Selumetinib en el tratamiento de pacientes pediátricos de 3 años en adelante con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) que presenten neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperables. Revisión de la evidencia
Autor principal: Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada
Vol. XX; nº 05; 153
Selumetinib in the treatment of pediatric patients aged 3 years and older with neurofibromatosis type 1 (NF1) who have symptomatic and inoperable plexiform neurofibromas (PN). Evidence review
Fecha de recepción: 22/01/2025
Fecha de aceptación: 28/02/2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 153
AUTORES
Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada. Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
RESUMEN
En abril de 2021, la EMA (European Medicines Agency) aprobó la indicación del selumetinib en monoterapia para el tratamiento de neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperables en pacientes pediátricos con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) a partir de los 3 años de edad. Selumetinib es un inhibidor selectivo de las proteínas cinasa 1 y 2 activadas por mitógenos (MEK 1/2). Selumetinib bloquea la actividad de las MEK y la vía de RAF-MEK-ERK. Por tanto, la inhibición de las MEK puede bloquear la proliferación y supervivencia de las células tumorales en las que se activa la vía de RAF-MEK-ERK.
En junio de 2023, la Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) ha emitido resolución de financiación, basándose en los resultados de los estudios SPRINT fase 1 y del estrato 1 del SPRINT fase 2.
PALABRAS CLAVE
Neurofibromatosis tipo 1, selumetinib, eficacia, seguridad, ensayo clínico SPRINT-2.
ABSTRACT
In April 2021, the EMA (European Medicines Agency) approved the indication of selumetinib in monotherapy for the treatment of symptomatic and inoperable plexiform neurofibromas (PN) in pediatric patients with neurofibromatosis type 1 (NF1) aged 3 years and older. Selumetinib is a selective inhibitor of mitogen-activated protein kinase 1 and 2 (MEK 1/2). Selumetinib blocks MEK activity and the RAF-MEK-ERK pathway. Therefore, MEK inhibition can block the proliferation and survival of tumor cells in which the RAF-MEK-ERK pathway is activated.
In June 2023, the Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) issued a funding resolution based on the results of the SPRINT phase 1 and SPRINT phase 2 stratum 1 studies.
KEYWORDS
Neurofibromatosis type 1, selumetinib, efficacy, safety, SPRINT-2 clinical trial.
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS
Los autores de este manuscrito declaran que:
- Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
- La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- El manuscrito es original y no contiene plagio.
- El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
- Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
- Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCION
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno hereditario autosómico dominante que se distingue por manifestaciones neoplásicas y no neoplásicas progresivas, atribuidas a una mutación en el gen supresor de tumores NF1 localizado en 17q11.2. La proteína resultante, la neurofibromina, se clasifica dentro de la familia de las proteínas activadoras de la guanosina trifosfato hidrolasa, que potencian la actividad de las GTPasa de la familia RAS p21 [1]. En las personas afectadas por esta afección, existe una notable sobreactivación de la vía de señalización RAS/MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) [2]. En consecuencia, junto con otros trastornos que modulan esta vía metabólica, la NF1 se clasifica dentro del grupo más amplio conocido como rasopatías. Estas afecciones, a pesar de sus características distintivas, presentan características fenotípicas comunes, como la dismorfología facial, los problemas cardiovasculares, las anomalías dermatológicas, las complicaciones gastrointestinales, las deficiencias cognitivas y la susceptibilidad genética al desarrollo de tumores [3].
La expresión de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) presenta una variabilidad significativa, y la mayoría de los individuos pediátricos afectados muestran trayectorias de crecimiento y desarrollo típicas. Algunas manifestaciones clínicas de la NF1 pueden detectarse al nacer; sin embargo, la mayoría se manifiesta progresivamente a medida que avanza la edad.
Los indicadores clínicos iniciales que suelen aparecer incluyen las máculas «café con leche», las pecas axilares o inguinales, los nódulos de Lisch y los neurofibromas. Las manifestaciones relacionadas con los tumores abarcan el glioma óptico, los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica, los tumores del estroma gastrointestinal, los feocromocitomas, el carcinoma de mama, la leucemia y diversas formas de tumores cerebrales [4].
Entre el 25 y el 50% de las personas diagnosticadas con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) presentan neurofibromas plexiformes (NP); sin embargo, solo el 20% de estas personas necesitará algún tipo de intervención durante la fase pediátrica de la vida.
Los neurofibromas plexiformes representan una categoría distinta de neurofibromas que se desarrollan a partir de uno o varios troncos nerviosos o sus ramas. La NP constituye una neoplasia benigna compleja, típicamente congénita, que involucra varios componentes, incluidos el tejido nervioso, el músculo, el tejido conectivo, las estructuras vasculares y los elementos tegumentarios, y tiene el potencial de manifestarse en cualquier región anatómica del cuerpo, como el área craneofacial, las extremidades, el tórax, las raíces nerviosas paravertebrales, la cavidad abdominal y la región pélvica. Estas neoplasias pueden permanecer asintomáticas o inducir dolor y morbilidad a través de la compresión de las estructuras anatómicas circundantes, lo que representa una fuente importante de morbilidad y desfiguración estética en los pacientes con NF1. Tienen la capacidad de ejercer presión sobre estructuras críticas, como las vías respiratorias y la médula espinal, y pueden transformarse de forma maligna en tumores de la vaina nerviosa periférica [4,5].
Las investigaciones que abarcan cohortes pediátricas y adultas estiman que la prevalencia de la NF1 oscila entre 20 y 24 casos por cada 100 000 personas, mientras que las investigaciones centradas exclusivamente en el grupo demográfico pediátrico o adolescente sugieren un rango de prevalencia de 18 a 34 casos por cada 100 000 personas [6]. Se prevé que la NF1 se produzca con una tasa de incidencia de 1 por cada 2.500 a 3.500 nacidos vivos, con una distribución comparable entre los géneros [3].
EVIDENCIA CLÍNICA
Ensayo clínico SPRINT-2
Diseño: fase II, abierto, brazo único. Los pacientes (N=50) se dividieron en 2 subgrupos:
1) Estrato 1: pacientes con morbilidad asociada a NP
2) Estrato 2: pacientes sin morbilidad clínica significativa asociada a NP, pero con la posibilidad de que aparezca. Solo se incluyeron en este primer análisis los pacientes del estrato 1, ya que los datos del estrato 2 eran todavía inmaduros.
Para evaluar el efecto de selumetinib en la historia natural del crecimiento del NP se compararon los cambios en el tamaño del NP con datos de crecimiento de NP del grupo control del estudio NCT00924196 (tipifarnib vs placebo) y con los datos de un estudio de historia natural del National Cancer Institute (NCI).
Tratamiento grupo activo: selumetinib 25 mg/m2 administrado dos veces al día por vía oral.
Criterios de inclusión:
- Edad 2-18 años (SC ≥ 0,55 m2 y capacidad tragar capsulas enteras).
- Diagnóstico de NF1 y NP inoperable, NP medible.
- Si el paciente había recibido tratamiento con otras terapias experimentales (tipifarnib, pirfenidona, peg-interferón, sorafenib, imatinib u otras) debía haber trascurrido al menos 4 semanas desde su finalización.
- En pacientes > 16 años Karnofsky PS ≥ 70% y en ≤ 16 años Lansky PS ≥ 70%.
- Función cardiaca normal.
Criterios de exclusión:
- Embarazo o lactancia.
- Incapacidad para tragar capsulas enteras.
- Tratados previamente con selumetinib y otros inhibidores MEK1/2 (a no ser que el paciente cumpliese criterios para el re-tratamiento).
- Estar recibiendo quimioterapia o radioterapia.
- Suplementación con vitamina E > 100% de la dosis diaria recomendada.
- Historia actual o anterior de retinopatía grave, oclusión de vena retiniana, glaucoma no controlado o presión intraocular > 21 mmHg.
Tipo de análisis: Análisis por ITT. Se incluyeron todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis de selumetinib.
Características basales
Se reclutaron 50 pacientes, desde agosto de 2015 hasta agosto de 2016. Tenían una mediana de edad 10,2 (rango 3,5-17,4) años. De ellos, 46 (92%) permanecían dentro del estudio en la fecha de corte de los resultados (29 de marzo de 2019), 34 de los cuales (68%) continuaban en tratamiento con selumetinib. La mediana de seguimiento fue de 24 meses. De los pacientes que interrumpieron el tratamiento, 6 (12%) lo hicieron por EA, 3 (6%) por progresión de la enfermedad, 3 (6%) por decisión del investigador, 2 (4%) por completar el tiempo en tratamiento, 1 (2%) por deseo del paciente y 1 (2%) por no cumplimiento del protocolo.
El 94% de los pacientes tenían al menos un síntoma relacionado con la enfermedad al inicio del estudio. El 78% de los pacientes habían recibido tratamiento previo para NP o algún otro tumor relacionado con NF1: 62% tratamiento farmacológico, 56% cirugía y 1% radioterapia. Los dos tratamientos farmacológicos directos para el NP más comunes (>20% de los pacientes) fueron interferones e imatinib.
Eficacia
Objetivo primario: Tasa de Respuesta Objetiva (TRO)
Ningún paciente obtuvo una respuesta completa al tratamiento con selumetinib. Según la valoración del investigador, el 66% obtuvo respuesta parcial confirmada, el 8% respuesta parcial no confirmada y el 8% presentaba enfermedad estable. Ningún paciente presentó progresión de la enfermedad durante el tiempo de estudio. Según la valoración de un revisor independiente, la tasa de respuesta objetiva fue del 44%.
Objetivos secundarios más relevantes:
- Mejor porcentaje de reducción del volumen.
Según el investigador, la media del mejor porcentaje de reducción del volumen tumoral fue del -25,28%, con un rango entre -54,5% y +2,2%. En una revisión por un comité central independiente, este valor fue del -22,05%, que se sitúa en el límite de la relevancia clínica del -20% establecido en el ensayo.
- Duración de la respuesta
La mayor parte de los respondedores mantuvieron la reducción del volumen tumoral en torno al 20% tras una mediana de 24 ciclos. De los 33 pacientes respondedores, la probabilidad de permanecer con respuesta al tratamiento después de 12 ciclos de tratamiento fue del 100%, calculada según el método Kaplan-Meier, y la mediana de duración de la respuesta desde el inicio del tratamiento todavía no había sido alcanzada.
- Supervivencia Libre de Progresión y Tiempo Libre de Progresión
En el momento de la recolección de los datos, no se había alcanzado ni la SLP ni el TLP. Solo tres pacientes habían progresado al tratamiento y ningún paciente había fallecido.
- Tiempo hasta la Respuesta
La mediana de tiempo hasta la respuesta en los 33 pacientes respondedores fue de 8 ciclos de tratamiento (IC95% de 4,0 a 8,0).
- Evaluación del dolor: escala NRS-11.
- Se incluyeron 34 pacientes en la evaluación del dolor, de los cuales 24 pudieron ser evaluados al inicio del tratamiento y después del ciclo 13.
- Después de 12 meses de tratamiento con selumetinib, se produjeron disminuciones sustanciales en la intensidad del dolor tumoral comunicado por los niños (cambio medio en la puntuación NRS-11 de -2,14 puntos; IC95% de -3,14 a -1,14).
- 12/24 pacientes (50%) experimentaron una mejoría clínicamente significativa en el dolor (≥ 2 puntos).
- 10 de los 12 pacientes que no experimentaron mejoría, tenían una puntación al inicio del tratamiento de 0 o 1 por lo que no había posibilidad de una mejoría (≥ 2 puntos).
- En los pacientes que hubo mejoría en el dolor, esta mejoría se produjo de forma temprana, entre 2 y 4 meses después del tratamiento, y se mantuvo a lo largo del tiempo.
- La mediana del tiempo hasta la mejoría del dolor se alcanzó antes del ciclo 3. Esto contrasta con los datos publicados del estudio de Historia Natural, que mostró que, en ausencia de resección quirúrgica, ningún paciente sintomático tuvo mejoría de sus comorbilidades.
o Evaluación del dolor: escala de interferencia del dolor (PII).
- De los 29 pacientes que completaron la evaluación informada por ellos mismos al inicio y antes del ciclo 13, el 34,5% de los pacientes (10) obtuvieron una mejoría clínicamente significativa del dolor (≥ 0,75).
- De los 18 pacientes que no mostraron mejoría, 15 tenían una puntuación al inicio < 0,75 y, por tanto, no podían mejorar 0,75 puntos o más en el PII.
- Un paciente mostró empeoramiento en esté índice antes del ciclo 13.
- Se observaron resultados similares en el PII informado por los padres.
o Evaluación de la función motora
- La función motora en los pacientes que presentaban morbilidad motora se evaluó mediante el Sistema de Información de Medida de Resultados Informados por el Paciente (PROMIS).
- Según la puntuación de los padres, hubo una tendencia en la mejora de la movilidad total y también en la movilidad de la extremidad superior.
- Algunos pacientes mostraron una mejoría en la movilidad total (6 de 20 pacientes) y de la extremidad superior (5 de 19 pacientes)
- Hubo dos pacientes que mostraron un deterioro en la movilidad total y de la extremidad superior desde el valor basal hasta el ciclo 13.
- Se observó una tendencia similar en los resultados notificados por los pacientes.
- Se observó, mediante el coeficiente de correlación de Spearman (r) una correlación positiva entre la mejoría de la movilidad y el cambio en el tamaño del NP objetivo.
- Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS)
- La CVRS fue evaluada mediante el cuestionario PedsQL, realizando el cuestionario a los propios pacientes si eran mayores de 8 años o a los padres (todos los pacientes).
- La puntuación media de la calidad de vida total en el PedsQL aumentó, lo que indica una mejoría, en las medidas informadas por los niños (cambio medio, 6,7 puntos; IC 95% de 0,1 a 13,3) y las medidas informadas por los padres (cambio medio, 13,0 puntos; IC95% de 8,1 a 17,8).
- El 48% de los pacientes pediátricos y el 58% de los padres informaron aumentos clínicamente significativos en la puntuación para la calidad de vida, después de un año de tratamiento.
- Hubo un aumento desde la línea de base en las puntuaciones totales de PedsQL en cada ciclo de medición, lo que indica una mejora en la CVRS.
- Se observó una clara correlación positiva entre el cambio porcentual en el volumen del NP y las puntuaciones totales de PedsQL informadas por los padres. Estos resultados indican que la mejora de la CVRS está asociada con la disminución del volumen del NP objetivo.
Seguridad
El perfil de seguridad asociado a la monoterapia con selumetinib en pacientes pediátricos diagnosticados con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y que presentaban neurofibromas (NP) inoperables se evaluó tras la evaluación de una cohorte compuesta por 74 individuos pediátricos (a los que se administraron de 20 a 30 mg/m² dos veces al día). Esta cohorte incluyó a 50 participantes del estrato 1 de la fase 2 del ensayo clínico SPRINT, que recibieron selumetinib en una dosis de 25 mg/m² dos veces al día, junto con 24 sujetos de la fase 1 del ensayo clínico SPRINT, a quienes se les administraron de 20 a 30 mg/m² de selumetinib dos veces al día. No se observaron discrepancias clínicamente significativas en el perfil de seguridad al comparar el estrato 1 de la fase 2 con el de la fase 1 del ensayo clínico SPRINT.
Un importante 98,6% de los 74 pacientes pediátricos presentaron un efecto adverso (AE) atribuido a la administración de selumetinib, y el 67,6% de estos efectos adversos se clasificaron como de grado ≥ 3.
El 12,2% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas, mientras que en el 32,4% de la cohorte se modificó la dosis debido a los efectos adversos y se suspendió temporalmente la administración del tratamiento para tratar los efectos adversos en el 78,4% de los pacientes.
CONCLUSIONES
– Los datos sobre la eficacia de selumetinib en pacientes menores de 18 años con tumores plexiformes inoperables son limitados, ya que provienen principalmente de un estudio fase 2 (estudio SPRINT) que incluyó solo a 50 pacientes y carece de un grupo comparador.
– En el estrato 1 del estudio SPRINT (pacientes inoperables con morbilidad), el 66% de los pacientes respondieron al tratamiento con selumetinib, según el análisis del investigador, y el 44% según el análisis de una entidad revisora independiente.
– La media de la mejor reducción del volumen tumoral, de acuerdo con el Comité Independiente, fue del 22,05%, un valor cercano al límite de relevancia clínica del 20% establecido en el ensayo, y de un 27,85% según el NCI.
– La probabilidad de permanecer sin progresión después de dos años fue del 94,7%.
– Se observa una mejoría en parámetros clínicos como dolor, función motora y calidad de vida, entre otros, según la opinión del investigador, el paciente o los padres durante el seguimiento de dos años del estudio. No obstante, estos datos no son definitivos y deberían confirmarse a largo plazo o con estudios adicionales mejor diseñados.
– La comparación con los controles históricos sin tratamiento es solo descriptiva, mostrando una mejora en la probabilidad de estar libre de progresión a los 2 años de aproximadamente un 65% en los pacientes tratados con selumetinib.
– Actualmente, no existe ningún otro tratamiento que haya demostrado eficacia en pacientes de este tipo, sin opciones quirúrgicas y con sintomatología.
– Los EA fueron frecuentes y, en algunos casos, relevantes: la incidencia de episodios cardíacos de cualquier grado fue del 35% aunque sólo en un 1,4 % fue de grado 3 o superior. Un 23% experimentó disminución en la fracción de eyección, la mayoría de grado 1 o 2. En los datos publicados el 27 de febrero de 2021, 3 pacientes desarrollaron disminución del FEVI, que no lo habían desarrollado previamente.
-También es de destacar la toxicidad ocular: 16% de los pacientes con alteraciones de la retina, aunque en ningún caso fue de grado 3 o superior.
REFERENCIAS
- Gutmann DH, Ferner RE, Listernick RH, Korf BR, Wolters PL, Johnson KJ. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers. 23 de febrero de 2017;3:17004.
- Gross AM, Wolters PL, Dombi E, Baldwin A, Whitcomb P, Fisher MJ, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 9 de abril de 2020;382(15):1430-42.
- Duat-Rodriguez A. Neurofibromatosis tipo 1. Pediatr Integral 2020; XXIV (6): 334 – 341.
- Friedman JM. Neurofibromatosis 1. En: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, et al., editores. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 [citado 23 de febrero de 2024]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/.
- Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, Ullrich NJ, Viskochil D, Korf BR, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. mayo de 2019;143(5):e20190660.
- European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report Pembrolizumab. Procedimiento No EMEA/H/C/005244/0000. 2021 abril 24: 1-164.