Síndrome de ovario poliquístico: opciones terapéuticas para manejo de la infertilidad basadas en la evidencia
Autora principal: Jazmín Ariana Alas Hernández
Vol. XVI; nº 4; 155
Polycystic ovary syndrome: evidence-based treatment options for infertility management
Fecha de recepción: 26/01/202
Fecha de aceptación: 19/02/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 4 – Segunda quincena de Febrero de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 4; 155
Autoras:
Jazmín Ariana Alas Hernández. Médica general en Caja Costarricense del Seguro Social, San José, Costa Rica.
Raquel Ureña Soto. Médica general en Caja Costarricense del Seguro Social, San José, Costa Rica.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN
El síndrome ovarios poliquístico (SOP), es una patología caracterizada por la anovulación e hiperandrogenismo, la infertilidad es una manifestación altamente prevalente en el SOP. Para diagnosticar el síndrome de ovario poliquístico se utilizan los criterios de Rotterdam, entre las posibles causas de SOP se pueden mencionar alteraciones en el metabolismo de la glucosa o alteraciones en el eje hipotálamo –hipófisis -gónada.
El tratamiento de esta patología en el contexto de infertilidad, se inicia con clomifeno como opción de primera línea, actualmente algunos estudios consideran el letrozol como opción de segunda línea. Otras alternativas terapéuticas sería la metformina la cual regula el metabolismo de la glucosa o también se pueden considerar las gonadotropinas que se suelen utilizar ante la falla con clomifeno.
Con relación al manejo con inositol son necesarios más estudios para definir su forma de administración, como ultimas opciones que se deben de tener en cuenta es la laparoscopia ovárica y la fertilización in vitro.
PALABRAS CLAVE
Infertilidad, Anovulación, Embarazo, Ginecología.
ABSTRACT
Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is a pathology characterized by anovulation and hyperandrogenism, infertility is a highly prevalent manifestation in PCOS. The Rotterdam criteria are used to diagnose polycystic ovary syndrome. Possible causes of PCOS include alterations in glucose metabolism or alterations in the hypothalamic-pituitary-gonad axis.
The treatment of this pathology in the context of infertility begins with clomiphene as a first-line option, currently some studies consider letrozole as a second-line option. Other therapeutic alternatives would be metformin, which regulates glucose metabolism, or gonadotropins used in clomiphene failure can also be considered.
Regarding the management with inositol, more studies are necessary to define its form of administration, as the last options to be taken into account is ovarian laparoscopy and in vitro fertilization.
KEYWORDS
Infertility, Anovulation, Pregnancy, Gynecology.
INTRODUCCION
El síndrome ovarios poliquístico (SOP), es una enfermedad heterogénea con implicaciones tanto endocrinas como ginecológicas, caracterizada por la anovulación e hiperandrogenismo, afecta 6-10% de las mujeres, la infertilidad es una manifestación altamente prevalente en el SOP, se presenta en el 75% de las pacientes, siendo la causa más frecuente de infertilidad en mujeres (1,2).
El síndrome de ovario poliquístico, fue descrito por primera vez en 1935 por Stein y Leventhal, en siete mujeres con la clásica descripción de obesidad, amenorrea e hirsutismo. En el 2003 se agregaron los criterios acordados conjuntamente por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Estadounidense de Reproducción Medicina, se conocen como los criterios de Rotterdam (3,4).
Estos criterios requieren dos de tres de los siguientes, para realizar el diagnóstico: hiperandrogenismo, irregularidades menstruales y ovarios poliquísticos evidenciados en ultrasonido. El hiperandrogenismo puede ser definido clínicamente (hirsutismo, acné y distribución masculina del vello) o bioquímicamente (aumento de la testosterona libre). La irregularidad menstrual se puede definir como oligomenorrea o amenorrea. El ovario poliquístico se evidencia como más de 12 folículos ováricos, 2-9mm de diámetro, con un volumen mayor a 10mL. (5,6)
Respecto a la etiología, todavía resulta difícil determinarla, se ha visto que las pacientes con anormalidades en el metabolismo de la glucosa lo sufren más frecuentemente, por una resistencia a la insulina, se observa en el 60% de las pacientes con SOP, la patogénesis revela el acortamiento de los telómeros, colocando en alto riesgo de comorbilidades metabólicas a estas pacientes. (7,8)
Otra etiología de SOP, son las alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónada estas pacientes suelen tener una mayor pulsatilidad de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), lo que produce una desregulación del eje, resultando en un aumento de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimulante del folículo (FSH). La LH estimula la síntesis de andrógenos por las células de la teca, mientras que la FSH estimula la aromatización de los andrógenos para estrógeno por células de la granulosa y maduración folicular (7,9).
Los andrógenos estimulan el crecimiento del folículo en etapas tempranas, promoviendo así el reclutamiento folicular inicial, mientras que en etapas posteriores inducen atresia, conllevando esto a su vez exceso de estrógenos y anovulación (9).
La presente revisión pretende describir las opciones terapéuticas existentes para tratar la infertilidad en el contexto del síndrome de ovario poliquístico.
METODO
Se hizo una búsqueda en pubMed entre el 10 de diciembre 2020 al 13 de diciembre 2020, para identificar estudios relacionados con manejo de la infertilidad en el síndrome de ovario poliquístico, se incluyeron estudios aleatorizados de pruebas controladas, ensayos abiertos, series de casos, revisiones bibliográficas e informes de casos, se utilizaron como motores de búsqueda los términos, infertility, treatment, policystic ovary syndrome, como filtro de las búsquedas se colocó antigüedad menor cinco años. Producto de dicha búsqueda se obtuvieron 322 resultados, de los cuales se descartaron 298 ya que no concordaban con el propósito de esta investigación, de los 24 restantes se leyó su resumen y se dejaron 18 para ser utilizados en esta revisión.
DESARROLLO: OPCIONES TERAPEUTICAS
Dieta, ejercicio, cambios conductuales.
Las modificaciones del estilo de vida como ejercicio, dieta han sido recomendadas como la primera línea de tratamiento ya que reducen la resistencia a la insulina y mejoran el metabolismo y la función reproductiva, con una pérdida de 5% del peso total ya se empiezan a apreciar beneficios en la paciente obesa con anovulación (7,10), a su vez los cambios en el estilo de vida acompañados de medicación reportan mayor pérdida de peso e índices más altos de ovulación (1).
Sin embargo, hay que tener en cuenta que las restricciones dietéticas se pueden asociar a trastornos alimenticios, además que las pacientes con SOP presentan un riesgo mayor de desarrollarlos que la población en general (1). A pesar de esto es importante que una mujer que se prepara para un embarazo, intente hábitos de vida más saludables, para reducir las complicaciones relacionadas con la gestación como preeclamsia, diabetes mellitus, macrosomía y malformaciones (5).
Clomifeno
Es un modular selectivo de los receptores de estrógeno, bloqueando los receptores de estrógeno a nivel de hipotálamo, lo que produce un aumento de las gonadotropinas estimulando la maduración final de los folículos (9), el clomifeno es una de las terapias de referencia y primera línea en el manejo de la infertilidad en la paciente con síndrome de ovario poliquístico desde 1967 (10,11).
Es un medicamento relativamente barato, es bien tolerado por la mayoría de las pacientes, además de ser seguro y efectivo. Entre sus contraindicaciones se encuentra enfermedad hepática, cáncer endometrial o sangrado uterino de causa desconocida (12). Se administra de 50-150mg por día, iniciando entre el tercero y quinto día de sangrado, se considera falla terapéutica cuando a dosis de 150mg durante 6 meses no se logra un embarazo, la probabilidad de ovulación ronda 45-90% (9)
Letrozol
Es un inhibidor de la aromatasa, previene la conversión de andrógenos a estrógenos, las bajas concentraciones estrógenos inhiben el eje de retroalimentación negativa en el hipotálamo y aumenta la secreción de FSH de la hipófisis (9).
La dosis inicial es de 5mg la cual se incrementa a un total de 7.5mg si es necesario dependiendo de la respuesta ovulatoria, se inicia al tercer día de sangrado y se continua por tres ciclos más o hasta que el embarazo sea logrado (1), la probabilidad de ovulación es de 70-84% (9).
Al comparar letrozol y clomifeno, los estudios indican que puede haber una mayor probabilidad de embarazo con letrozol, sin embargo, otros metaanálisis no encontraron superioridad de uno sobre otro, además estos estudios indican que no hay diferencias entre eventos adversos, nacimientos vivos y peso al nacer (2). El letrozol se utiliza como opción ante la falla terapéutica con clomifeno, siendo la segunda línea de tratamiento, pero son necesarios estudios contundentes donde se demuestre que sea más eficaz, más seguro y más barato que a la primera línea (13)
Metformina
La metformina es un hipoglicemiante tipo biguanida su acción terapéutica consiste en reducir la glucosa hepática y mejorar la captación de los tejidos periféricos (14), actúa disminuyendo significativamente los niveles de andrógenos, restituyendo el ciclo menstrual y logrando la ovulación (15), los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales (10).
Se suele administrar en dosis de 1500mg, por 4 a 60 semanas, aunque no existe un consenso sobre la duración. Cuando se compara metformina con otros medicamentos como clomifeno, se observan menores tasas de nacimientos (15), por lo que se recomienda utilizar como primera línea de tratamiento en paciente con síndrome de ovario poliquístico, pero sin otros factores que puedan influir en la infertilidad, pero cuando se combinan ambos medicamentos las tasas de ovulación y embarazo fueron superiores (10,15).
Gonadotropinas
La inducción de la ovulación con gonadotropinas inicio en 1960, su uso se acostumbra más frecuentemente ante la falla terapéutica con clomifeno (10), actúa inhibiendo competitivamente la producción endógena de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), disminuyendo los niveles de hormona foliculoestimulante y luteinizante, sin efecto de exacerbación (16), la dosis de inicio es de 50-75IU por dos semanas, aumentado 25IU cada semana en caso de no se tenga respuesta, se mantiene esa dosis hasta que un folículo alcance de 18x20mm y madure (9).
Cuando se utilizan las gonadotropinas se debe de tener en cuenta el costo, la disponibilidad de monitoreo con ultrasonido y la posibilidad de ovulación múltiple y consecuentemente embarazo múltiple (16). Las gonadotropinas pueden usarse como segunda línea en el tratamiento farmacológico en casos en que la primera fallo (3,13).
Inositol
El inositol es un alcohol de azúcar de origen natural, con nueve formas, dos de ellos son myo-inositol y D-chiro-inositol (17); ambos juegan un papel biológico importante en la mediación de diferentes acciones, como moléculas de señalización intracelular, promueve la captación de glucosa, regulan el metabolismo de la glucosa, la actividad de FSH y mejora la síntesis de andrógenos estimulada por insulina en el ovario (9).
El inositol está disponible en tabletas y en polvo y se ha administrado en una dosis de 2g – 4g por día; sin embargo, la literatura no proporciona información clara sobre la dosis terapéutica adecuada, tienen un buen perfil de seguridad y eficacia, los efectos secundarios más frecuentes son gastrointestinales, se ha observado que aumenta las tasas de ovulación y embarazo en un 15%, además mejora la calidad del embrión y ayuda regulando la ovulación espontanea (8,17).
Laparoscopia ovárica
Fue descrita en mujeres con síndrome de ovario poliquístico por primera vez en 1984, fue la primera opción de tratamiento en la paciente cuyo principal síntoma era la infertilidad, se recomienda utilizar ante la falla terapéutica con clomifeno y gonadotropinas (9,13).
Aunque el efecto de la cirugía, no se comprende completamente, una disminución en los niveles de testosterona, androstenediona, estradiol y LH, mientras que la FSH en algunos casos aumenta, posiblemente debido a una reducción de la retroalimentación negativa del estradiol, se ha observado, esta técnica es costo efectivo comparada con otros métodos de estimulación ovárica además que tiene poco riesgo de embarazo múltiple. (3,9).
Fertilización invitro
Es una opción de tratamiento en el caso de resistencia, o cuando hay una reducción significativa en el número y calidad de espermatozoides, se puede utilizar como tercera línea de tratamiento (9,13).
Hay que considerar que es una terapia invasiva, costosa, asociada a un alto riesgo de pérdidas y asociada a complicaciones y anormalidades genéticas, además en algunos protocolos se acompaña de inductores de la ovulación (13,18).
DISCUSION
El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno heterogéneo en sus manifestaciones que de alguna u otra forma terminaran afectando la fertilidad de la mujer, entre las opciones de manejo expuestas se encuentran las modificaciones en el estilo de vida, dieta y ejercicio que han demostrado tener un efecto beneficioso en la paciente con SOP, además deben de ser recomendaciones universales para cualquier padecimiento actualmente, aparte de disminuir la aparición de otras patologías y complicaciones obstétricas se ha observado que entre más cantidad de peso se pierda mayor es la probabilidad de ovulación y de lograr un embarazo exitoso.
El clomifeno es desde hace mucho tiempo una terapia de referencia y actualmente por las características del medicamento se considera la primera línea de tratamiento, estimulando la maduración final del ovulo con altas posibilidades de embarazo, debe utilizarse por un tiempo de 6 meses antes de declarar falla terapéutica.
El letrozol actualmente considerado por algunos estudios como la segunda línea de tratamiento, su acción se centra en inhibir la aromatasa y con esto aumentar las tasas de ovulación, algunos análisis sugieren que puede ser más efectivo que clomifeno, no obstante, no son totalmente contundentes y hacen falta más estudios para definir este punto.
La metformina un medicamente usualmente utilizado en el manejo de diabetes mellitus, ayuda a disminuir los niveles de andrógenos, actualmente los estudios no precisan el tiempo por el cual debe de darse el medicamento, además no ha demostrado ser superior a la primera línea, aunque cuando se combina con clomifeno sus efectos sobre la ovulación son superiores.
El efecto de las gonadotropinas se concentra en disminuir la cantidad de hormona luteinizante y foliculoestimulante se suele considerar ante la falla terapéutica con clomifeno, cuando se utilizan este tipo de fármacos debe considerar la disponibilidad de monitoreo ultrasonográfico ya que su administración depende del crecimiento del folículo, por lo tanto, en entornos donde su utilización se vea restringida deben considerarse otras opciones.
La acción del inositol consiste en regular el metabolismo de la glucosa, hace falta más estudios al respecto para ayudar a definir sus acciones y su forma de administración, aunque actualmente se sabe que aumenta las tasas de ovulación y la viabilidad del embrión.
Entre las ultimas opciones terapéuticas actualmente se describen la laparoscopia ovárica y la fertilización invitro. Respecto a la cirugía laparoscópica no se comprende del todo su mecanismo y se recomienda ante falla terapéutica con medicamentos de primera y segunda línea, a diferencia de la laparoscopia la fertilización in vitro es un procedimiento costoso, invasivo y con más complicaciones asociadas.
CONCLUSIONES
De lo expuesto en las secciones anteriores se puede concluir que el síndrome de ovario poliquístico es una entidad clínica en la cual confluyen aspectos ginecológicos y endocrinológicos, por lo que no es de extrañar que sean múltiples sus manifestaciones, siendo una ellas la infertilidad, uno de los tratamientos más utilizados es el clomifeno, el cual constituye la primera línea de manejo.
Con respecto a los demás tratamientos planteados cada uno tiene sus peculiaridades y características que pueden ser útiles dependiendo de la tolerancia de la paciente, las fallas terapéuticas previas y el entorno en que se encuentre el médico.
Algunos de los tratamientos estudiados necesitan una mayor cantidad de estudios y ensayos clínicos para validar su utilidad y seguridad, por lo cual en caso de no poder utilizarse la primera línea de tratamiento se debe estudiar con detenimiento y detalle cada caso en particular para así tomar la mejor opción de acuerdo a la evidencia presente en ese momento, sopesando siempre los riesgos y beneficios para el bien del paciente.
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