Síndrome de Behçet: Una revisión de aspectos fundamentales
Autor principal: Dr. Fabián Andrés Sánchez Vargas
Vol. XVIII; nº 13; 636
Behçet’s Syndrome: A Review of Fundamentals
Fecha de recepción: 05/06/2023
Fecha de aceptación: 29/06/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 636
Autores:
Dr. Fabián Sánchez Vargas (1), Dr. Andrés Ramírez Camacho (2)
(1) Médico General, Investigador independiente San José, Costa Rica. ORCID ID:
https://orcid.org/0000-0003-4633-5749
(2) Médico General, Investigador independiente San José, Costa Rica. ORCID ID:
https://orcid.org/0000-0002-2676-985X
Resumen: El síndrome de Behçet es una enfermedad inflamatoria autoinmune crónica y multisistémica, caracterizada por la presencia de úlceras orales recurrentes, lesiones cutáneas y afectación ocular entre sus manifestaciones más frecuentes. Aunque su etiología exacta sigue siendo desconocida, se cree que una combinación de factores genéticos y ambientales están asociados como desencadenantes de la respuesta inmunitaria anormal que subyace a esta enfermedad. En el presente artículo, se realiza una revisión de aspectos fundamentales del síndrome de Behçet, relacionados con su patología, diagnóstico y manejo clínico. Se discuten los hallazgos clínicos más comunes que incluyen las úlceras orales, las lesiones cutáneas y oculares, así como parte de las manifestaciones menos frecuentes en otros órganos y sistemas. Se exploran los criterios diagnósticos y se revisan las pruebas complementarias utilizadas para apoyar el diagnóstico y descartar otras enfermedades similares. Además, se discuten las opciones terapéuticas disponibles para el síndrome de Behçet, destacando tanto las terapias convencionales como las nuevas estrategias terapéuticas en desarrollo. Se discute el uso de fármacos antiinflamatorios y inmunosupresores así como e papel emergente de los biológicos, tomando en cuenta las directrices actuales para el manejo de las manifestaciones clínicas específicas. Se busca proporcionar una visión general detallada del síndrome de Behçet, destacando la complejidad de su heterogénea presentación clínica y la importancia de un enfoque multidisciplinario en su diagnóstico y manejo. Se subraya la necesidad de una mayor investigación para comprender mejor los mecanismos subyacentes de esta enfermedad y desarrollar tratamientos más efectivos y seguros que mejoren la calidad de vida de los pacientes con síndrome de Behçet.
Palabras clave: enfermedad de Behçet, autoinmunidad, vasculitis, uveítis, úlceras orales, úlceras genitales, trombosis, artritis
Abstract: Behçet’s syndrome is a chronic and multisystemic autoimmune inflammatory disease, characterized by the presence of recurrent oral ulcers, skin lesions and ocular involvement among its most frequent manifestations. Although its exact etiology remains unknown, it is believed that a combination of genetic and environmental factors are associated with triggering the abnormal immune response that underlies this disease. In this article, a review of fundamental aspects of Behçet syndrome is carried out, related to its pathology, diagnosis and clinical management. The most common clinical manifestations are discussed, including oral ulcers, skin and eye lesions, as well as some of the less frequent manifestations in other organs and systems. Similar diagnostic criteria are explored and the complementary tests used to support the diagnosis and rule out other diseases are reviewed. Available therapeutic options for Behçet syndrome are discussed, highlighting both conventional therapies as well as new therapeutic strategies under development. The use of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs is discussed, as well as the specific emerging role of biologics, taking into account current guidelines for the management of clinical manifestations. It seeks to provide a detailed overview of Behçet syndrome, highlighting the complexity of its heterogeneous clinical presentation and the importance of a multidisciplinary approach in its diagnosis and management. The need for further research is underlined to better understand the underlying mechanisms of this disease and to develop more effective and safe treatments that improve the quality of life of patients with Behçet syndrome.
Keywords: Behçet’s disease, autoimmunity, vasculitis, uveitis, oral ulcers, genital ulcers, thrombosis, Arthritis
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
El síndrome de Behçet es una vasculitis sistémica autoinflamatoria de etiología desconocida, la cual fue descrita por primera vez por el dermatólogo turco Hulusi Behçet proveniente de Estambul quien describió tres pacientes con uveítis, eritema nodoso, ulceraciones orales y genitales. Esta condición además con artritis, enfermedad vascular arteriosa y venosa mayor, síntomas gastrointestinales y neurológicos, dichos síntomas pueden surgir en diversas combinaciones y en diferentes secuencias temporales de manera recurrente (1,2).
La población más frecuentemente afectada son los pacientes del Medio Oriente, Lejano Oriente y la región Mediterránea; con una mayor prevalencia en Turquía, la cual es de 1 en 250 adultos (1). La enfermedad típicamente aparece entre la tercera y la cuarta décadas de la vida, siendo poco frecuencia antes de la pubertad o después de la quinta década de la vida; el inicio a una edad más temprana está vinculado con manifestaciones clínicas más graves y mayor mortalidad, las principales complicaciones asociadas a mortalidad en el síndrome de Behçet son la patología de los vasos mayores y la afectación neurológica (3,4).
Esta enfermedad parece ocurrir con similar frecuencia en hombres y mujeres, sin embargo se asocia con manifestaciones clínicas oculares, neurológicas y cardiovasculares más graves en los hombres. Las opciones de manejo y tratamiento disponibles son inespecíficas y tienen como objetivo aliviar los síntomas y controlar la progresión y la gravedad de la enfermedad, este manejo generalmente incluye medicamentos antiinflamatorios sistémicos y/o inmunomoduladores(3).
Fisiopatología y Patogénesis
La patogenia del Síndrome de Behçet (SB) no es bien comprendida, estudios familiares muestran una posible predisposición genética e implicación del sistema inmunitarios innato y adaptativo; existen varios posibles mecanismos implicados; entre los más importantes son: la asociación con el genotipo HLA de los pacientes, reactividad cruzada bacteriana con péptidos humanos, secreción celular de ciertos grupos de citoquinas, presencia de autoanticuerpos y complejos inmunes circulantes, hipercoagulabilidad y activación del endotelio vascular (1,5).
La expresión del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) B-51 es el factor genético más fuertemente asociado riesgo de la enfermedad y a la manifestación clínica típica. Entre otras asociaciones genéticas no HLA también se encuentran: la aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico, el receptor de interleucina 23 y las variaciones de IL10 son las otras asociaciones genéticas, la respuesta autoinflamatoria estimulada por todos estos factores genéticos y ambientales da como resultado la vasculitis sistémica y sus manifestaciones clínicas asociadas (6).
Debido a que el alelo HLA-B51 confiere el mayor riesgo de desarrollar síndrome de Behçet, la disfunción inmune mediada por linfocitos T vinculada a moléculas MHC de clase I ha atraído mucha atención, además, el síndrome de Behçet también tiene una faceta de enfermedad autoinflamatoria debido a la observación de inflamación neutrofílica en lesiones agudas y lesiones recurrentes; por lo tanto, se puede decir que el síndrome de Behçet comparte características de enfermedades autoinmunes y síndromes autoinflamatorios(7).
La fuerte asociación entre el síndrome de Behçet y el HLA-B51 condujo al desarrollo del concepto de una patología asociada a MHC-I, el cual sugiere que una molécula MHC 1 específica y posiblemente las células T CD8+, están involucradas en la patología de la enfermedad. Este concepto resta importancia a la especificidad del alelo HLA como causa el proceso patológico y propone la presentación de antígenos putativos a la cascada inmune inflamatoria por una molécula MHC-1. Adicionalmente también se presentan mutaciones en la aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico, hallazgo importante debido a las funciones de esta molécula como agente de recorte de los antígenos fagocitados antes de ser asociados a una molécula MHC clase 1, la cual posteriormente presenta el producto peptídico a la cascada inmune-inflamatoria (7).
También se ha propuesto que las proteínas de choque térmico (HSP) contribuyen a la activación de las células T en pacientes con Síndrome de Behçet involucrando tanto al sistema inmune innato como el sistemas inmunes adaptativo. Se cree que las células T generan reacción cruzada y reaccionan tanto con la HSP bacterianas como con la HSP humanas teniendo un papel en la patogenia, esto en asociación con el mimetismo molecular entre las HSP humanas y bacterianas que ante una estimulación antigénica continua por exposición bacteriana puede conducir a la formación de células T reactivas a las HSP propias; estas células T autorreactivas, pueden a su vez conducir al desarrollo de lesiones inflamatorias en pacientes con síndrome de Behçet. (7).
En apoyo a lo antes mencionado existen datos que muestran la respuesta cruzada de las células T y de anticuerpos dirigidos a neurofibrillas de humanos y ratones a las proteínas de choque de calor de Streptoccus spp. y Mycobacterium tuberculosis. Así como también se han identificado autoanticuerpos contra células endoteliales, enolasa y antígeno S retinal. Sin embargo, en general se considera que estos eventos están relacionados con la lesión tisular y no directamente con la patogénesis de la enfermedad (8).
De manera general en las vasculitis la frecuencia de trombosis venosa aumenta, se cree asociado a un estado procoagulante debido a la inflamación sistémica. El síndrome de Behçet es único entre las vasculitis ya afecta predominantemente a las venas y probablemente causa inflamación propiamente de la pared venosa lo más probable esto se deba a la inflamación sistémica y activación endotelial lo que consecuentemente induce trombosis y no se explica por anomalías de la coagulación (7).
En estudios de imagen se ha documentado paredes vasculares engrosadas en pacientes con síndrome de Behçet incluso en zonas no trombóticas en comparación con pacientes control; este hallazgo sugiere que la activación endotelial es un factor primario en la patología de la enfermedad (7).
Los neutrófilos por otra parte también tienen un papel importante en la fisiopatología, se ha demostrado en pacientes con síndrome de Behçet que los neutrófilos hiperactivos circulantes aumentan e infiltran los tejidos y órganos involucrados tales como en las lesiones cutáneas, biopsias sinoviales, biopsias de úlceras intestinales y lesiones de patergia, donde las biopsias secuenciales han mostrado infiltración predominantemente de neutrófilos; además también se sugiere que la trombosis en el síndrome de Behçet es impulsada por los neutrófilos; el aumento de especies reactivas de oxígeno producidas por estas células se asocia a modificaciones en la estructura del fibrinógeno y la estructura del coágulo de fibrina haciéndolo menos susceptible a la lisis inducida por plasmina (7).
Otro aspecto importante que ha ganada importancia y que presenta cada vez más información disponible es la epigenética, un ejemplo es la identificación de metilación de distintos genes asociados con la remodelación del citoesqueleto y la adhesión celular en las células T CD4+ circulantes y monocitos, alteraciones las cuales se han visto pueden revertir tras el tratamiento, lo cual sugiere estas modificaciones como posibles biomarcadores para dirigir futuras terapias. La influencia epigenética es de particular importacia y se le debe dar más atención ya que podría ser fundamental para explicar la geografía y las diferencias ambientales asociadas a esta condición. A pesar de todos los mecanismos propuestos no existe una etiopatogenia completamente clara y confirmada por lo cual con la evidencia actual esta condición debe considerarse un síndrome y no una enfermedad (8).
Diagnóstico y manifestaciones clínicas
Diagnóstico
Así como no se conoce una etiología común y constante para este síndrome, tampoco existe un único procedimiento diagnóstico. El síndrome de Behçet no tiene pruebas de laboratorio, de imagen o características histológicas que sean específicas en el diagnóstico de un paciente con síntomas sugestivos. Por lo tanto, el diagnóstico está basado en una compilación de síntomas y signos clínicos, a su vez descartando otras posibles causas (7,9).
Como consecuencia, algunos pacientes pueden tardar meses o incluso años en desarrollar múltiples síntomas antes de que sea suficiente para hacer un diagnóstico definitivo de SB, esto aunado a una adecuado descarte de otras posibles causas más frecuentes previamente (9). Debido a esta dificultad diagnóstica se han desarrollado varios criterios diagnósticos para ayudar a realizar un adecuado diagnóstico y clasificación, de estos los más ampliamente usados son los del “The International Study Group (ISG)”; sin embargo es importante tener en cuenta las limitaciones que pueden tener estos criterios, asociadas a las manifestaciones de la condición en grupos poblacionales de distintas geografías, ya que los pacientes utilizados para formular estos fueron en un 80% provenientes del Medio Este (7,9).
Según los criterios de la ISG; se requiere la presencia de ulceración oral recurrente (ulceración mayor, menor o herpetiforme recurrente, al menos 3 veces en un período de 12 meses) más dos de los siguientes síntomas para realizar el diagnóstico: ulceración genital recurrente (úlceras aftosas o cicatrices), lesiones oculares (uveítis anterior o posterior o vasculitis retiniana), lesiones en piel (eritema nodoso, pseudofoliculitis, nódulos acneiformes o papulopustulares en un paciente post adolescente que no este utilizando corticoesteroides) y test de Patergia positivo (pápula o pústula 24 a 48 horas después de un pinchazo con aguja) (1,7,9).
También se han clasificado las manifestaciones clínicas en “fuertes” y “débiles” en un intento de facilitar la diferenciación del SB de otras entidades, siendo las “fuertes”: la ulceración oro genital, afectación ocular, afectación vascular importante (específicamente aneurismas de la arteria pulmonar) y compromiso neurológico parenquimatoso. Por otro lados las “débiles”: variación geográfica en la expresión de la enfermedad, asociación con la enfermedad de Crohn, distintos subconjuntos de enfermedades (enfermedad vascular y acné-artritis-entesitis) y respuestas distintas a varios medicamentos (9).
Manifestaciones Clínicas
La manifestación clínica más común del SB son las ulceraciones mucocutáneas recurrentes y dolorosas, llamadas aftosis. El resto de manifestaciones clínicas pueden varían entre pacientes y poblaciones y se caracterizan por periodos impredecibles de recurrencias y remisiones, aunque la frecuencia y la gravedad tiende a disminuir con el tiempo, esta condición tiene un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes siendo la fatiga un factor muy importante así como la ansiedad y la depresión (6,8).
Afectación mucocutánea
Las lesiones mucocutáneas son el signo característico del SB, siendo su forma de manifestación más comunes y generalmente la de aparición más temprana específicamente las orales, siendo las úlceras menores de menos de 10 mm lo más frecuente. (8,10). Estas lesiones afectan a ambos sexos por igual, e incluyen diferentes tipos de lesiones cutáneas y mucosas, como las lesiones bucales ya mencionadas, úlceras genitales, lesiones papulopustulosas y nodulares. Las úlceras orales pueden detectarse hasta en el 95% de los pacientes y suele ser la manifestación más duradera de la enfermedad, están principalmente localizadas en los labios, las encías, la mucosa de las mejillas y la lengua y por lo general desaparecen en 3-4 días sin dejar cicatriz (7,10).
La fatiga, el estrés, los alimentos ricos o liberadores de histamina y dejar de fumar han sido identificados como posibles factores desencadenantes del desarrollo de úlceras orales, en las mujeres la exacerbación de las úlceras orales se ha asociado a la menstruación (8,10). Las úlceras genitales en el región del escroto o en los labios mayores y menores se han reportado en el 80-90% de los pacientes con SB y son las manifestaciones más patognomónica del SB, suelen sanar en 10 a 30 días con formación de cicatrices. (7,10). Estas diferencia de las úlceras orales, tienden a ocurrir durante los primeros años después del inicio de la enfermedad y posteriormente tienden a desaparecer (10).
A nivel cutáneo se pueden manifestar lesiones tipo acné o papulopustulosas en la cara, parte superior del pecho, cuello, hombros y extremidades en cerca del 85% de los pacientes; el eritema nodoso es de las manifestaciones cutáneas menos frecuente, siendo más común en las mujeres. Estas manifestaciones, aunque de menor gravedad clínica, se asocian con un impacto significativo en la salud de los pacientes (10).
Afectación articular
El SB puede tener manifestaciones articulares en aproximadamente el 50-80% de los pacientes tanto hombres como mujeres, estos síntomas articulares se caracterizan por mono u oligoartritis asimétrica recurrente o artralgias, generalmente involucrando las extremidades inferiores siendo las rodillas, los tobillos y las muñecas las más comúnmente afectadas. La afectación articular tiende a ser autolimitada resolviendo en 2 a 4 semanas, típicamente sin dejar deformidad ni erosión (10).
Afectación Ocular
La enfermedad ocular es una importante causa de morbilidad en la enfermedad de Behçet y es de las manifestaciones más problemáticas debido a su frecuencia y recurrencia, afectando a la mitad de los pacientes y hasta el 70% de los pacientes masculinos, a menudo presentando afectación bilateral, la afectación ocular en este síndrome se puede dividir en 3 diferentes entidades; epiescleritis que suele ser leve, benigna y afecta a la superficie ocular, uveítis y manifestaciones neurooftalmológicas siendo estas las más amenazantes para la visión, el dolor ocular, enrojecimiento y fotofobia se asocian a uveítis anterior o erosiones conjuntivales, mientras que la presencia de flotadores, visión borrosa y disminución de la agudeza visual indican inflamación del segmento posterior. De estas manifestaciones oculares las más frecuentemente presentadas son: la panuveitis o iridociclitis con o sin hipopión y vasculitis retiniana; esta última junto con la uveítis posterior se asocian con isquemia, edema macular y exudados que pueden generar pérdida de la función visual . El compromiso ocular se suele presentar dentro de los 2 primeros años tras el diagnóstico y es más grave durante los primeros años, luego tiende a ceder. (1,7,11).
Las complicaciones más comunes de la afectación ocular refractaria relacionada con el SB son: las cataratas, glaucoma, obstrucción de las ramas de la vena retiniana y phthisis bulbi, lo que lleva a la pérdida de la agudeza visual en aproximadamente 15-20% de los casos (8,10).
Un mal pronóstico visual es particularmente mayor en pacientes con más de tres crisis oculares por año, presentando marcada opacidad vítrea y exudados dentro de las arcadas vasculares retinianas (10).
Afectación Vascular
Dada la naturaleza vasculítica de este síndrome, las manifestaciones vasculares representan una característica clínica mayor y se encuentran hasta en el 40% de los pacientes con predominio en hombres, se relaciona con trombosis intensa y evolución de tipo recurrente. Se conocen varias asociaciones bien definidas con el SB : la trombosis superficial y profunda, el síndrome de Budd-Chiari, síndrome de vena cava inferior, compromiso de la arteria pulmonar, trombosis intracardiaca y trombosis de senos venosos cerebrales, en distintas combinaciones. (1,10).
A diferencia de otras vasculitis sistémicas, el SB se caracteriza por la afectación vascular tanto arterial como venosa de todos los tamaños, además de un atendencia única a la formación de aneurismas. La trombosis venosa superficial y profunda de miembros inferiores son la manifestaciones vasculares más frecuentes y la de aparición más temprana, pudiendo desencadenar en un síndrome post-trombótico severo y claudicación venosa (8,10).
La afectación arterial a pesar de ser mucho menos común que la afectación venosa, es una característica clínica distintiva del SB, siendo una de las únicas enfermedades inflamatorias crónicas que causan aneurismas que afecten las arterias periféricas, viscerales y pulmonares (10). Las arterias más comúnmente afectadas son la pulmonar, carótida, aorta, ilíacas, femorales y poplíteas, siendo el hallazgo patológico más frecuente la inflamación perivascular y endovascular asociado a hemorragias, estenosis, trombosis y formación de aneurismas; los aneurismas o las trombosis se ha visto que pueden mostrar regresión en el 70% con terapia inmunosupresora. Los aneurismas pulmonares son una de las mayores causas de mortalidad en el SB con una tasa de mortalidad a 5 años de 20 a 25% y suele presentarse en etapas tardías de la enfermedad; el signo clínico más característico de esta complicación es la hemoptisis (1,8,10).
Los pacientes con síndrome de Budd-Chiari muestran afectación principalmente de la vena cava inferior (segmentos suprahepático y hepático específicamente) y las venas hepáticas; algunos de estos pacientes podrían presentarse con ascitis, en los cuales la mortalidad puede ser de hasta un 60%, los pacientes que se presentan con un cuadro más silente suelen tener un pronóstico más favorable (8).
La afectación vascular en el SB tiene un gran impacto en la morbilidad y en la mortalidad a largo plazo de los pacientes y se considera la principal causa de muerte en estos pacientes (10).
Afectación neurológica parenquimatosa
La prevalencia del compromiso neurológico es de alrededor del 5% con una prevalencia mayor en hombres, donde casi el 75% de los pacientes manifiestan compromiso parenquimatoso y los caso restantes suelen presentarse con trombosis de seno venoso cerebral y con mucha menos frecuencia oclusiones arteriales y aneurismas (1,7,10).
El compromiso parenquimatoso casi siempre se observa a nivel de la unión del telencéfalo-diencéfalo y los ganglios basales, a nivel del tronco encefálico y de la médula espinal con menos frecuencia y la corteza cerebral así como el cerebelo por lo general se respetan. Los síntomas más comunes son subagudos; rara vez agudos y son: inicio de cefalea severa, parálisis de pares craneales, disartria, ataxia y hemiparesia (1,10).
Es importante tener en consideración que los síntomas neurológicos no siempre están asociados a un cuadro de neuro-Behçet y puede deberse a afecciones como migraña o incluso estar asociado a efectos secundarios medicamentosos, en ocasiones incluso se toman como manifestaciones de esclerosis múltiple, por lo cual es indispensable hacer un adecuado abordaje clínico y las pruebas necesarias para realizar una adecuado diagnóstico diferencial de estas manifestaciones (8,10).
La afectación neurológica junto con la vascular son las principales causas de mortalidad asociada a SB, con ocurrencia de muerte o pérdida de la independencia en 25-60% de los pacientes (10).
Afectación Gastrointestinal
Las manifestaciones gastrointestinales son mucho menos frecuentes en el SB, afectando únicamente a cerca del 5% de los pacientes de ambos géneros, la prevalencia de estas tiene una gran varianza entre poblaciones y geografías; siendo de hasta 50% en el Lejano Oriente pero raras en el Medio Oriente. Estas manifestaciones usualmente inician entre 5-10 años después de la aparición de úlceras orales aunque en ocasiones raras pueden ser la primera manifestación del SB (1,10).
Los síntomas pueden varias desde leve dolor abdominal a un dolor severo y entre otros se suelen encontrar: cambios en el hábito intestinal, pérdida de peso, diarrea y hemorragia gastrointestinal; este síndrome intestinal se caracteriza por exacerbaciones recurrentes y frecuentes intervenciones quirúrgicas debido a las complicaciones intestinales (7,10).
El aspecto clínico y endoscópico de este compromiso intestinal suele ser muy similar al presentado en los pacientes con enfermedad de Crohn, por lo cual son difíciles de diferenciar. Las úlceras en el SB tienden a ser únicas o menos de 5, generalmente limitadas a la región ileocecal, generalmente más profundas y redondas y con mayor tendencia a perforarse, es raro encontrar compromiso perianal y rectal. De manera general en la práctica clínica es complicado diferenciar entre el Síndrome de Behçet y la enfermedad de Crohn a menos que haya presencia de manifestaciones extraintestinales (1,8,10).
Manejo y tratamiento
Debido a la afectación multisistémica que se presenta en el síndrome de Behçet, es necesario realizar un abordaje multidisciplinario para alcanzar un manejo óptimo, así mismo el tratamiento va a depender del tipo y gravedad de las complicaciones. El principal objetivo de la terapia es prevenir las recaídas y suprimir la respuesta inflamatoria rápidamente en órganos y sistemas vitales, para así prevenir complicaciones a corto y largo plazo, e incluso la muerte ; es necesario tener en consideración ciertas características del paciente como la juventud y el género masculino ya que estas personas suelen tener un pero pronóstico, de igual manera la edad, el tipo y severidad de órganos afectados y la duración de la enfermedad son aspectos importantes a considerar a la hora de considerar las opciones terapéuticas(1,12).
Las úlceras orales y genitales en caso de ser necesario pueden tratarse con corticoesteroides tópicos; también se deben tomar medidas como mantener una adecuada higiene oral y evitar comportamientos y alimentos irritantes, ya que estos factores pueden incrementar la ocurrencia de estas lesiones, en el caso de las úlceras genitales también se recomienda el cuidado y curación de las lesiones para evitar la infección bacteriana secundaria. Para las lesiones resistentes a los tratamientos locales puede ser necesaria la utilización de terapia sistémica con agentes como la colchicina, glucocorticoides sistémicos, inmunosupresores como la azatioprina, aprelimast o un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa como el infliximab, siendo necesaria en ocasiones la combinación de estos fármacos (1,12,13).
En los pacientes con afectación articular, la colchicina se considera la primera elección para la artritis aguda, en casos de monoartritis aguda los glucocorticoides intraarticulares pueden considerarse y en casos recurrentes y crónicos debería considerarse el uso de azatioprina, interferón alfa o inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (13).
Con respecto a la afectación ocular, la cual es la afectación orgánica más común, debido a su frecuencia y a su morbilidad pudiendo causar pérdida visual irreversible; requiere de tratamiento temprano e intensivo con cursos cortos de glucocorticoides acompañado de tratamiento a largo plazo con un inmunosupresor, los más comúnmente utilizados son azatioprina, ciclosporina-A y micofenolato. En casos muy graves que amenacen la visión o refractarios al tratamiento inicial se debe considerar utilizar terapia biológica como interferón alfa e inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (1,14). Los glucocorticoides sistémicos a altas dosis se utilizan para una supresión rápida de la inflamación en las crisis agudas y no se deberían de utilizar como única terapia; sin embargo pueden reducirse de forma gradual en la mayoría de pacientes después de controlar la enfermedad activa, mientras que los inmunosupresores deben continuarse al menos por 2 años (1,13).
En los casos de trombosis venosa profunda aguda y crónicos/refractarios, suele ser favorecedor un esquema inmunosupresor similar al utilizado para la afectación ocular, para controlar la afectación sistémica casi siempre con azatioprina y en casos más graves ciclofosfamida, el tratamiento con anticoagulantes se debe de considerar de manera individualizada en cada caso; sin embargo si existen episodios trombóticos se puede administrar el tratamiento anticoagulante estándar siempre que no haya un riesgo de hemorragia aumentado, ni la existencia de aneurismas arteriales pulmonares (1,15). Para los casos de afectación arterial se recomienda el uso concomitante de cilofosfamida y glucocorticoides y en casos refractarios considerar utilizar inhibidores del factor de necrosis tumoral (12,15).
Las crisis agudas con afectación parenquimatosa del sistema nervioso central deben de tratarse con dosis altas de glucocorticoides con disminución gradual de la dosis, en conjunto con agentes inmunosupresores como la azatioprina o infliximab como primera línea para casos muy severos o refractarios, se recomienda evitar el uso de ciclosporina-A. En casos de un primer episodio de trombosis venosa cerebral se debe de dar tratamiento con glucocorticoides a altas dosis con posterior disminución gradual, los anticoagulantes se podrían utilizar por cortos períodos sin no existe contraindicación (12,13).
En el contexto de afectación gastrointestinal debe confirmarse mediante endoscopia y/o imagen y debe descartarse previamente úlceras por AINES, enfermedad inflamatoria intestinal e infecciones como la tuberculosis. En casos de perforación, obstrucción o sangrado importante será necesaria la intervención quirúrgica y con respecto al tratamiento médico deben considerarse los glucocorticoides durante las exacerbaciones agudas, junto con agentes modificadores de la enfermedad como 5-ASA o azatioprina; para pacientes graves y/o refractarios, debe considerarse anticuerpos monoclonales anti-TNF y/o la talidomida también ha mostrado beneficio. En algunos casos refractarios aislados se ha visto una asociación con síndrome mielodisplásico casos en los cuales se observó mayor beneficio en el tratamiento de los síntomas con el tratamiento del síndrome mielodisplásico que con los inmunosupresores (13,14).
Conclusión
Además, se requiere una mayor investigación para comprender mejor los factores genéticos y ambientales involucrados en la patogénesis de la enfermedad. Esto permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar enfoques terapéuticos más dirigidos y específicos.
En resumen, se puede concluir que el síndrome de Behçet es una enfermedad muy compleja debido a su afectación de múltiples sistemas y presenta aún grandes desafíos en su diagnóstico y manejo clínico. Si bien se han logrado avances significativos en la comprensión de sus manifestaciones, aún queda mucho por aprender y mejorar sobre la etiología precisa y los mecanismos subyacentes involucrados en esta condición, así como en el abordaje. Es indispensable el enfoque multidisciplinario en su abordaje y tratamiento ya que el diagnóstico preciso y temprano es crucial para prevenir en mayor medida las posibles complicaciones asociadas, adicionalmente las decisiones terapéuticas pueden ser muy complejas y van a depender de cada caso específico por lo cual deben ser individualizadas para cada paciente. A pesar de los avances significativos con el uso de terapias convencionales, inmunosupresores y terapias biológicas, aún existen desafíos en la elección de la terapia más adecuada para cada paciente y en el manejo de las complicaciones graves, por lo cual es esencial desarrollar esquemas de tratamientos más eficaces y seguros. La colaboración entre investigadores, clínicos y pacientes es fundamental para avanzar en el campo y proporcionar mejores opciones terapéuticas y un mejor pronóstico y calidad de vida para los pacientes con síndrome de Behçet.
Referencias bibliográficas:
- Joseph Loscalzo, Anthony Fauci, Dennis Kasper, Stephen Hauser, Dan Longo, J. Larry Jameson. Harrison Principios de Medicina Interna, 21ed. McGraw-Hill. Versión en español, 2022.
- Adil A, Goyal A, Quint JM. Behcet Disease. [Updated 2023 Feb 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470257/
- Zeidan MJ, Saadoun D, Garrido M, Klatzmann D, Six A, Cacoub P. Behçet’s disease physiopathology: a contemporary review. Auto Immun Highlights. 2016 Dec;7(1):4. doi: 10.1007/s13317-016-0074-1. Epub 2016 Feb 12. PMID: 26868128; PMCID: PMC4751097.
- Kural-Seyahi E et al. The long-term mortality and morbidity of Behçet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore) 82:60, 2003
- Mazzoccoli, G., Matarangolo, A., Rubino, R. et al.Behçet syndrome: from pathogenesis to novel therapies. Clin Exp Med 2016;16: 1–12. doi: 10.1007/s10238-014-0328-z
- Necmettin Akdeniz, Ömer Faruk Elmas, Ayşe Serap Karadağ. Behçet syndrome: A great imitator. Clinics in Dermatology 37(3):p 227-239, 2019. Available from: https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2019.01.001
- Yazici, Y., Hatemi, G., Bodaghi, B. et al.Behçet syndrome. Nat Rev Dis Primers 7, 67 (2021). Available from: https://doi.org/10.1038/s41572-021-00301-1
- Yazici H et al. Behçet syndrome: a contemporary view. Nat Rev Rheumatology 14:107, 2018. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2017.208
- Yazici, Y., Hatemi, G., Seyahi, E., & Yazici, H. (eds) Behçet Syndrome, 2nd Ed.Springer, 2020
- Bettiol, A., Prisco, D., Emmi, G. Behçet: the syndrome. Rheumatology 2020;59: iii101-iii107. Available from: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez626
- Ingraham H, Bowers D, Di Lorenzo L, Gramates P, Kaplan A, Lama P, et al. Update on General Medicine. San Francisco, CA, Estados Unidos de América: American Academy of Ophthalmology; 2022.
- Omer Karadag , Ertugrul Cagri Bolek, Management of Behcet’s syndrome, Rheumatology, Volume 59, Issue Supplement_3, May 2020, Pages iii108–iii117. Available from: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa086
- Hatemi G et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 77:808, 2018.
- Ozguler, Y., Ozdede, A., Hatemi, G. Recent Insights into the Management of Behçet Syndrome. Journal of Inflammation Research 2021;14:p 3429–3441, 2021. https://doi.org/10.2147/JIR.S285400
- Yazici, Yusuf. Management of Behçet syndrome. Current Opinion in Rheumatology 32(1):p 35-40, January 2020. DOI:10.1097/BOR.0000000000000666