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Síndrome de lisis tumoral: un análisis de los aspectos básicos

Síndrome de lisis tumoral: un análisis de los aspectos básicos

Autora principal: María Angélica Navarro Ureña

Vol. XVIII; nº 13; 702

Tumoral lysis syndrome: an analysis of the basic aspects

Fecha de recepción: 12/06/2023

Fecha de aceptación: 11/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 702

Autoras:

María Angélica Navarro Ureña*

Yánell Seoane Olivas**

Sindy P. Mora Gutiérrez ***

* Médico General. Graduada de la carrera de Licenciatura en Medicina General y  Cirugía, de la Universidad Autónoma de Centro América. Estudiante investigadora certificada por el Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS).  San José, Costa Rica.

**Médico General. Graduada de la carrera de Licenciatura en Medicina General y Cirugía, de la Universidad Autónoma de Centro América.  Estudiante investigadora certificada por el Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS). San José, Costa Rica.

***Médico General. Graduada de la carrera de Licenciatura en Medicina General y Cirugía, de la Universidad de Ciencias Médicas. Buenas prácticas clínicas en investigación intervencional avalado por el Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS). San José, Costa Rica

Resumen.

El síndrome de lisis tumoral representa una patología de suma importancia debido a los desbalances metabólicos potencialmente mortales que ocasiona, siendo un reto para los proveedores de salud, especialmente para los que atienden pacientes oncológicos; debido a su potencial de generar disfunción orgánica severa e incluso la muerte si no se reconoce y maneja oportunamente. Entender las complejidades de este síndrome es crucial ya que permite optimizar el tratamiento y asegurar un buen pronóstico. Este artículo brinda un análisis comprensivo donde se abordan los aspectos más importantes para entender de forma integral esta patología, incluyendo fisiopatología, diagnóstico, factores de riesgo, clínica, tratamiento y pronóstico.

Palabras clave: oncología, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperkalemia, hiperuricemia.

Abstract.

The tumoral lysis syndrome represents an important pathology because of the potentially life-threatening metabolic imbalances it causes. This syndrome represents a challenge for the healthcare providers, especially the ones that care for oncologic patients; due to its potential of generating severe organic dysfunction or even death if it is not recognized and managed promptly. Understanding this syndrome’s complexities is crucial as it allows to optimize treatment and ensure a good prognosis. This article provides a comprehensive analysis that addresses the most important aspects for understanding the syndrome from an all-inclusive perspective, including pathophysiology, diagnosis, risk factors, clinic, treatment and prognosis.

Keywords: oncology, hypocalcemia, hyperphosphatemia, hyperkalemia, hyperuricemia

Declaraciones.

Todos los autores han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El síndrome de lisis tumoral (SLT) se define como una emergencia oncológica ocasionada por destrucción tumoral masiva con liberación de grandes cantidades de potasio, fósforo, y ácidos nucleicos en la circulación sistémica.1

El SLT usualmente ocurre después de terapia citotóxica en pacientes con linfomas no Hodgkin (particularmente Burkitt) y leucemia linfoblástica aguda; por otro lado, podría ocurrir espontáneamente en tumores con índices de proliferación altos, o altamente sensibles a terapia citotóxica.1

Los criterios de Cairo y Bishop permiten distinguir el SLT por clínica y laboratorio, por laboratorio requiere anomalías metabólicas (hiperuricemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia) que aparecen entre 3 a 7 días después del inicio de la terapia, y clínicamente se manifiesta cuando los trastornos metabólicos se acompañan de elevación de creatinina, convulsiones, arritmias cardiacas, o la muerte.2

Fisiopatología

La liberación de los contenidos intracelulares de las células tumorales es la noxa clave en el desarrollo del SLT; esta conlleva a varias alteraciones metabólicas cuando se sobrepasa la capacidad de excreción. La más importante de estas alteraciones es la hiperuricemia. El metabolismo de los ácidos nucleicos tiene como producto final la producción de ácido úrico, como se describe en la figura 1, disponible al final del artículo.3

Debido a la excreción renal del ácido úrico, cuando este se produce en cantidades que sobrepasan la capacidad excretora, se llega a acumular en los túbulos colectores renales donde el ambiente ácido lleva a la cristalización y precipitación de este metabolito. Todo este proceso ocasiona obstrucción y fallo renal. Existen otros mecanismos independientes de la cristalización, por los cuales el ácido úrico mantiene el daño renal, tales como vasoconstricción, disminución de flujo sanguíneo renal e inflamación.2,3

Otra de las alteraciones metabólicas es la hiperfosfatemia. Las altas cantidades circulantes de los fosfatos ocasionan quelación con calcio, llevando a hipocalcemia e irrupción del equilibrio entre calcio y fósforo, provocando la formación de cristales de fosfato de calcio, otro promotor de la obstrucción y fallo renal. La hiperfosfatemia se presenta más comúnmente en SLT inducido por terapia citotóxica que el producido espontáneamente. 4

La hipocalcemia se relaciona a este proceso por los defectos enzimáticos de la 1-alfa hidroxilasa renal y niveles bajos de vitamina D3. La hiperpotasemia usualmente es la alteración más precoz por liberación desde el espacio intracelular secundario a la lisis, aunado a la insuficiencia renal, afectando usualmente al músculo esquelético y cardiaco.3,5

Este trastorno hidroelectrolítico también se debe a niveles disminuidos de adenosín trifosfato (ATP), lo que explica que sea de las primeras alteraciones metabólicas.6

La insuficiencia renal aguda se puede explicar por dos procesos predominantemente:

  1. Depósito de cristales de fosfato de calcio, ácido úrico y xantina: obstrucción, acidosis tubular, disminución de tasa de filtración glomerular. 4
  2. Activación del sistema renina angiotensina aldosterona, vasoconstricción renal y liberación de citoquinas proinflamatorias. 3

La lisis tumoral por sí sola ocasiona la liberación masiva de citoquinas las cuales causan un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y falla multiorgánica 2

Diagnóstico

El diagnóstico de este síndrome se establece mediante la correlación del cuadro clínico y los hallazgos de laboratorio, manifestados por la alteración de la homeostasis del medio interno, se produce por el paso de los productos del metabolismo intracelular hacia la circulación sistémica; y de esta manera evidencia trastornos hidroelectrolíticos graves e insuficiencia renal aguda. Entre los trastornos hidroelectrolíticos que caracterizan el cuadro, podemos describir a la hiperpotasemia, hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia, que constituyen el eslabón fundamental en los criterios propuestos por Cairo y Bishop en el 2004 del Instituto Nacional de Cáncer, y la correlación clínica yace en importancia en los criterios clínicos y al clasificar la gravedad, los cuales se describen más a profundidad en los cuadros 1 y 2 al final del artículo en anexos. 7

Un aspecto importante a tomar en cuenta es la pseudohiperpotasemia. En un contexto de leucocitosis y trombocitosis se puede dar la lisis de estos mismos componentes después de la toma de la muestra, por lo que se debe monitorear el potasio plasmático, no el sérico. Estos pacientes no presentan las alteraciones electrocardiográficas propias de la hiperpotasemia verdadera.6

En individuos con linfoma de Burkitt se ha descrito que el riesgo de SLT depende de la carga tumoral, y la función renal. Una manera de monitorear el riesgo es mediante la hiperuricemia acompañada de niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH) los cuales indicarían una carga tumoral elevada, y por lo tanto un riesgo mayor de SLT. 6

Una herramienta útil en el diagnóstico diferencial es el cociente ácido úrico urinario – creatinina plasmática, el cual es mayor a 1 en pacientes con nefropatía hiperuricémica aguda, y menor en aquellos con falla renal de otras causas. 6

Es necesario distinguir el SLT de otras manifestaciones provocadas por tratamientos específicos oncológicos, ya que a nivel clínico los síntomas son muy inespecíficos. Algunos fármacos como el dasatinib o el imatinib podrían ocasionar hiperuricemia. Medicamentos como cetuximab, panitumumab, sorafenib se han relacionado a hipocalcemia. 8

Manifestaciones clínicas

La clínica del paciente es la manifestación provocada por los trastornos hidroelectrolíticos típicos del síndrome, siendo los síntomas más comunes, vómitos, náuseas y diarrea. Usualmente se manifiestan del primer al tercer día después del inicio del tratamiento antineoplásico. Se pueden distinguir además síntomas más específicos de cada trastorno metabólico. 4

La hiperpotasemia se manifiesta más que todo en músculo esquelético y cardiaco. Cuando los niveles superan 5,0 mg/dl se presentan taquicardia y fibrilación ventricular. Entre otros cambios electrocardiográficos se encuentran ondas T picudas, QRS prolongados o fusión de QRS y onda T. Por otro lado, se presenta fatiga, debilidad, calambres musculares, parestesias e insuficiencia muscular respiratoria. 4,9

En el caso de la hiperfosfatemia se manifiesta solo cuando es más intensa y se confunde con los síntomas concomitantes de hipocalcemia, como convulsiones y letargo.4

En la hipocalcemia los síntomas más específicos incluyen calambres musculares, laringoespasmo, convulsiones, tetania y manifestaciones cardiacas como taquicardia ventricular polimórfica o incluso muerte súbita.4,9

Entre las manifestaciones de la hiperuricemia se encuentran anorexia, vómitos, letargo, oliguria.4,9

Los síntomas que se pueden manifestar en insuficiencia renal son el edema, HTA, y la oliguria o anuria.9

Factores de riesgo

Ciertos grupos de pacientes oncológicos se encuentran en riesgo mayor de padecer SLT, sin embargo, depende de muchas variables. Los factores de riesgo se agrupan en varias categorías como se describe a continuación. 9

  1. Tipo de tumor 9
  • Tumores de alto recambio celular relacionados a SLT:
    • Linfoma no Hodgkin de alto grado
    • Leucemias agudas
  • Tumores sólidos: cáncer de mama inflamatorio, cáncer de pulmón de células pequeñas, neuroblastoma, tumor células germinales, meduloblastoma, sarcoma Edwing, cáncer de ovario, cáncer de células escamosas de vulva, cáncer metastásico de colon, melanoma y hepatocarcinoma.
  1. Características tumorales (especialmente los tumores con alta tasa de proliferación celular) 9
  • Tumor de gran tamaño, mayor a 10 cm o 50.000 cel/ul
  • Deshidrogenasa láctica con un valor doble del límite superior normal
  • Metástasis a órganos adyacente o médula ósea
  1. Dependientes del paciente 9
  • Hiperuricemia pretratamiento
  • Nefropatía preexistente
  • Exposición a nefrotoxinas
  • Hepatoesplenomegalia
  • Deshidratación por vómitos, diarrea, anorexia
  • Edad > 65 años
  • Cardiopatía (impide la reposición de la volemia durante la prevención)
  1. Tipo de fármaco 9
  • Citarabina
  • Cisplatino
  • Corticoides
  • Metrotexate
  • Anticuerpos monoclonales
  • Radioterapia
  • Talidomida
  • Imatinib

Estas características, agrupan a los pacientes según su riesgo en 4 categorías, –ver cuadro 3. Riesgo de SLT según características del tumor y del paciente (anexos al final del artículo).

Clasificación de riesgo

Es de suma importancia ubicar al paciente según el riesgo de desarrollar SLT, en parte porque el uso de rasburicasa se debe limitar a los pacientes con SLT establecido o con alto riesgo clínico (donde el alto costo del medicamento compensa los costos de estancia hospitalaria y cuidados intensivos). Los pacientes con bajo riesgo se benefician de alopurinol, hidratación y monitoreo diario con laboratorios, como se describe más adelante. 10

Se puede clasificar riesgo en función del tipo de tumor, y estadío: 9

  • Riesgo Alto (mayor al 5%): Leucemia de Burkitt, Linfoma Burkitt estadio III/iv o cualquier estadío con DHL ≥2 Límite Superior Normal (LSN), LLA con ≥100.000 cel/ul o DHL 2≥LSN, LMA con ≥100.000 cel/ul, Linfoma linfoblástico estadio III/IV o temprano con DHL ≥2 LSN, Linfoma/leucemia adulto de células T, linfoma transformado o linfoma del manto voluminoso y DHL elevado, Paciente con riesgo intermedio pero con falla renal y/o ácido úrico, potasio o fósforo por encima de 9
  • Riesgo Intermedio (1-5%): Leucemia/ linfoma de células T, linfoma difuso de células B grandes, linfoma transformado, linfoma periférico, linfoma del manto con DHL por encima de LSN pero sin enfermedad voluminosa, LLA con <100.000 cel/ul y <2 LSN, LMA con 25.000 a 100.000 cel/ul y DHL ≥2 LSN, Linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico estadio temprano con DHL <2 LSN, Leucemia linfoide crónica/ linfoma linfoblástico pequeño tratado con fludarabina, rituximab o lenalidomida y aquellos con leucocitos ≥50.000/ul, Tumores sólidos voluminosos sensibles a quimioterapia (neuroblastoma, cáncer de células germinales, cáncer de pulmón de células pequeñas). 9
  • Riesgo bajo (menor a 1%): LMA <25.000 cel/ul y DHL <2 LSN, LLC/ LLS ≤50.000 no tratados con fludarabina/rituximab, Mieloma, LMC y LNH indolente, otros tumores sólidos. 9

Prevención y tratamiento.

Es importante hacer énfasis en que se debe estratificar el riesgo de cada paciente, debido a que al lograrlo se determina una mejor forma de prevenir la ocurrencia del SLT, la cuál es la mejor herramienta terapéutica. Tanto para la prevención como para el tratamiento se va a tomar en cuenta el seguimiento de laboratorios (biometría hemática completa con diferencial, panel metabólico, lactato deshidrogenasa, ácido úrico, fosfato, calcio ionizado, análisis de orina), uso de uricosúricos, mantener adecuada hidratación, controlar diuresis, corrección de alteraciones metabólicas, incluyendo electrocardiograma, y de ser necesario diálisis. 11,12

De manera que se va a separar la prevención en:

  • Pacientes con enfermedad de riesgo bajo (ERB): hidratación y monitoreo con laboratorios. Indicar alopurinol sí presentaran cambios metabólicos, enfermedad avanzada, alto grado de proliferación o masa Bulky. 11
  • Pacientes con enfermedad de riesgo intermedio (ERI): alopurinol. 11
  • Pacientes con enfermedad de riesgo alto (ERA): 11

En el cuadro 4 (ver anexos al final del artículo) se puede observar de manera general el manejo que se realiza en prevención y en el síndrome de lisis tumoral ya instaurado. Además, en la prevención se debe evitar el uso de sustancias potencialmente nefrotóxicas, descontinuar los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes del receptor de angiotensina en pacientes con lesión renal aguda y SLT, y retrasar el tratamiento específico del tumor en pacientes con alto riesgo de desarrollar SLT deben considerarse a los pacientes con alto e intermedio riesgo para presentar lisis tumoral y comenzar su tratamiento antineoplásico 48 a 72 horas después de iniciar medidas preventivas, hasta donde sea mayor el beneficio que el riesgo. 11,13

La base tanto de la prevención como el tratamiento es la hidratación endovenosa agresiva de 2-3 L/m2/día con cloruro de sodio (NaCl) 0.9% con una diuresis >1-2 mL/kg/hora (100 mL/m2/hora) , ya que mejora la perfusión renal, la filtración glomerular y, minimiza la acidosis y la oliguria. En caso de no lograr una diuresis adecuada se deben utilizar diuréticos, para lo cual se utiliza furosemida a 1 mg/kg intravenosa cada 6 horas, excepto en pacientes con uropatía obstructiva o hipovolemia, al ser mayor el daño que el beneficio obtenido. 11,12

Al abordar el tratamiento del síndrome de lisis tumoral, se van a enfocar los esfuerzos en corregir las diferentes alteraciones provocadas. En el caso de la hiperuricemia, de primera línea de tratamiento se utiliza alopurinol, a razón de vía oral con 100 mg/m2/dosis, 3 veces por día o 5-10 mg/kg/día divididos en 3 dosis diarias, o dosis por vía endovenosa de 200-400 g/m2/día dividida en 1-3 dosis diarias,  utilizarlo entre 3 a 7 días, hasta normalización de ácido úrico y glóbulos blancos;  este fármaco actúa como un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa provocando la disminución de la formación de ácido úrico y de esta manera reduciendo el riesgo de uropatía obstructiva.

En el caso del riesgo alto un síndrome de lisis tumoral instaurado, se utiliza rasburicasa con una dosis única de 3 mg y se evalúa continuar el tratamiento de acuerdo con valores de ácido úrico, la cual metaboliza el urato y el ácido úrico ya presente en 4 horas, y reduce acumulación de hipoxantina y xantina, con lo cual el riesgo de nefropatía tanto por urato como por xantinas es menor. Con el uso de rasburicasa se debe hacer determinación de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, deficiencia ligada al X, por riesgo de hemólisis grave y metahemoglobinemia, en este caso no se puede utilizar, por lo que se utilizará alopurinol en su lugar. 11,12,14

En el caso de la hiperfosfatemia el tratamiento se basa en la hidratación adecuada concomitantemente con el uso de rasburicasa y diurético para promover la excreción del mismo, se debe prestar atención a que no deben recibir infusiones con calcio para evitar que ambos precipiten en los tejidos. Sin embargo, con valores mayores de 6 mmol/L y se encuentra estable, se utiliza hidróxido de aluminio 300-600 mg vía oral, y en casos leves o moderados a dosis de 50-150 mg cada seis a ocho horas por dos días. En casos graves, se puede requerir hemodiálisis o diálisis peritoneal. 11,14

De los trastornos provocados por el síndrome de lisis tumoral la hiperkalemia es el más peligroso, por el alto riesgo de muerte súbita y arritmias cardíacas malignas, de manera que se indicará furosemida y resinas de intercambio, pero el tratamiento debe ser secuencial sí llega a valores mayores de 6 mmol/L, utilizando para esto bicarbonato, soluciones polarizantes, gluconato de calcio, furosemida y diálisis. Es importante recalcar que no se deben usar diuréticos de asa de forma sistemática porque pueden provocar que se dé precipitación de cristales de urato en los túbulos renales. Se puede también utilizar para el tratamiento 0,5-1 g/kg + insulina 0,3 U/g de glucosa IV en 2 h o agonistas beta-2 en nebulizaciones por 10 minutos. 11,12

Si el paciente presenta hipocalcemia sintomática se debe dar tratamiento con gluconato de calcio al 10 % a 1-2 ml/kg, IV. En caso de no tener sintomatología no se utiliza ningún tratamiento debido a que se corre mayor riesgo de precipitación del mismo en los tejidos, ya que esta ocurre debido al aumento de los niveles de fósforo, los cuales se ligan y forman cristales de fosfato de calcio. 12,14

Por otro lado, en el caso de oliguria persistente, sobrecarga de líquidos intratable, niveles elevados de creatinina a pesar del tratamiento general, hiperkalemia o hiperfosfatemia refractaria e hipocalcemia sintomática inducida por hiperfosfatemia, se puede llegar a requerir terapia de reemplazo renal o diálisis al ser situaciones que pueden llegar a comprometer la vida del paciente. 15

Al lograr la resolución de las alteraciones se debe tomar en cuenta que la hidratación es la última medida que se debe retirar, y que el tratamiento se debe ir suspendiendo paulatinamente, no antes de 72-96 horas de tratamiento, que es cuando hay mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral 14

Pronóstico.

El pronóstico de los pacientes está determinado por la gravedad de las alteraciones metabólicas, hidroelectrolíticas, y la lesión renal, siendo esta última el factor de peor pronóstico. La mortalidad varía entre un 29-79%, si no se trata de manera adecuada y rápida, tiene una mortalidad entre el 50-80%, y la principal causa de muerte se debe a hemorragia y lesión renal aguda. 12,15

Conclusiones.

El síndrome de lisis tumoral es una emergencia oncológica, consecuencia de algunos tipos de cáncer, o del tratamiento específico de algunas patologías oncológicas, el cual puede ser prevenible con una adecuada valoración y determinación del riesgo, evaluación que nos permitirá definir y establecer el tratamiento adecuado. El médico debe siempre mantener la sospecha, estar alerta ante las alteraciones, y actuar con prontitud ante la aparición de los signos tempranos de este síndrome.

Es importante establecer que el abordaje del paciente oncológico con SLT, debe ser multidisciplinario, para lograr abarcar toda la amplia gama de complicaciones y alteraciones que representa este síndrome, permitiendo disminuir la morbimortalidad del paciente. Además, es necesario ser especialmente cuidadoso con la insuficiencia renal y el síndrome de lisis tumoral espontáneo que son las afectaciones con mayor mortalidad y peor pronóstico, ya que representan las patologías con mayor dificultad en su manejo.

Ver anexo

Referencias bibliográficas

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