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Síndrome antifosfolípido en el embarazo – Artículo de Revisión

Síndrome antifosfolípido en el embarazo – Artículo de Revisión

Autora principal: Ana Karolina Vega Chacón

Vol. XVII; nº 12; 531

Antiphospholipid syndrome in pregnancy – Review Article

Fecha de recepción: 23/05/2022

Fecha de aceptación: 16/06/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 12; 531 

Autores:

Ana Karolina Vega Chacón 1

Cristopher Castro Alvarado 2

Rafael Ángel Garita Vega 3

  • Médico General, Hospital Max Terán Valls. CCSS, Puntarenas, Costa Rica.
  • Médico General, Hospital Max Terán Valls. CCSS, Puntarenas, Costa Rica.
  • Médico General Hospital Dr. Tony Facio Castro, CCSS, Limón, Costa Rica.

Resumen

El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune adquirida que se caracteriza por eventos tromboembólicos recurrentes ya sean arteriales o venosos y morbilidad durante el embarazo, en el cual se producen abortos a repetición, pérdidas fetales y complicaciones como preeclampsia e insuficiencia placentaria.

Su forma de presentación puede ser solo (primario) o en asociación con otras enfermedades autoinmunitarias (secundario), donde la más frecuente es el lupus eritematoso sistémico (LES).

El síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS) corresponde a una forma del SAF que se caracteriza principalmente por su gravedad y rápida evolución, que conduce a falla multiorgánica.

Dentro de su patología se identifica un estado de hipercoagulación mediado por la activación de anticuerpos específicos, los cuales son, anticardiolipinas (IgG e IgM), antiβ2 glicoproteína 1 y el anticoagulante lúpico. Para su diagnóstico se utilizan los criterios de Sapporo revisados en 2006; estos criterios incluyen datos clínicos y de laboratorio, donde se necesita al menos 1 o más en cada criterio para realizar el diagnóstico.

El tratamiento está encaminado a revertir el estado de hipercoagulación y se indica por al menos 6 meses y en ocasiones de manera indefinida, ya que los eventos trombóticos tienden a la repetición.  Como primera línea y en pacientes no embarazadas se prescriben antagonistas de la vitamina K. En los casos de embarazo el tratamiento se basa en heparina de bajo peso molecular asociado con ácido acetilsalicílico.

Palabras Clave

Síndrome antifosfolipídico, anticoagulación, anticardiolipinas, antiβ2 glicoproteína-1, anticoagulante lúpico, trombosis.

Abstract

Antiphospholipid syndrome (APS) is an acquired autoimmune disease characterized by recurrent arterial or venous thromboembolic events and morbidity during pregnancy, in which repeated miscarriages, fetal loss, and complications such as preeclampsia and placental insufficiency.

Its form of presentation can be alone (primary) or in association with other autoimmune diseases (secondary), where the most frequent is systemic lupus erythematosus (SLE).

Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS) corresponds to a form of APS that is mainly characterized by its severity and rapid evolution, which leads to multiorgan failure.

Within its pathology, a state of hypercoagulation mediated by the activation of specific antibodies is identified, which are anticardiolipins (IgG and IgM), antiβ2 glycoprotein 1 and lupus anticoagulant. For its diagnosis, the Sapporo criteria revised in 2006 are used; these criteria include clinical and laboratory data, where at least 1 or more of each criterion is needed to make the diagnosis.

Treatment is aimed at reversing the state of hypercoagulation and is indicated for at least 6 months and sometimes indefinitely, since thrombotic events tend to recur. As first line and in non-pregnant patients, vitamin K antagonists are prescribed. In cases of pregnancy, treatment is based on low molecular weight heparin associated with acetylsalicylic acid.

Keywords

Antiphospholipid syndrome, anticoagulation, anticardiolipins, antiβ2glycoprotein-1, lupic anticoagulant, thrombosis.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)
El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmune multifactorial, caracterizado por eventos tromboembólicos, morbilidad gestacional y presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aAF), entre los que se destacan los anticardiolipinas, los anticuerpos anti-ß2-glucoproteína I (anti-ß2GPI) y el anticoagulante lúpico, los cuales reconocen proteínas de la superficie celular unidas a fosfolípidos de membrana e inicia la transducción de señales en células, como plaquetas, monocitos, células endoteliales y trofoblastos, esta alteración resulta en inflamación, formación de trombos y complicaciones del embarazo.

La incidencia estimada de SAF es de 5 casos cada 100 000 personas/año, afectando principalmente a mujeres, con un 25% de los eventos trombóticos durante el embarazo o en el puerperio. La enfermedad puede aparecer sola (SAF primario) o en el contexto de otras condiciones autoinmunes (SAF secundario), como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y artritis reumatoide. Por lo general, se diagnostica entre los 30 y los 40 años.

La existencia de un SAF durante el embarazo es una situación de riesgo para la madre y el feto, debido a que se producen complicaciones como abortos espontáneos tempranos, muerte fetal en el útero y otras patologías obstétricas de origen vascular, las cuales son parte fundamental de las manifestaciones clínicas de este síndrome. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el embarazo, pero es más común entre los 3 y 6 meses. El SAF ahora se reconoce como una de las causas tratables más importantes de abortos espontáneos recurrentes.

El objetivo de esta revisión bibliográfica es brindar las bases para el conocimiento de esta enfermedad, reconocer sus manifestaciones clínicas y hacer un diagnóstico y tratamiento adecuado, para así poder abordar de forma temprana e integral a las pacientes, con el fin de evitar y disminuir las complicaciones tromboembólicas y efectos adversos en el embarazo.

  • DISCUSIÓN

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF) es una trombofilia adquirida mediada por autoanticuerpos, caracterizada por trombosis arterial o venosa recurrente y morbilidad durante el embarazo1. El SAF puede ocurrir solo (primario) o en asociación con otras enfermedades autoinmunitarias, sobre todo el Lupus eritematoso sistémico (LES). El SAF catastrófico (CAPS) es una enfermedad que pone en riesgo la vida y afecta de manera simultánea tres o más órganos 1.

Los autoanticuerpos principales que se detectan en el suero de estos pacientes se dirigen contra las proteínas plasmáticas fijadoras de fosfolípidos (PL), como glucoproteína I P2 (P2GPI) y protrombina 1. Los anticuerpos que van dirigidos contra los diferentes lípidos de la membrana celular (cardiolipina, fosfocolina y fosfatidilserina), son anticardiolipinas (IgG e IgM), anti-β2glicoproteína-1 y el anticoagulante lúpico, este último prolonga el tiempo de coagulación in vitro, la cual no se corrige al agregar plasma normal al sistema de detección 1,4. A menudo poseen anticuerpos que reconocen complejos de PL-colesterol de Treponema pallidum, detectados como resultados serológicos positivos falsos en las pruebas biológicas de sífilis 1,4.

El anticuerpo anticardiolipina es el más común presente; pero la antiβ2-glucoproteína I está asociada con la tasa más baja de nacidos vivos y las incidencias más altas de preeclampsia, crecimiento fetal retardado y muerte fetal, en comparación con los anticuerpos anticardiolipina o el anticoagulante lúpico por sí solos. La probabilidad de un recién nacido vivo es sólo de 30% para las mujeres con resultados positivos en los tres anticuerpos 2.

La presencia de factores como el fumado, diabetes, antecedentes de cirugías ortopédicas (por el riesgo de trombosis), hipertensión arterial o insuficiencia renal, empeoran el diagnóstico en estas pacientes 3.

  • EPIDEMIOLOGÍA

  La incidencia de SAF es de casi 5 casos por 100 000 años/persona. Afecta principalmente a mujeres y hasta 25% de los eventos trombóticos ocurren durante el embarazo o en el puerperio 1,2. Los anticuerpos antifosfolípidos que se unen a proteínas plasmáticas se presentan en 1 a 5% de la población general 1. Aproximadamente un 40% de las pacientes con lupus eritematoso sistémico presentan valores elevados de anticuerpos antifosfolípidos, de los cuales un 20 a 50% llegan a presentar clínica compatible con este síndrome, principalmente en forma de trombosis 5.

  • FISIOPATOLOGÍA

El bienestar fetal depende críticamente del flujo y aporte uteroplacentario. El embarazo normal se asocia con cambios en la homeostasis, incluyendo un aumento en la concentración de los factores de la coagulación y una disminución de anticoagulantes naturales y de la actividad fibrinolítica; estos cambios fisiológicos del embarazo predisponen a trombosis y complicaciones vasculares, lo cual se relaciona con un incremento en los resultados perinatales adversos en las pacientes con SAF 6,7. El evento inicial que induce la producción de anticuerpos antifosfolípidos que se fijan a las proteínas tiene relación con las infecciones, la agresión oxidativa, ciertos esfuerzos físicos importantes como la cirugía y la suspensión del tratamiento con anticoagulantes 1. Todos estos factores parecen inducir incremento en la apoptosis de las células endoteliales de los vasos sanguíneos y exposición subsiguiente de los fosfolípidos, los cuales se unen a proteínas séricas como P2GPI o protrombina, dando origen a la formación de neoantígenos, que a su vez desencadenan la inducción de anticuerpos antifosfolípidos1. La unión de estos anticuerpos a las células endoteliales afectadas produce coagulación intravascular y formación de trombos, lo cual durante el embarazo es el mecanismo para la lesión fetal 1.

Los infartos placentarios son causados por una incapacidad del aporte sanguíneo uteroplacentario, secundario a la oclusión de arterias espirales por un trombo intraluminal, que puede causar daño de tipo isquémico en el espacio intervelloso7. Los anticuerpos pueden causar alteraciones en la remodelación de las arterias espirales, inflamación decidual y disminución de la membrana vasculosincitial, secundarios a otros fenómenos inmunológicos, como la inflamación, la activación del complemento, la sobreexpresión del factor tisular en los neutrófilos y los monocitos y el desbalance de los factores angiogénicos, aun en ausencia de trombosis7. Las manifestaciones inflamatorias relacionadas con aAF son mediadas principalmente por el complemento y la activación de cascada de la coagulación de manera secundaria, además de disminución de la anexina v y el daño tisular placentario 6,7.

  • MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas son una expresión de la trombosis venosa o arterial, y se pueden clasificar en tres grandes grupos:1.

  1. Reproductivo u obstétrico: muerte fetal intrauterina inexplicable ≥ 10 semanas de gestación, embarazo pretérmino ≥ 34 semanas, preeclampsia severa o rasgos reconocibles de insuficiencia placentaria (retraso del crecimiento) o al menos tres 3 embarazos perdidos de forma inexplicable y consecutivos antes de 10 semanas 3,5.
  2. Vascular: trombosis arterial o venosa principalmente a nivel de miembros inferiores, hipertensión intracraneal, trombosis de vena retiniana, émbolos pulmonares, hipertensión arterial pulmonar, síndrome de Budd-Chiari y livedo reticular producido por la obstrucción trombótica de los capilares 1,3.
  3. Otras: trombocitopenia, anemia hemolítica Coombs-positiva, alteraciones de las válvulas cardíacas, endocarditis de Libman-Sacks, mielopatía, migraña, deficiencia cognitiva, necrosis avascular de huesos, úlceras en miembros inferiores y corea. Las lesiones glomerulares se manifiestan por hipertensión, incremento mínimo de las concentraciones séricas de creatinina, proteinuria y hematuria leve1,3,4.
  • DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se basa en los criterios clínicos y de laboratorio de Sapporo, creados en 1999 en Sídney, y revisados y actualizados en 2006 4. Para establecer el diagnóstico se necesita al menos un criterio clínico y uno de laboratorio, con la primera medición de la prueba de laboratorio realizada al menos 12 semanas a partir de la manifestación clínica, este intervalo es importante, porque algunas infecciones y medicamentos pueden provocar elevaciones transitorias de estos autoanticuerpos 2,4,5.

Criterios clínicos 3,6:

  1. Trombosis vascular venosa o arterial.
  2. Complicaciones del embarazo:
  3. Muerte sin causa aparente de un feto morfológicamente normal después de las 10 semanas de gestación.
  4. Uno o más nacimientos prematuros antes de las 34 semanas de gestación debido a eclampsia o preeclampsia severa o por insuficiencia placentaria.
  5. Tres o más abortos sin causa aparente antes de las 10 semanas de gestación.

Criterios de laboratorio 3:

  1. Anticuerpos antilúpicos positivos en 2 o más ocasiones con 12 semanas de diferencia.
  2. Anticuerpos anticardiolipinas positivos en 2 o más ocasiones con 12 semanas de diferencia.
  3. Anti-β2 glicoproteína positivos en 2 o más ocasiones con 12 semanas de diferencia.

Indicaciones para iniciar estudios por SAF 3:

  1. Dos o más abortos consecutivos en el I trimestre.
  2. Muerte fetal no explicada de segundo o tercer trimestre.
  3. Trombosis arterial o venosa.
  4. LES u otra enfermedad del tejido conectivo.
  5. Preeclampsia de inicio precoz (< 28 sem).
  6. RCIU severo (percentil de crecimiento < 5).
  7. VDRL falso (+).
  8. TTP prolongado.
  9. Trombocitopenia autoinmune.

En la novena reunión del Foro Europeo de SAF, se propuso que el SAF Obstétrico debería diferenciarse del trombótico como una entidad distinta, ya que en ausencia de trombosis existe evidencia histológica y bioquímica de la acción de los anticuerpos antifosfolipidos, además de presentar mejoría en los resultados perinatales con el tratamiento convencional 6,7. En este foro se analizaron criterios clínicos no convencionales, adicionales a los clásicos, como lo son:

  1. Dos pérdidas gestacionales consecutivas o 3 no consecutivas.
  2. Preeclampsia tardía.
  3. Desprendimiento de placenta en nacimiento pretérmino tardío.
  4. Dos o más fertilizaciones in vitro fallidas inexplicables.

Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos seronegativo

Este concepto fue introducido por primera vez en el 2003 por Hughes y Khamashta, quienes describieron a pacientes con manifestaciones clínicas altamente indicativas de SAF, con un rápido daño multiorgánico, progresivo y acelerado, pero con pruebas negativas persistentes de anticuerpos antifosfolípidos7. En el estudio de este grupo de pacientes se deben considerar los siguientes aspectos clínicos y bioquímicos 7:

  • Los aAF pueden consumirse con el paso del tiempo, lo que hace que en el momento de la medición obtengamos un laboratorio negativizado.
  • Los títulos de aAF pueden disminuir notablemente durante el tratamiento con corticosteroides y antiinflamatorios no esteroideos, en estos casos debe solicitarse una nueva titulación (3 a 6 meses).
  • Si la paciente cursa con un evento trombótico durante el embarazo, los aAF pueden consumirse y disminuir, por lo que la determinación de estos no puede considerarse como definitiva.
  • Debemos considerar si la paciente cursa con síndrome nefrótico, debido a que esta patología produce una disminución en los niveles de aAF, atribuido a la pérdida urinaria de IgG, disminución en la síntesis, y/o aumento de su catabolismo.
  • Analizar si las técnicas de laboratorio empleadas en la detección se adhieren a la normativa que ha sido estandarizada internacionalmente.
  • Una pequeña proporción de pacientes negativos para IgG e IgM del aAC o aß2GP-I pueden ser positivos para el isótopo IgA de estos anticuerpos, el cual generalmente no es investigado por los laboratorios convencionales.

Dentro del diagnóstico diferencial del SAF se encuentra el síndrome de HELP, Purpura trombocitopénica trombótica, Síndrome hemolítico-urémico, CID y trombocitopenia inducida por heparina (ver cuadro 1).

  • TRATAMIENTO

El principal objetivo del manejo de SAF es la prevención de los episodios trombóticos o de las complicaciones obstétricas. La piedra angular del tratamiento del SAF trombótico es la anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K 5.

Las venas más profundas de las extremidades inferiores y la circulación arterial cerebral son los sitios más frecuentes de trombosis venosa y arterial, respectivamente 2. Después de la primera crisis trombótica, se inicia anticoagulación con Warfarina de modo permanente, sola o en combinación con ácido acetilsalicílico (80 mg al día) 1,4. Se ha visto que la anticoagulación de alta intensidad (INR 3.1-4) no es superior a la anticoagulación de moderada intensidad (INR 2-3) como profilaxis secundaria en los pacientes con síndrome antifosfolipídico y evento trombótico previo y que, por el contrario, el riesgo de sangrado se incrementa con la administración de anticoagulación de alta intensidad 4.

Las mujeres con antecedente de eventos tromboembólicos asociado a anticuerpos antifosfolípidos positivos presentan riesgo de recurrencia en embarazos posteriores 3. Para evitar las complicaciones durante el embarazo se recomienda la anticoagulación profiláctica con heparina durante el embarazo y con heparina o Warfarina durante las 6 semanas posparto 1,3.

Para mujeres sin historia de eventos tromboembólicos previos, las recomendaciones incluyen la observación anteparto temprana con o sin dosis profilácticas o intermedias de heparina, y alguna forma de anticoagulación durante las primeras 4 – 6 semanas posparto 3.

La terapia con inmunoglobulina es controversial y usualmente se reserva para mujeres con enfermedad manifiesta, trombocitopenia inducida por heparina o con CAPS que muestran crisis trombóticas recidivantes a pesar de recibir anticoagulantes apropiados 1,3. La inmunoglobulina IV se administra en dosis de 0.4 g/kg diariamente por 5 días, con dosis total no mayor a 2g/kg. La dosis total se repite mensualmente o puede administrarse como dosis única de 1g/kg por mes 3.

La ciclofosfamida generalmente se indica cuando hay una reactivación del LES en el curso del SAF catastrófico y cuando los aAF alcanzan niveles muy altos, después de haber realizado recambios plasmáticos o empleado la infusión de gammaglobulinas 5.

En el caso de trombocitopenia y síndrome de trombosis inducidas por heparina, son eficaces los inhibidores del factor X activado, como fondaparinux a razón de 7.5 mg por vía SC todos los días o rivaroxabán, en dosis de 10 mg administrados a diario VO 1. Los fármacos mencionados se administran en dosis fijas y no necesitan vigilancia constante. La terapia con glucocorticoides solo está recomendada en mujeres con LES o aquellas tratadas por SAF quienes desarrollan LES. Debe usarse la dosis mínima efectiva de prednisona para prevenir los brotes 1,3.

Otra opción que se podría utilizar como tratamiento es la antiagregación con aspirina en dosis diaria de 60 a 80 mg. La heparina no fraccionada se administra en dosis de 5000 a 10000 unidades SC cada 12 horas 3. Sin embargo, se prefiere utilizar la heparina de bajo peso molecular, como la enoxaparina en dosis de 40 mg por día, debido a su fácil administración y bajo riesgo de osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina3.

La heparina se une a la B2-glucoproteína 1, la cual recubre al sincitiotrofoblasto, esto previene la unión de los anticuerpos anticardiolipina y anti B2-glucoproteína 1 a sus superficies, previniendo el daño celular y trombosis. La asociación de aspirina más heparina es el régimen más eficaz 3.

Aún no está bien estipulado si la suspensión del tratamiento anticoagulante en el paciente con síndrome antifosfolipídico debe realizarse. El principal motivo de suspensión del tratamiento es el alto riesgo de sangrado que los anticoagulantes confieren a cierto grupo de pacientes. Si por algún motivo decide suspenderse la anticoagulación se recomienda determinar la resolución del coágulo mediante ultrasonido, así como la normalización del dímero-D en suero 4.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Larry, J. (2019). Harrison: Principios de medicina interna. 2 (20.a ed.). McGraw-Hill.
  2. Gary, C. (2019). Williams Obstetricia (25.a). McGraw-Hill.
  3. Angie Lawson, Guillermo Bolaños, Nícolas Vargas. (2015). Síndrome antifosfolípido en Obstetricia. Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica, LXXI (616), 607–610.
  4. Cruz-Contreras DG. Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos; patogénesis, diagnóstico y tratamiento. Rev Hematol Mex. 2016 octubre;17(4):256-26.
  5. Llaguno De Mora, R. I. (2020). Manejo del síndrome antifosfolipídico primario en el embarazo. Correo Científico Médico (CCM), 24(4), 1245–1262.
  6. Raimondia, Susana Der Parsehianb. (2010). Síndrome antifosfolípido en el embarazo: características clínicas, diagnóstico, patogénesis y tratamiento. Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 2010;29(4), 147–154.
  7. Camarena Cabrera, D. M. A., Rodriguez-Jaimes, C., Acevedo-Gallegos, S., Gallardo-Gaona, J. M., Velazquez-Torres, B., & Ramírez-Calvo, J. A. (2017). Controversias del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos en obstetricia. Reumatología Clínica, 13(1), 30–36.

ANEXO

Cuadro 1. Diagnóstico diferencial de síndrome antifosfolípido.
Diagnóstico diferencial Característica
Síndrome de HELP Elevación de enzimas hepáticas, embarazo.
Púrpura trombocitopénica trombótica. Esquistocitos, anticuerpos anti-ADAMTS13.
Síndrome urémico hemolítico. Antecedentes de infección gastrointestinal, existencia de toxina Shiga.
Coagulación intravascular diseminada (CID) Prolongación de TP y TTPa, hipofibrinogenemia.
Trombocitopenia inducida por heparina Antecedente de administración de heparina no fraccionada.

*Tomado de Rev Hematol Mex. 2016 octubre;17(4).