pacientes asintomáticos no requieren tratamiento. Como no hay evidencia concluyente de opciones terapéuticas específicas para la deficiencia de IgA, en la práctica clínica actualmente el tratamiento suele ser pragmático, probando el efecto de antibióticos profilácticos o suplementos de inmunoglobulina con el propósito de disminuir las tasas de infección o gravedad de los fenómenos autoinmunes. La elección de antibióticos profilácticos debe estar dirigida a la prevención de infecciones de las vías respiratorias. El antibiótico profiláctico se puede recetar para una parte del año o durante todo el año. La elección de antibióticos y las dosis difieren entre países y se basan principalmente en la opinión de expertos. (20).Debido a que los pacientes sufren especialmente de infecciones por bacterias encapsuladas, se recomienda encarecidamente la inmunización con vacunas conjugadas contra, S. pneumoniae y H. influenzae, entre otros. (16).

Al igual que con otras PID te tipo humoral, la suplementación con inmunoglobulina puede considerarse en pacientes con deficiencia de IgA y con deficiencia de IgG concomitante que, a pesar de antibióticos profilácticos y vacunación adecuada, aún sufren infecciones.  Si se detectan anticuerpos Anti-IgA se deben tomar precauciones en caso de necesitar transfusiones para evitar anafilaxia. (16).

Conclusiones

El sistema inmune es susceptible a muchas mutaciones y alteraciones diferentes, las cuales tienen efectos profundos en el funcionamiento del mismo y la capacidad de los pacientes afectados tanto de defenderse de patógenos externos como de regular una posible autoinmunidad.  La calidad de vida de los sujetos afectados (principalmente niños) se ve profundamente alterada, tanto física como mentalmente, pues este desequilibrio en su homeostasis puede llegar a tener impacto en su crecimiento y desarrollo durante un momento crítico de sus vidas.

Gracias a los enormes avances en cuanto a la comprensión de las bases genéticas y moleculares de estas patologías, los mecanismos que dan origen a estas son cada vez más entendidos y auguran mejores posibilidades de tratamiento en aquellos con IDPs.

Es de suma importancia que el clínico reconozca los signos y síntomas y se logre un diagnóstico temprano y oportuno, dado que un fallo en el mismo acarrea mayores riesgos a futuro para el paciente. Esto puede mitigarse mediante un reconocimiento temprano y tratamiento en los casos que lo amerite.

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