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Revisión sistemática sobre optimización en el tratamiento de la diabetes hepatógena

Revisión sistemática sobre optimización en el tratamiento de la diabetes hepatógena

Autora principal: José Peinado Pérez

Vol. XIX; nº 7; 195

Systematic review on optimization in the treatment of hepatogenous diabetes

Fecha de recepción: 07/03/2024

Fecha de aceptación: 04/04/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 7 Primera quincena de Abril de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 7; 195

Autoras:

José Peinado Pérez. Centro de Salud Las Fuentes. Zaragoza.

Celia López Diego. Centro de Salud Las Fuentes. Zaragoza

María Mercedes Martínez Mendieta. Centro de Salud Híjar. Teruel

Marta Castejón Rabinad. Centro de Salud Torre Ramona, Zaragoza

Cristina Álvarez Sanagustín. Centro de Salud Fernando el Católico. Zaragoza.

Blanca Ascaso Adiego. Centro de Salud Torrero- La Paz. Zaragoza.

Teresa Mahave Carcelen. Las Fuentes Norte. Zaragoza.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN:

La diabetes hepatógena es un tipo de diabetes que surge como resultado de problemas en el hígado, particularmente en pacientes con cirrosis hepática.

La cirrosis hepática en sí, es un problema para la salud altamente prevalente. Sólo en nuestro país se estima una prevalencia de en torno a 150.000 pacientes afectados por esta enfermedad (1).

La importancia de esta patología radica en la afectación del hígado, órgano fundamental en múltiples funciones, entre las que destaca la regulación de la glucosa en nuestro organismo. El daño del hígado provoca que de la totalidad de los cirróticos, en torno al 70% acabarán desarrollando una diabetes, un 25% desarrollará una intolerancia a la glucosa y tan solo un 4-5% tendrán una tolerancia normal a la glucosa.

Aunque el mecanismo exacto de esta patología no surge de complicaciones en el metabolismo de la glucosa debido a la resistencia a la insulina en los tejidos musculares y grasos. La disminución en la absorción de insulina por el hígado dañado y los shunts portosistémicos resultan en niveles elevados de insulina, impulsados por hormonas que contrarrestan la insulina como el glucagón y las citoquinas. A diferencia de la diabetes tipo 2, la diabetes hepatógena no está asociada con problemas microvasculares, pero sí con complicaciones típicas de la cirrosis. La presencia de diabetes en pacientes cirróticos aumenta el riesgo de infecciones y la mortalidad.(2)

Asimismo, existe evidencia científica que indica que los individuos con cirrosis pueden experimentar una reacción amplificada por parte de las células β ante la glucosa, junto con un crecimiento excesivo de los islotes pancreáticos, lo que conlleva a un incremento en la liberación de insulina.

Cada vez más estudios que avalan de forma consistente la etiología expuesta, siendo plenamente factible por plausibilidad biológica. Por otro lado hay otros que sin llegar a faltar a la coherencia con estudios anteriores exponen a la diabetes como causa de cirrosis. (3)

Al mostrar diferencias etiológicas en el modo de desarrollar la diabetes, el tratamiento adecuado no es el mismo que si fuéramos a tratar cualquiera de los otros tipos de diabetes. Siendo necesario tener en cuenta factores claves en esta patología, tales como la alta frecuencia de hipoglucemias, alteraciones en el lactato, metabolismo y daño hepático…

Todos estos factores comentados, hacen que el manejo médico de la diabetes en pacientes con enfermedades hepáticas representa un desafío clínico significativo, particularmente en aquellos con cirrosis descompensada. Aunque las intervenciones básicas en el estilo de vida son fundamentales, la necesidad de medicamentos antihiperglucémicos es frecuente cuando estas no logran el control glucémico adecuado. Este artículo revisa la importancia de identificar estrategias de tratamiento seguras y efectivas para esta población médicamente complicada, teniendo en cuenta los mecanismos de acción de los medicamentos, sus perfiles de efectos secundarios y las implicaciones en las enfermedades hepáticas asociadas.

PALABRAS CLAVE: DIABETES, HEPÁTICA, CIRROSIS, TRATAMIENTO

ABSTRACT:

Hepatogenic diabetes is a type of diabetes that arises as a result of liver problems, particularly in patients with hepatic cirrhosis. Hepatic cirrhosis itself is a highly prevalent health issue. In our country alone, an estimated prevalence of around 150,000 patients affected by this disease has been reported (1).

The significance of this condition lies in its impact on the liver, a vital organ responsible for multiple functions, among which the regulation of glucose in our body stands out. Liver damage leads to approximately 70% of cirrhotic patients developing diabetes, 25% developing glucose intolerance, and only 4-5% maintaining normal glucose tolerance.

The exact mechanism of this condition involves complications in glucose metabolism due to insulin resistance in muscle and fat tissues. Decreased insulin absorption by the damaged liver and portosystemic shunts result in elevated insulin levels, driven by counter-insulin hormones such as glucagon and cytokines. Unlike type 2 diabetes, hepatogenic diabetes is not associated with microvascular problems but rather with typical cirrhosis complications. The presence of diabetes in cirrhotic patients increases the risk of infections and mortality.

Additionally, scientific evidence indicates that individuals with cirrhosis may experience an exaggerated response from β cells to glucose, along with excessive growth of pancreatic islets, leading to increased insulin release.

An increasing number of studies consistently support the aforementioned etiology, which is biologically plausible. Conversely, there are other studies that, while not contradicting previous research, suggest diabetes as a cause of cirrhosis.

Given the etiological differences in the development of diabetes, appropriate treatment differs from that for other types of diabetes. It is essential to consider key factors in this condition, such as the high frequency of hypoglycemia, lactate abnormalities, metabolism, and liver damage.

All these factors contribute to making the medical management of diabetes in patients with liver diseases a significant clinical challenge, particularly in those with decompensated cirrhosis. While lifestyle interventions are fundamental, the frequent need for anti-hyperglycemic medications arises when these interventions fail to achieve adequate glycemic control. This article discusses the importance of identifying safe and effective treatment strategies for this medically complicated population, taking into account the mechanisms of action of medications, their side effect profiles, and implications for associated liver diseases.

KEYWORDS: DIABETES, HEPATIC, CIRRHOSIS, TREATMENT

  • OBJETIVO:

El objetivo del estudio es sintetizar la mejor evidencia científica existente en torno a la diabetes en contexto de enfermedad hepática. Estableciendo unos criterios de inclusión claros en la selección de trabajos, basados en su calidad y proximidad temporal. Esta revisión se centrará especialmente en el manejo y tratamiento de la enfermedad.

●       MATERIAL Y MÉTODOS:

Para la búsqueda de información he utilizado la estrategia PICO.

P: toda la población con diagnóstico de una enfermedad hepática susceptible de cirrosis. I: las diferentes terapias antidiabéticas disponibles en la actualidad

C: pacientes con cirrosis sin diabetes

O: la mejora de la diabetes tras el inicio del tratamiento.

La base de datos usada para la búsqueda: pubmed y las respectivas fichas técnicas de la agencia española del medicamento.

●       RESULTADOS:

Dentro de la amplia variedad de fármacos disponibles en la diabetes, todos y cada uno de ellos cuentan con inconvenientes y dificultades para una correcta pauta en el perfil de paciente hepatópata. Los dos problemas más recurrentes e importantes a considerar son las hipoglucemias y el daño hepático directo.

A continuación se expondrá las principales terapias antidiabéticas, describiendo sus ventajas e inconvenientes como elección terapéutica en el contexto de la cirrosis hepatógena:

– INSULINA:

La insulinoterapia es de forma muy probable la mejor opción si valoramos su seguridad y efectividad en pacientes diabéticos que padecen enfermedad hepática crónica de base. El mayor riesgo a considerar son las hipoglucemias, obligando así a una estricta monitorización y control adecuado del modo de empleo y dosis de insulina. Otra reacción observable en los pacientes cirróticos tratados con insulina es la del aumento de hasta nueve kilogramos, fenómenos ya observado en pacientes simplemente diabéticos. Los más perjudicados de esta reacción adversa son aquellos que padezcan de síndrome metabólico.

La etiología de la enfermedad, hace que se sumen dos mecanismos de acción distintos que provocan mayor facilidad a la hora de reducir la glucemia sanguínea. El primero de ellos es que la cirrosis hepática consigue desencadenar o agravar un estado de hiperinsulinemia o resistencia a la insulina. El segundo mecanismo clave en la hipoglucemia se basa en que los individuos con cirrosis pueden exhibir una respuesta exagerada a la insulina debido a la disfunción en la producción hepática. (4)

– METFORMINA:

La metformina históricamente ha sido considerada dentro de las terapias por vía oral, el fármaco de primera línea gracias a sus efectos protectores dentro del sistema cardiovascular y su demostrada seguridad.

Cierto es que se han descrito casos de hepatotoxicidad fácilmente reversible con la retirada del medicamento. Por ello a nivel ideal la cifra máxima recomendada, en pacientes con enfermedad hepática crónica leve-moderada y sin mucha comorbilidad asociada, es de 1.500 mg/día (5).

Por otro lado el peligro de desarrollar acidosis láctica debido al uso de metformina se incrementa en pacientes con enfermedad hepática grave, en aquellos que tienen varias condiciones médicas simultáneas, especialmente cuando hay un empeoramiento súbito de la salud, y en individuos con un historial de consumo excesivo de alcohol. Por lo tanto, en tales situaciones se recomienda abstenerse de utilizar este medicamento. (6)

Cierto es que la acidosis láctica asociada a metformina resulta una complicación realmente infrecuente, hablamos de aproximadamente 3 casos por cada 100.000 pacientes tratados (0,00003%). (7)

Finalmente, es crucial considerar que, si bien la metformina puede elevar la producción de lactato al fomentar la utilización de glucosa intestinal mediante la vía anaeróbica, y al inhibir la absorción hepática de lactato y la gluconeogénesis, el lactato no posee toxicidad intrínseca y la hiperlactatemia no desencadena directamente la acidosis láctica como condición clínica. (8)

– PIOGLITAZONA:

La pioglitazona, una tiazolidinediona que activa el receptor γ activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR-γ) para sensibilizar la insulina, ha emergido como una opción prometedora en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una afección hepática caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado. Estudios han revelado que la pioglitazona puede normalizar los niveles de enzimas hepáticas y mejorar la salud del hígado en pacientes diagnosticados con NASH, tanto en aquellos que padecen diabetes como en los que no la padecen. A pesar de estos resultados alentadores, persisten preocupaciones en torno a la seguridad a largo plazo de la pioglitazona, derivadas de experiencias pasadas con otras tiazolidinedionas. Sin embargo, expertos han sugerido su uso en la prevención de enfermedades cardiovasculares y para reducir el riesgo de complicaciones hepáticas graves, como cirrosis o cáncer de hígado, en pacientes con NASH. Además se debe considerar el aumento de peso asociado con la pioglitazona como otro efecto adverso frecuente asociado al fármaco. (9)

Han sido reportados casos de aumento de las enzimas hepáticas y fallo hepático en situaciones poco frecuentes. Se aconseja realizar pruebas iniciales y un seguimiento regular de las enzimas hepáticas durante el curso del tratamiento con pioglitazona. No se debe iniciar la terapia en individuos con niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o en aquellos que presenten indicios de enfermedad hepática.

Además, se debe interrumpir el tratamiento si los niveles de ALT persisten por encima de tres veces el LSN. El uso de este fármaco está contraindicado en casos de insuficiencia hepática. (10)

– INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA:

Este fármaco no necesita reajustes en contexto de ERC, y por ello su empleo es muy similar al de un diabético sin enfermedad hepática de base.

– INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP-4) O GLIPTINAS:

La enzima DPP-4, presente tanto en forma circulante como unida a las membranas de diversas células, desempeña una función en la degradación de varios sustratos, como GLP-1, GIP, IGF-1, neuropéptido Y y sustancia P. Además de su acción enzimática, la DPP-4 interactúa con varios ligandos, como la adenosina deaminasa, caveolina-1 y CD45. Se cree que los inhibidores de la DPP-4, como la linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina, actúan principalmente al inhibir la degradación del GLP-1, lo que resulta en una mayor disponibilidad de este péptido. Sin embargo, también pueden tener efectos metabólicos, inmunológicos y neurológicos a través de vías independientes del GLP-1. (11)

La linagliptina no requiere ajuste de dosis en ningún nivel de insuficiencia hepática. Para la alogliptina, saxagliptina y sitagliptina, no es necesario ajustar la dosis en casos de insuficiencia hepática leve a moderada. Sin embargo, no se recomienda su uso en casos de insuficiencia hepática grave. En cuanto a la vildagliptina, no se debe administrar en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos con niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) mayores a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) antes del tratamiento. Además, se sugiere realizar pruebas iniciales y monitoreo de la función hepática durante el tratamiento, interrumpiéndolo si los niveles de ALT o AST superan 3 veces el LSN. (10)

Las investigaciones revelan que en pacientes obesos existe una mayor expresión de DPP-4 unido a las membranas de las células dendríticas provenientes del tejido adiposo visceral, junto con un aumento en la liberación de DPP-4 soluble, conocida como adipoquina, por parte de los adipocitos viscerales. Estos hallazgos respaldan la idea de que la inhibición de la DPP-4 podría desempeñar un papel importante en la regulación de la inflamación del tejido adiposo y en la modulación del metabolismo del tejido adiposo. (12)

  • SECRETAGOGOS: SULFONILUREAS y GLINIDAS

Las sulfonilureas son medicamentos hipoglucemiantes orales utilizados en el tratamiento de la diabetes. Actúan estimulando la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas. Investigaciones recientes han revelado que estas drogas se unen a receptores específicos en la membrana celular de los islotes pancreáticos, lo que conduce al cierre de los canales de potasio sensibles al ATP. Esto resulta en un aumento en el contenido intracelular de potasio y en la despolarización de la célula, lo que a su vez provoca la apertura de los canales de calcio dependientes del voltaje. Como resultado, el calcio entra en la célula y se libera insulina a partir de los gránulos maduros. Este tipo de fármacos consigue la disminución de la HbA1c entre 1.5-2% (13) y (14)

Inducen una liberación acelerada de insulina previamente almacenada en las células beta, restituyendo la máxima capacidad de secreción de insulina justo después de comer. Su mecanismo de acción es parecido al de las sulfonilureas (aunque actúan en un receptor diferente), caracterizándose por un comienzo de acción y una eliminación más rápidos (entre 4 y 6 horas), y su efecto se centra especialmente en reducir los niveles elevados de azúcar en sangre después de las comidas. Presentan un riesgo de causar niveles bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia), aunque este riesgo es menor debido a su breve duración de acción, y pueden provocar aumento de peso. Logran disminuir la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en un rango del 0,5 al 1,5%. Estos medicamentos son especialmente útiles para controlar el aumento de azúcar en sangre después de las comidas, en casos de insuficiencia renal y cuando se tienen horarios de comida irregulares. Tienen una calificación de eficacia D. La repaglinida es apta para ser usada en cualquier etapa de la insuficiencia renal, pero no se recomienda en casos de insuficiencia hepática grave. (14)

Todo este mecanismo de acción hace que sean muy buena opción de farmacoterapia a la hora de combatir la hiperglucemia. Destaca el riesgo de hipoglucemias asociado a dicho fármaco. A pesar de ser descritas en la ficha técnica de las sulfonilureas por estudios iniciales sobre el fármaco, posteriormente se ha descrito esta reacción adversa como causa no tan frecuente tal a la que se asociaba inicialmente en su prospecto. (15) Cierto es que en el perfil de paciente al que se enfoca este artículo el riesgo es mayor aún que el de la población general como causa de la alteración en la glucemia por parte de los pacientes cirróticos, tal y como se comentó previamente su mecanismo de acción. Todo esto hace que sea recomendado la precaución en el uso de este tipo de fármacos en pacientes con enfermedad hepática de base.

– ANÁLOGOS DE GLP-1:

El GLP-1 (péptido similar al glucagón) y el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa), conocidos como incretinas, son péptidos liberados por el intestino delgado en reacción a la glucosa presente en los alimentos. Cuando se consumen carbohidratos, estos péptidos fomentan la liberación de insulina por parte de las células beta del páncreas y reducen la emisión de glucagón, generando el denominado efecto incretínico. Adicionalmente, ralentizan el proceso de vaciado del estómago, contribuyendo a disminuir los niveles de azúcar en sangre después de comer. Poseen un periodo de actividad breve (2 a 3 minutos) debido a su desactivación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), siendo la acción del GLP-1 notablemente más intensa. (14)

Es probable que sean seguros dada su farmacocinética, aunque la experiencia de uso en enfermedad hepática es bastante restringida. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. (16)

  • INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA SGLT-2 ( iSGLT2):

Las gliflozinas actúan reduciendo la reabsorción renal de glucosa en el túbulo contorneado proximal mediante la inhibición del sistema cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT-2). Esto conduce a la glucosuria, con una eliminación de glucosa en la orina de alrededor de 70 a 120 gramos al día, resultando en una disminución de la glucemia plasmática. Este efecto reduce la glucotoxicidad y mejora la sensibilidad de las células beta pancreáticas, sin depender de la estimulación de la insulina. Además de su efecto en la glucemia, las gliflozinas pueden reducir la hemoglobina A1c en aproximadamente un 0,5-1%. También se han observado beneficios adicionales, como una pérdida de peso de alrededor de 3 kg debido a la pérdida calórica por la glucosuria y la reducción de la masa grasa, así como una disminución de la presión arterial debido a provocar efecto glucosúrico, natriurético y osmótico. Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentran las infecciones genitales y urinarias, el riesgo de deshidratación y depleción de volumen, especialmente en la población anciana, en personas que toman diuréticos o con antecedentes de hipotensión. También se ha observado algún caso de cetoacidosis euglucémica, especialmente cuando se han utilizado en la diabetes tipo 1 o diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) sin indicación aprobada. (13)

Las gliflozinas no necesitan un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Sin embargo, la experiencia en el uso de canagliflozina y empagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada, por lo que no se recomienda su uso en esta población. En el caso de dapagliflozina, se sugiere una dosis inicial de 5 mg, que puede aumentarse a 10 mg si es bien tolerada. (16)

●       CONCLUSIONES:

Al igual que el resto de diabéticos, en el perfil de pacientes con diabetes hepatógena, se debe considerar que la dieta restringida en calorías y el ejercicio de intensidad moderada son la principal indicación como terapia inicial.

En caso de decidir optar por la farmacoterapia en pacientes diabéticos con enfermedad hepática crónica, la opción más efectiva y segura probablemente sea la insulina. A pesar de ello a nivel general lo recomendado es dejarla como segunda línea en caso de fallo de la terapia oral. Esto es debido al inconveniente de las continuas tomas de glucemia.

Dentro de la farmacoterapia oral la metformina es la primera opción gracias a su perfil de seguridad favorable, sus efectos quimiopreventivos y su capacidad de disminuir la mortalidad. Hablamos de su uso a dosis máxima recomendada de 1.500 mg al día.

Además de la metformina, otros fármacos como los agonistas del receptor GLP-1, los inhibidores de la DPP-4 y los inhibidores de la SGLT-2 pueden ser considerados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Estos medicamentos presentan un bajo riesgo de inducir hipoglucemia, no afectan significativamente el peso corporal y tienen la capacidad de proteger contra el desarrollo de esteatosis hepática y fibrosis. En pacientes con hiperglucemia postprandial o encefalopatía hepática leve, los inhibidores de la α-glucosidasa pueden ser útiles para reducir la necesidad de múltiples medicamentos.

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