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Revisión del ácido valproico: actualización en interacciones y reacciones adversas

Revisión del ácido valproico: actualización en interacciones y reacciones adversas

Autor principal: José Juan Tascón Cervera

Vol. XVI; nº 12; 643

Valproic acid review: update in interactions and adverse reactions

Fecha de recepción: 17/05/2021

Fecha de aceptación: 22/06/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 12 –  Segunda quincena de Junio de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 12; 643

Autores:

José Juan Tascón Cervera (1)

María Herrera Muñoz (1)

Juan Fernando Dorta González (1)

Fernando Jesús García Gómez-Pamo (1)

Alba Isabel Crisóstomo Siverio (1)

Laura María Torres Tejera (1)

Miguel Alcántara Gutiérrez (1)

  • Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, España.

RESUMEN

El valproato o ácido valproico es un medicamento antiepiléptico indicado en algunas patologías mentales como en el trastorno bipolar como tratamiento o prevención de episodios maníacos. No obstante, su uso en la práctica de psiquiatría se encuentra muy extendido, empleándose con frecuencia en muchos otros trastornos mentales fuera de ficha técnica como demuestran algunos estudios. Sin embargo, no se trata de un fármaco inocuo, ya que presenta múltiples interacciones farmacológicas y efectos secundarios. Su grado de toxicidad, sumado a su creciente uso no autorizado, hace necesario una revisión y actualización de las principales interacciones y reacciones adversas, así como de su ya conocido efecto teratogénico.

Palabras clave: valproato, interacciones, reacciones adversas, teratogénesis

ABSTRACT

Valproate or valproic acid is an antiepileptic drug indicated in some mental pathologies such as bipolar disorder as a treatment or prevention of manic episodes. Nevertheless, its use in psychiatric practice is very widespread, frequently being used in many other off-label mental disorders as it is shown by some studies. However, it is not a safe drug, it has multiple drug interactions and side effects. Its level of toxicity, added to its increasing use  not authorized, makes necessary a review and an update of the main interactions and adverse reactions, as well as its already known teratogenic effect.

Keywords: valproate, interactions, adverse reactions, teratogenesis

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

El ácido valproico es un medicamento antiepiléptico cuyo uso también está avalado en el tratamiento de los episodios maníacos en el trastorno bipolar (1). La FDA también ha incluido entre sus indicaciones la prevención de episodios de migraña en adultos (2). Se trata de un fármaco que se utiliza con relativa frecuencia en algunas indicaciones fuera de ficha técnica; principalmente psiquiátricas, como sugiere un estudio de una unidad de estancia prolongada de psiquiatría, en la que el 76% de los usuarios en los que se empleó el ácido valproico, su empleo estaba fuera de ficha técnica (3), y como también la propia FDA reconoce(2).  Además, se están realizando investigaciones que evalúan la posibilidad de emplear el ácido valproico en otros campos, como en la migraña donde se ha estudiado su uso como tratamiento preventivo en niños (4), así como en el campo de la oftalmología (5), la oncología (6) o el dolor neuropático y la fibromialgia (7).

Pese a esto, no se trata de un medicamento exento de toxicidad, ya que como describen algunos manuales presenta múltiples reacciones adversas e interacciones con otros medicamentos y sustancias (8). Incluso, desde la propia Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), se ha desaconsejado su uso en algunas poblaciones, como en las mujeres en edad fértil (9). Sin embargo, algunas investigaciones extranjeras han sugerido que su utilización en esta población no se ha visto disminuida pese a las recomendaciones generales (10).

OBJETIVO Y JUSTIFICACIÓN

Debido a su potencial tóxico, con múltiples interacciones farmacológicas y efectos secundarios, sumado a su creciente uso en determinadas indicaciones fuera de ficha técnica, consideramos que es necesario realizar una revisión y de la bibliografía existente para conocer las principales interacciones  y reacciones adversas presenciadas con el ácido valproico.

REVISIÓN: PRINCIPALES INTERACCIONES

El ácido valproico tiene una vida media aproximada de 9-16 horas, y se metaboliza vía hepática principalmente, dependiendo un 25% del sistema CYP450. Por este motivo, va a ser un medicamento que va a interaccionar con otros fármacos que tengan una ruta de metabolización relacionada (11).

Hay que tener precaución, pues determinados fármacos como la carbamazepina, rifampicina, etosuximida, fenitoina, o algunos barbitúricos como el fenobarbital, pueden producir que los niveles de valproato disminuyan. También, estos tres últimos fármacos (fenobarbital, etosuximida, fenitoína) pueden ver aumentados sus niveles plasmáticos cuando estamos bajo tratamiento con ácido valproico (11).

Por otro lado, los niveles de valproato pueden interaccionar y verse incrementados al ser administrado junto con otros tratamientos como el felbamato, la clorpromazina, la fluoxetina, la fluvoxamina, el topiramato, la cimetidina, la eritromicina o el ibuprofeno (11). También la aspirina puede aumentar los niveles de ácido valproico. De hecho, hay que tener cuidado cuando combinamos valproato con ácido acitilsalicílico, ya que la combinación se ha relacionado con demencia y síndrome extrapidamidal (12) y con aumento del riesgo de hemorragia (13).

Cuando empleamos el valproato junto con lamotrigina, la dosis de lamotrigina debe reducirse en un 50% aproximadamente, ya que el valproato inhibe el metabolismo de la lamotrigina, lo cual aumenta sus niveles y multiplica el riesgo de aparición de reacciones adversas como rash cutáneo (11).

Tampoco es recomendable la asociación de ácido valproico y antibióticos carbapenémicos (meropenem, imipenem…) , ya que los antibióticos carbapenémicos reducen considerablemente los niveles sanguíneos de valproato, recomendándose la utilización de otros antibióticos, o en caso de emplearse los carbapenémicos añadir otro antiepiléptico(14). Incluso, se ha utilizado meropenem para tratar sobredosis de ácido valproico en algunos pacientes (15).

También se ha sugerido que el uso de valproato junto con clonazepam puede generar crisis de ausencia (11).

REVISIÓN: PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS

El ácido valproico se asocia a una serie de efectos adversos que, especialmente en los pacientes que toman de manera crónica, puede suponer un aumento de la morbilidad y una peor adherencia terapéutica.

A nivel general, podríamos señalar que los efectos adversos más comunes que se presentan con el valproato son el aumento de peso, los síntomas gastrointestinales, la presencia de sedación, fatiga, o temblor entre otras (16). Otras reacciones adversas como insomnio, cefalea, sudoración o  disminución del apetito pueden aparecer (17).

Los efectos secundarios gastrointestinales, son las reacciones adversas que aparecen en segundo lugar de frecuencia tras el aumento de peso (8). Los síntomas más habituales son los dolores abdominales, la aparición de dispepsia, náuseas o vómitos, incontinencia fecal o flautulencias (17). Menos habitual, pero más severo es el desarrollo de pancreatitis, habiendo varios casos reportados (18).

Además, se ha de tener precaución pues puede tratarse de un fármaco hepatotóxico. Esta hepatotoxicidad, puede producir casos fatales de fallo hepático, siendo frecuente que aparezca en los primeros 6 meses de tratamiento (17). Hay que tener especial precaución cuando se emplea en politerapia y en niños menores de seis años (19). Algunos manuales de psicofarmacología recomiendan la monitorización de las funciones hepáticas a los 6-12 meses de tratamiento debido a su potencial hepatotóxico (8).

Un efecto adverso que dificulta la adherencia terapéutica es la ganancia de peso, y es relevante pues algunos manuales lo califican como la reacción adversa más frecuente (8). Se ha sugerido que se debe a una desregulación del sistema hipotalámico, teniendo como resultado un aumento de los tejidos grasos, mayor liberación de insulina y resistencia insulínica, aumentando por tanto el riesgo cardiovascular (20). Por ello, es recomendable no prescribir ácido valproico en pacientes obesos. En mujeres, se ha visto que la ganancia de peso parece ser mayor (21). No se recomienda el uso de ácido valproico en mujeres en edad puberal, pues también se ha relacionado con mayor riesgo de desarrollar síndrome de ovario poliquístico, y por tanto infertilidad, así como alteraciones menstruales e hiperandrogenismo (22).

Además, se ha relacionado el uso de ácido valproico con la alopecia, como refleja una reciente serie de casos. Además, pueden producirse cambios de color o de estructura. Aunque estos cambios suelen ser reversibles, pueden también ser irreversibles (23).

Puede producir efectos adversos a nivel hematológico, como alteraciones en la coagulación, hiperamonemia o hipocarnitinemia (24) .Muchos de estos efectos son dosis dependientes. Un efecto menos prevalente pero que ha sido documentado es la anemia aplásica (25). Otras reacciones adversas menos prevalentes como trombocitopenia, función plaquetaria anormal, hipofibrinogenemia y enfermedad de von Willebrand, están descritas desde hace décadas pero su relevancia clínica está en entredicho (26)

Algunos estudios (27) han relacionado la epilepsia tratada con valproato en niños, y la deficiencia de vitamina D.

En lo que al aparato respiratorio respecta, puede aparecer mediante un síndrome gripal o incluso favorecer la aparición de infecciones del tracto respiratorio (17) pues al inhibir determinadas enzimas puede generar un empeoramiento de la función respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica  (28).

Pese a emplearse en numerosas patologías psiquiátricas, y pese a ser conocido como un medicamento estabilizador del ánimo, en ocasiones puede producir labilidad emocional, agresividad, ansiedad o incluso confusión y alucinaciones (17)

A nivel neurológico, también hay documentados una serie de efectos adversos. Por ejemplo, se ha relacionado con la aparición de disfunciones cognitivas, aunque impresionando estos deterioros cognitivos de ser reversibles (29). También, su uso crónico, se ha asociado con la aparición de síntomas extrapiramidales como parkinsonismos, revirtiendo estos con el cese de tratamiento (30).

Se ha concluido que el ácido valproico puede producir casos de encefalopatía por hiperamonemia (31), habiendo númerosos casos clínicos documentados(32) (33). Hay casos de encefalopatía tras uso de valproato en ausencia de hiperamonemia (34).

Ácido valproico y teratogénesis

El ácido valproico se ha relacionado con múltiples anomalías congénitas y teratogénicas durante el embarazo. Por este motivo, desde la propia AEMPS se desaconseja su uso en mujeres embarazadas e incluso en mujeres en edad fértil (35).

Diversos estudios han ha comprobado que el empleo de valproato en monoterapia durante el embarazo se asocia a mayor riesgo de desarrollar espina bífida, comunicación interauricular, paladar hendido, craneosinostosis, polidactilia e hipospadias (36).

Incluso, se ha establecido el denominado síndrome valproico fetal. Este síndrome se caracteriza por una serie de signos y síntomas entre los que se incluyen, además de las anomalías ya mencionadas, un aumento del riesgo de aparición de hernia inguinal, sindactilia, defectos del cuero cabelludo, dismorfismo facial (puente nasal ensanchado, nariz acortada, fosas nasales en anteversión, boca pequeña con labio superior disminuido) además de problemas cognitivos (37).

Por último, se ha asociado con dificultades en el neurodesarrollo. Se ha sugerido que puede aumentar el riesgo de padecer trastornos del espectro del autismo (TEA) (38), así como de coeficiente intelectual disminuido (39), y otros trastornos como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) (40).

CONCLUSIÓN

El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico y estabilizador del ánimo que puede emplearse en numerosas patologías psiquiátricas, principalmente cuando coexisten comportamientos irritables o agresivos. No obstante, se trata de un fármaco con múltiples interacciones y no exento de efectos secundarios, por lo que hay que individualizar cada caso, introducirlo de manera progresiva en un entorno seguro y realizando un seguimiento estrecho, asegurando así la menor aparición de reacciones adversas y consiguiendo de este modo una más precisa adherencia terapéutica.

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