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Síndrome de Evans: Revisión Bibliográfica 

Síndrome de Evans: Revisión Bibliográfica 

Autora principal: Isela Guadalupe Mora Bogantes

Vol. XIX; nº 12; 369

Evans` Syndrome: A bibliographic review  

Fecha de recepción: 03/06/2024

Fecha de aceptación: 24/06/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 12 Segunda quincena de Junio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 12; 369

Autores:

Dra. Isela Guadalupe Mora Bogantes, autora principal, investigadora independiente, San José, Costa Rica. 1 ORCID ID: https://orcid.org/0009-0006-6877-9948

Dr. Jorge Luis Badilla Balma, investigador independiente, San José, Costa Rica.2 ORCID ID: https://orcid.org/0009-0008-1219-5294

Dr. Maximiliano Peralta Irola, investigador independiente, San José, Costa Rica.3 ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-9882-5937

Dr. Felipe García Zeuner, investigador independiente, San José, Costa Rica.4 ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4578-3788

1,2,3,4 Médico General, Facultad de Medicina, graduado de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)

RESUMEN 

El síndrome de Evans es una enfermedad autoinmune rara, que implica la presencia de dos o más citopenias generalmente anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia autoinmune, con o sin presencia de neutropenia autoinmune. La incidencia a nivel mundial no está bien documentada, sin embargo, se cree que los casos han incrementado en los últimos años. Actualmente, la etiología y fisiopatología no están claras, no obstante se han propuesto teorías como la deficiencia de CTLA-4 (CD152) y LRBA, TPP2, disminución de la relación CD4/CD8. El síndrome de Evans se clasifica como primario o idiopático cuando se excluyen previamente causas secundarias de este síndrome como trastornos autoinmunes, inmunodeficiencias primarias y malignidades hematológicas. El tratamiento del síndrome de evans primario consiste principalmente en el uso de corticosteroides, no obstante, se han implementado otras terapias como el uso de rituximab, inmunosupresores y la realización de esplenectomía. El pronóstico depende del grado de afectación al momento del diagnóstico, las recaídas suelen ser frecuentes y sus principales causas de muertes son hemorragias, trombosis e infecciones.

PALABRAS CLAVE: síndrome de evans, síndrome de evans fisher, anemia hemolítica autoinmune, citopenia autoinmune, trombocitopenia inmune.

ABSTRACT

Evans syndrome is a rare autoimmune disease characterized by the presence of two or more cytopenias, typically autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenia, with or without autoimmune neutropenia. Its global incidence is not well documented, but there is a belief that cases have increased in recent years. Currently, its etiology and pathophysiology are not fully understood; however, theories have been proposed, such as the deficiency of CTLA-4 (CD152) and LRBA, TPP2, and a decrease in the CD4/CD8 ratio. Evans syndrome is classified as primary or idiopathic when previously ruled out secondary causes, such as autoimmune disorders, primary immunodeficiency, and hematologic malignancies. The treatment of primary Evans syndrome mainly involves corticosteroid therapy; however, other therapies have been implemented, including the use of rituximab, immunosuppressants, and splenectomy. Prognosis depends on the extent of organ involvement at the time of diagnosis; relapses are frequent, and the leading causes of death are hemorrhage, thrombosis and infections.

KEYWORDS: evans syndrome, evans-fisher syndrome, autoinmune haemolytic anaemia, autoinmune cytopenias, immune thrombocytopenia.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de interés.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN 

El síndrome de Evans (SE) se dio a conocer por primera vez en 1951 en una publicación realizada por Robert Evans y colegas titulada “Púrpura trombocitopénica primaria y anemia hemolítica adquirida: evidencia de una etiología común”. 1 A partir de este momento, se describe el síndrome de Evans como una condición autoinmune que se presenta con dos o más citopenias, comúnmente incluye anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y trombocitopenia inmune (ITP), con o sin neutropenia autoinmune (15% en adultos y 20% niños). Se ha demostrado que predomina principalmente en la infancia, debido a inmunodeficiencias primarias o síndromes autoinmunes linfoproliferativos. 2

El tipo de AHAI que se presenta en el síndrome de Evans es AIHA caliente, en el que los anticuerpos IgG reaccionan contra los antígenos de superficie de los glóbulos rojos a temperatura corporal, a diferencia del AHAI frío. Mientras que en la PTI, el sistema inmunitario se dirige contra la GPIIb/IIIa de las plaquetas. 3

Se ha clasificado el SE como primario o bien idiopático y secundario relacionado a otras enfermedades subyacentes. El SE secundario se ha asociado con la presencia de Lupus Eritematoso Sistémico (LES), síndrome linfoproliferativo autoinmune, Linfoma No-Hodgkin (NHL), Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), infecciones virales (VIH, hepatitis C), después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas, entre otros. Identificar SE secundario es importante ya que difieren las opciones de tratamiento y además, se ha observado que las citopenias son más graves cuando se presenta con el síndrome de Evans en comparación con AHAI aislado o PTI aislado.2,3

Esta condición se presenta en un curso crónico, donde el 80% de los casos se presenta con un tiempo de afectación mayor a un año, con múltiples recaídas. El principal predictor de mortalidad en adultos es la gravedad de la AHAI al momento del diagnóstico. Por otro lado, la mortalidad por SE se estima que es del 20-24%, siendo las principales causas de muerte: infecciones, eventos tromboembólicos y hemorrágicos. 3

METODOLOGÍA 

Para la realización de esta revisión bibliográfica se tomaron en cuenta los siguientes criterios de inclusión: artículos con fecha de publicación entre 2010 y 2023, en idioma inglés y español, relacionadas con revistas de ciencias de la salud, hematología y medicina interna. Se utilizaron bases de datos como PubMed, Scielo,  Clinical  key, Google Académico y Elsevier, empleando términos de búsqueda como “síndrome de Evans”, “trombocitopenia”, “anemia hemolítica autoinmune” combinados con etiología, fisiopatología, clasificación y tratamiento. Posteriormente se filtraron los artículos de mayor relevancia científica para un total de 18 artículos los cuales se revisaron detalladamente y se recopiló información para la redacción de este artículo.

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA 

El síndrome de Evans se considera una enfermedad autoinmune rara definida como la presencia concomitante o secuencial de trombocitopenia inmune (PTI) y anemia hemolítica autoinmune caliente (wAHAI) con o sin neutropenia autoinmune (NAI). Las citopenias autoinmunes (CAI) pueden ocurrir simultáneamente en 30% a 50% de los casos o secuencialmente o con un retraso medio entre ambas citopenias de 3 años, sin embargo, esto es muy variable. 3,4

Es una condición que suele afectar a cualquier grupo etario y raza, incluidos niños, adultos y mujeres embarazadas. No obstante, se ha documentado una mayor prevalencia en niños afectando principalmente al género masculino. La edad promedio de diagnóstico en adultos es de 52 años, siendo más prevalente en mujeres con una relación 3:2 mujeres a hombres en este grupo etario. Hasta el momento no se han identificado genes asociados a esta condición.5 

Un reciente estudio realizado en Dinamarca donde muestran 242 pacientes atendidos durante los últimos 40 años (1977- 2017), se demostró que usualmente el diagnóstico fue identificado entre los 50-60 años y con un ligero predominio en mujeres. 4 Además, en un 27-50% de los casos en adultos se ha asociado a otras enfermedades, particularmente malignidades hematológicas y LES.4,5

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

Varios autores han propuesto diferentes teorías que explican su posible fisiopatología, las cuales se resumen en la desregulación inmune con anticuerpos contra eritrocitos, plaquetas y/o granulocitos. Sin embargo, se desconoce la causa exacta de esta condición, por lo que generalmente se considera idiopática. Las teorías moleculares propuestas incluyen deficiencias de CTLA-4, LRBA y TPP2. Además de una relación CD4:CD8 disminuida. 6

Deficiencia de CTLA-4 (CD152) y LRBA

Defectos en las células CTLA-4 y LRBA llevan a deficiencias en los puntos de control inmunológicos, ya que, estos son importantes reguladores negativos de la respuesta inmune. 7  El CTLA-4 o el CD152 son receptores transmembrana inhibitorios en la superficie de las células T reguladoras que se unen con alta afinidad a moléculas CD80/CD86 en las células presentadoras de antígeno, ocasionado endocitosis y regulación a la baja que contribuyen a homeostasis inmune. Esta deficiencia se ha relacionado con SE.8 Por otro lado, la LRBA es una proteína intracelular que se une a la fracción citoplasmática de CTLA-4 en las células T reguladoras conduciendo a su endocitosis y evitando su degradación. La deficiencia de CTLA-4 como causa de alteración en la homeostasis de las células T se ha documentado en modelos animales. La mutación del gen La en las proteínas LRBA y CTLA-4 se ha relacionado con pacientes con SE. 6

Déficit de TPP2

La tripeptidil peptidasa 2 (TPP2) es una molécula con un papel importante en el envejecimiento, autoinmunidad y oncogénesis. Su déficit está relacionado, en la mayoría de ocasiones, con la presencia de anticuerpos antinucleolar, anticitoplasma, antinucleares y un aumento en el nivel de células B asociadas a la edad (ABC), CD11c, CD11b, con una mayor expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.9 La presencia de células ABC y deficiencia de TPP2 proporciona un potencial vínculo con enfermedades mediadas por autoanticuerpos. Las ABC suelen estar presentes en los ancianos y se han demostrado en pacientes con LES, Artritis Reumatoide (AR) y esclerosis sistémica.6

Disminución de la relación CD4/CD8

En comparación con individuos sanos, se han demostrado anomalías de la regulación inmunitaria en pacientes con SE presentándose con un nivel de células T helper reducido y un aumento en las células T citotóxicas con una proporción baja de CD4:CD8. Como se observa en la inmunodeficiencia común variable, se cree que la producción excesiva de linfocitos T citotóxicos o una actividad disminuida de células T helper podrían evitar la producción de inmunoglobulinas M y/o G. Además, se demostró in vitro que posterior a la activación de células T CD8 + se presentaron niveles elevados de interferón gamma que consecuentemente llevan a una estimulación de células B contra eritrocitos y plaquetas. 6

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO

Lo primero que se debe realizar es una historia clínica exhaustiva donde se obtengan posibles factores de riesgo para desarrollar SE así como infecciones, neoplasias malignas, enfermedades autoinmunes, vacunas recientes, fármacos o antecedentes familiares de trastornos inmunitarios. Por otro lado, el examen físico debe centrarse en buscar signos de anemia y/o trombocitopenia.10

Los signos y síntomas del síndrome de Evans son variables, ya que cada uno depende del tipo de línea celular sanguínea afectada. En presencia de AHAI, las manifestaciones clínicas suelen ser fatiga, palidez, mareos, ictericia, disnea esfuerzo y limitación de la actividad física mientras que al examen físico un tercio de los pacientes al inicio presentan esplenomegalia, especialmente en el casos de wAHAI activa.3,11 Así mismo los pacientes con PTI pueden presentarse con manifestaciones hemorrágicas que incluyen petequias, hematomas o sangrado fácil en lesiones menores y/o mucosas. Además, se ha visto asociado la presencia de infecciones recurrentes en personas con neutropenia. 3,5

El diagnóstico se basa en documentar la existencia de dos o más citopenias autoinmunitarias, AHAI y PTI, con o sin neutropenia autoinmune.6 Para ello, es importante realizar diversos exámenes de laboratorios para descartar SE como hemograma completo, conteo de reticulocitos, frotis sanguíneo, haptoglobina, DHL, bilirrubina indirecta, prueba de antiglobulina directa para IgG.4

Se debe sospechar de AHAI en caso de anemia (hemoglobina <11 g/dL en mujeres y <12 g/dL en hombres) asociado a reticulocitosis y marcadores de hemólisis como lo son aumento de la bilirrubina indirecta, aumento del HDL, disminución de la haptoglobina asociado a una prueba de antiglobulina directa positiva (DAT) para IgG con o sin complemento (C3d).4,12 La PTI cabe recordar que es un diagnóstico de exclusión por lo que previamente se deben descartar otras causas de trombocitopenia, sin embargo, se debe sospechar en caso de trombocitopenia aislada (conteo plaquetario <100 x109/L) la cuál suele ser de aparición rápida en pacientes sin antecedentes de enfermedades hepáticas ni deficiencias medulares, pacientes no oncológicos y sin sospecha de trombocitopenia hereditaria. Actualmente, no se recomienda la realización y detección de anticuerpos antiplaquetarios debido a su baja sensibilidad y especificidad.3,4,13

En caso de neutropenia (conteo < 1.5g/L), se debe excluir inicialmente la presencia de patologías infecciosas como citomegalovirus (CMV), virus de Epstein Barr (VEB), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), síndrome mielodisplásico o leucemias, ya que a que no se cuenta con una prueba específica para su diagnóstico.4 El uso en la práctica clínica de anticuerpos antineutrófilos es bastante difícil de determinar debido a que las pruebas aún no se han estandarizado y en el SE no se ha establecido un consenso de su utilidad. 3,14

En presencia concomitante de PTI y AHAI el primer paso para el diagnóstico es comparar la función renal y el frotis de sangre periférica. En casos típicos de SE, la función renal se conserva mientras que en el frotis se puede haber o no muy pocos esquistocitos. Cuando los esquistocitos están inicialmente ausentes o presentes en un bajo número y el diagnóstico SE no es claro, la evaluación de los esquistocitos en el frotis de sangre debe repetirse en pocos días. Además, se debe sospechar de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y microangiopatía trombótica (MAT) en casos de esquistocitosis > 10% de los glóbulos rojos. También, es común encontrar la presencia en el frotis sanguíneo poiquilocitosis. El siguiente paso en el diagnóstico consiste en el resultado del DAT, en el 85% de los caso de acuerdo con wAHAI, es positivo en su mayoría con un patrón IgG o IgG + C3d.3,4,16

Se ha demostrado que la ausencia de esquistocitos en el frotis de sangre y un DAT fuertemente positivo en un paciente que no ha recibido una transfusión de glóbulos rojos recientemente hace que el diagnóstico de SE sea muy probable. No se considera necesario realizar sistemáticamente un aspirado de médula (±cariotipo) o una biopsia para confirmar SE cuando se presentan PTI y wAHAI concomitantemente con características típicas de hemólisis y reticulocitosis. Sin embargo, en casos de SE presente sólo con PTI y NAI o algunas características atípicas en frotis como linfocitos atípicos y un síndrome linfoproliferativo con sospecha de síndrome mielodisplásico, se considera importante una valoración de médula ósea.3

En la mayoría de ocasiones, cuando PTI y wAHAI ocurren concomitantemente con características típicas de hemólisis y reticulocitosis (recuento de reticulocitos >120 X109/L), no es necesario realizar sistemáticamente un aspirado de médula (±cariotipo) o una biopsia para confirmar SE. Sin embargo, cuando se presenta SE sólo con PTI y NAI o algunas características atípicas en el frotis (como linfocitos atípicos, anomalías pseudo-Pelger-Huet.) y un síndrome linfoproliferativo con una afectación concomitante de la médula ósea o se sospecha un síndrome mielodisplásico, es importante realizar una valoración de la médula ósea.3,4

CLASIFICACIÓN

El síndrome de Evans se clasifica en primario o secundario. No obstante, el síndrome de Evans primario se considera un diagnóstico de exclusión por lo que primeramente se deben descartar causas secundarias del mismo.4,6 El síndrome de Evans secundario, se encuentra asociado a una enfermedad subyacente y corresponde aproximadamente al 20-50% de los casos, es importante identificar estas patologías al momento del diagnósticos ya que se ha demostrado una mayor mortalidad en los SE secundarios en comparación con los primarios. Este último, se ve principalmente asociado a trastornos autoinmunes, inmunodeficiencias primarias, procesos infecciosos y malignidades principalmente hematológicas.3,6

Los trastornos autoinmunes se han asociado con el 18.2% de los pacientes con SE. Estudios han demostrado que el SE es una manifestación rara en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), presente en 1.7 – 2.7 % de los casos y aproximadamente un 3 -15% de los pacientes con SE desarrollan LES durante el seguimiento.6,16 En este grupo se observan con frecuencia manifestaciones hemorrágicas, como petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragia, hemorragia gastrointestinal y hematuria. En caso de sospecha, al diagnóstico de SE se recomienda medir anticuerpos anti-dsDNA para no pasar por alto LES o enfermedad de Sjögren (anticuerpos anti-SSA o SSB), otras pruebas como anticoagulante lúpico y los anticuerpos antifosfolípidos deben considerarse en caso de antecedentes de trombosis o morbilidad obstétrica sugestiva de síndrome antifosfolípido.4 En el caso de la hepatitis autoinmune, se ha visto relacionada con SE en pocas ocasiones, sus principales manifestaciones clínicas son palidez, fatiga y esplenomegalia. Su diagnóstico se confirma mediante la elevación de transaminasas, ANA, anticuerpo anti-músculo liso, DAT, PA-IgG asociado al resultado de la biopsia hepática. 6

Las inmunodeficiencias primarias asociadas a SE, se diagnostican con mayor frecuencia durante la niñez y debe sospecharse en adultos cuando la historia clínica sea sugestiva de consanguinidad, infecciones recurrentes, antecedentes heredofamiliares de citopenias autoinmunes (CAI), linfoma, hipogammaglobulinemia etc. En caso de presentar SE durante la infancia, se deben estudiar por inmunodeficiencias primarias, siendo inmunodeficiencia común variable (CVID) y, en menor medida, el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) las más frecuentemente asociada con CAI.4 El ALPS o síndrome de Canale-Smith se debe a la mutación del gen Fas que altera las vías apoptóticas de las células T lo que causa un linfoproliferación. Está usualmente se manifiesta con hepatomegalia y/o esplenomegalia, linfadenopatías, riesgo aumentado de linfoma Hodgkin; su diagnóstico requiere la evaluación genética. Por otro lado, la CVID únicamente se ha documentado en niños. 6,8

Se ha evidenciado SE secundario a diversas infecciones virales como virus de hepatitis C, Epstein Barr virus, citomegalovirus, varicela-zoster virus y SARS-CoV-2 los mismas se deben tomar en cuenta según las manifestaciones clínicas. Por otro lado, las malignidades hematológicas más frecuentes asociadas a SE destacan la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), Linfoma No Hodgkin (LNH), Linfoma de células T y Linfoma de células B. Sin embargo, actualmente no hay un consenso sobre los estudios diagnósticos que se deben realizar para buscar causas subyacentes en pacientes que se sospecha de síndrome de Evans secundario. 4

TRATAMIENTO

El manejo sigue siendo un desafío, ya que existen muchos factores que se deben tomar en cuenta previamente como es el grado de afectación al momento del diagnóstico, los signos y síntomas del paciente así como sus comorbilidades. Hasta el momento, no existe un régimen terapéutico claro así que su manejo se basa en las guías del manejo de PTI y wAHAI aisladas. 3,4,6

La primera línea de tratamiento consiste en el uso de corticosteroides, dosis diaria inicial de prednisona o prednisolona 1 mg/kg durante un periodo de 3 semanas posterior a esto se da un descenso progresivo de al menos 3 meses como recomendado en casos de wAHAI. 3,17  En pacientes que no respondan a esta dosis inicial, se puede aumentar uso de prednisolona hasta 2 mg/kg máximo, sin embargo no se ha demostrado su eficacia y debido a los efectos secundarios de los corticosteroides no debe ser usado por más de 3-4 semanas, en este caso se debe considerar uso de otras terapias.4 La mayoría de los pacientes aproximadamente el 80% presenta una respuesta inicial adecuada, sin embargo, el tiempo de respuesta y magnitud puede variar y suelen recaer con frecuencia. 3

En presencia de PTI, en pacientes con conteo plaquetario < 30 G/L asociado a signos y síntomas de hemorragia importante, se recomienda el uso de IgIV a 1-2 mg/kg en combinación con corticosteroides. Cabe resaltar que únicamente se considera terapia de primera línea el uso de IgIV en casos de contraindicación a corticoesteroides o uso ineficiente. No se recomienda la transfusión de plaquetas en PTI aislada o por trombocitopenia en SE ya que no se ha demostrado una mejoría posterior a su uso; solo se debe considerar en casos de hemorragias potencialmente mortales en conjunto con con fármacos inmunomoduladores, corticoesteroides e IgIV. Por otro lado, no se debe retrasar la transfusiones de glóbulos rojos en casos de wAHAI grave.3,4

Se debe considerar el uso de la segunda línea de tratamiento en ausencia de una respuesta inicial o en caso de una respuesta parcial con uso de prednisolona/prednisona con una dosis mayor a 10 mg (conteo plaquetario > 30×109/L y una duplicación del conteo inicial, además de una hemoglobina > 10 g/L  con un aumento de 2 g desde el inicio).3 El fármaco de elección es el rituximab, su eficacia y buen perfíl se ha demostrado en múltiples estudios. La dosis corresponde a 1000 mg en el día uno y luego repetir dosis en el día 15 o bien 375 mg/m2/semana por 4 semanas. En general, el 60-76% de los adultos con SE requieren una segunda línea de tratamiento. 6,3

En caso de pacientes que no respondan al uso de rituximab y/o corticosteroides, se recomienda el uso de medicamentos de tercera línea como lo son los inmunosupresores ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, mofetil micofenolato o realización de esplenectomía. 3 Tanto la esplenectomía como el uso de inmunosupresores no se deben usar en pacientes concomitantes de SE con ALPS, ya que esto aumentaría el riesgo de complicaciones por infecciones, a su vez tampoco se recomienda la esplenectomía en pacientes con LES.3,4 El manejo de pacientes con SE secundario debe tomar en cuenta la naturaleza y actividad del trastorno asociado. Cuando el SE es multi-refractario, como última línea, el uso de bortezomib combinado con dexametasona o daratumumab puede ser una buena opción. 3

PRONÓSTICO

Las respuestas al tratamiento pueden ser variables y las recaídas son comunes, sobre todo en los pacientes propensos a desarrollar otros trastornos autoinmunitarios como el LES. Según un estudio de seguimiento de casos realizado en pacientes con SE, solo el 32 % estaba en remisión sin tratamiento en una mediana de seguimiento de 4,8 años.2 Las principales causas de muerte en SE se deben a hemorragias, trombosis e infecciones. Principalmente, durante el primer año incrementa significativamente el riesgo de muerte por hemorragias y el mayor predictor de mortalidad es la severidad de wAHAI al momento del diagnóstico.3,18

CONCLUSIONES

El síndrome de Evans es una enfermedad autoinmune rara que implica una desregulación del sistema inmune, afectando dos o más líneas celulares sanguíneas. Esta patología puede poner en peligro la vida con una tasa de mortalidad general cercana al 20% y se asocia con una alta tasa de infecciones graves, hemorragia y trombosis. Su diagnóstico suele ser difícil ya que requiere descartar inicialmente otras causas de citopenias y actualmente no se cuenta con un grupo de estudios estandarizados para su diagnóstico, por lo que se basa principalmente en la sospecha clínica. Cabe resaltar, la importancia de descartar causas subyacentes al síndrome de evans debido a que el manejo suele variar así como su pronóstico.

El tratamiento del síndrome de evans primario se basa en el estándar de atención de PTI y wAHAI siendo los corticosteroides la primera línea de tratamiento también el uso de IgIV y transfusiones sanguíneas en caso necesario. Se puede considerar el uso de Rituximab y la esplenectomía como manejo de segunda línea. En casos refractarios a tratamientos previamente descritos, se debe considerar el uso de inmunosupresores. Para el manejo del síndrome de evans secundario, es importante conocer la naturaleza de la enfermedad subyacente y su gravedad. Las enfermedades que usualmente se asocian con mayor frecuencia son LES, LNH y LLC. Su fisiopatología hasta el momento no está clara, por lo que se requiere de mayor estudio en un futuro para así mejorar la respuesta al tratamiento y su evolución a largo plazo.

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