Síndrome de ovario poliquístico: patogenia y diagnóstico en la adolescencia

Síndrome de ovario poliquístico: patogenia y diagnóstico en la adolescencia

Autora principal: Laura Orué Moraga

Vol. XIX; nº 10; 296

Polycystic ovary syndrome: pathogenesis and diagnosis in adolescents

Fecha de recepción: 15/04/2024

Fecha de aceptación: 22/05/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 10 Segunda quincena de Mayo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 10; 296

Autores:

¹ Dra. Laura Orué Moraga, Investigadora independiente, San José, Costa Rica

https://orcid.org/0009-0008-0650-576X

² Dr José Mauro Quirós Salas, Investigador independiente, San José, Costa Rica

https://orcid.org/0009-0008-2857-8185

³ Dra. Ariela María Brealey Mora, Investigadora independiente, San José, Costa Rica

https://orcid.org/0009-0006-0560-6177

⁴ Dra. Valeria María Esquivel Ballestero, Investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica

https://orcid.org/0009-0001-0697-3343

Médica general, graduada de la Universidad de Costa Rica (UCR). Código Médico: MED
Médico general, graduado de la Universidad de Costa Rica (UCR). Código Médico: MED

Médica general, graduada de la Universidad de Costa Rica (UCR). Código Médico: MED
Médica general, graduada de la Universidad de Costa Rica (UCR). Código Médico: MED

RESUMEN

El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) es una entidad endocrinológica sumamente frecuente. Su aparición suele darse en la adolescencia, sin embargo, muchas de sus manifestaciones se traslapan con cambios fisiológicos del desarrollo puberal. Por tanto, representa un desafío diagnóstico en la población adolescente. Se ha enfatizado la importancia de identificar un patrón oligo-anovulatorio retrospectivamente con respecto al tiempo transcurrido desde la menarca, al igual que un hiperandrogenismo clínico o bioquímico persistente para establecer el diagnóstico temprano. De esta manera, se puede iniciar un abordaje temprano de las comorbilidades y complicaciones metabólicas asociadas al síndrome, particularmente un manejo multidisciplinario enfocado en estilo de vida, inclusive previo al diagnóstico definitivo.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de ovario poliquístico, adolescencia, prenatal, patogenia

ABSTRACT

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most frequent endocrine disorders in the female population. Its onset usually occurs in adolescence, however, a myriad of its clinical manifestations overlap with characteristic physiological changes of puberty. Therefore, it represents a diagnostic challenge in adolescents. Consensus has highlighted the importance of identifying an oligo-anovulatory pattern retrospectively, based on the time since menarche, as well as persistent clinical or biochemical hyperandrogenism, to establish an early diagnosis. This allows for a prompt management of the metabolic comorbidities and complications commonly associated with the syndrome, with a multidisciplinary approach focused on lifestyle modifications, even before a definitive diagnosis is established.

KEYWORDS

Polycystic ovary syndrome, adolescence, prenatal, pathogenesis

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) es una de las condiciones endocrinológicas más comunes, y afecta entre un 3.4 y 19.6% de las adolescentes (1). Clásicamente se asocia a un hiperandrogenismo, que generalmente se manifiesta con hirsutismo y acné, al igual que una disfunción ovárica caracterizada por una oligo-anovulación. Al igual, suele asociarse con una morfología poliquística a nivel de ovario (2).

Los principales mediadores del hiperandrogenismo en este síndrome son la resistencia a la insulina y el consecuente hiperinsulinismo compensatorio. La insulina actúa como cogonadotropina a nivel de ovario y desencadena la secreción de andrógenos a nivel adrenal. Al igual, el SOPQ puede ser desencadenado por el hiperandrogenismo, que a su vez promueve la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo. Por tanto, el hiperandrogenismo y la resistencia a la insulina son un círculo vicioso en el SOPQ (2).

Se han descrito cuatro fenotipos de SOPQ, de acuerdo con las manifestaciones clínicas. El fenotipo A ocurre cuando hay un hiperandrogenismo asociado a una disfunción ovulatoria, al igual que una morfología poliquística en ovario. Es decir, se cumplen los tres criterios clásicos. En el fenotipo B se tiene un hiperandrogenismo asociado a una disfunción ovulatoria. En el fenotipo C se tiene un hiperandrogenismo asociado a una morfología poliquística en ovario. Finalmente, en el fenotipo D no se tiene un hiperandrogenismo, sino una disfunción ovulatoria acompañada del patrón poliquístico en ovario (3, 4).

El SOPQ suele manifestarse inicialmente en la adolescencia, con la presencia de irregularidad menstrual posterior a la menarca. También se asocia a hiperandrogenismo y manifestaciones metabólicas como sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina, e inclusive diabetes tipo 2 (5).

MÉTODOS

El presente artículo consistió en una revisión bibliográfica de artículos científicos publicados en inglés entre los años 2018-2024. La recopilación de artículos se realizo mediante la base de datos PubMed, utilizando las palabras clave, “síndrome de ovario poliquístico”, “adolescente”, “prenatal”, y “patogenia”. De acuerdo con estos criterios, la revisión se basó en 15 artículos.

DISCUSIÓN

Alteraciones prenatales

A pesar de ser un síndrome profundamente estudiado, no se tiene un mecanismo fisiopatológico claramente establecido. Dado la heterogénea de su presentación clínica se ha sugerido que su fisiopatología es producto de una combinación de factores genéticos, metabólicos, endocrinológicos, ambientales y de estilo de vida (6).

Se ha descrito el SOPQ como una patología de origen poligénico. Se han descrito alrededor de 241 variaciones genéticas responsables del SOPQ, relacionadas con polimorfismos de nucleótido único. Dichos genes se relacionan con la síntesis, transporte y regulación de andrógenos, el metabolismo de la insulina, la foliculogénesis, la función de las células de la teca ovárica, y la secreción de hormonas por el eje hipotálamo-hipófisis (6,7).

Al igual, se ha propuesto la exposición intrauterina a diversos estresores como causante de cambios epigenéticos. Entre estos, la hipertensión materna, tabaquismo, estrés, obesidad, diabetes, exceso de andrógenos, drogas, y químicos en los alimentos procesados. Todos estos factores pueden producir una restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) (6,7).

El desarrollo de SOPQ también se ha relacionado con la hipoxia fetal producto de una dieta materna restrictiva durante el embarazo, o una insuficiencia placentaria, que también pueden producir una restricción del crecimiento intrauterino. Consecuentemente, como mecanismo compensatorio, se produce una redistribución del flujo sanguíneo a los órganos vitales. De especial importancia es el aumento del aporte sanguíneo a las glándulas adrenales, lo cual aumenta la síntesis de glucocorticoides. La sobreexposición intrauterina a glucocorticoides, a su vez, también puede incitar modificaciones epigenéticas (6).

La sobreexposición intrauterina a los glucocorticoides también se ha observado en fetos de madres con SOPQ (8). Los niveles de andrógenos circulantes durante el período reproductivo son hasta tres veces mayores en mujeres con SOPQ. Existe una relación directamente proporcional entre los niveles de andrógenos circulantes y la severidad de la disfunción reproductiva y metabólica, inclusive las comorbilidades gestacionales como preeclampsia y óbitos.

Se ha documentado una mayor longitud anogenital y producción de sebo en las hijas de madres con SOPQ, lo cual es indicativo de una alta exposición intrauterina a andrógenos (9). Por tanto, se ha concluido que las hijas de madres con SOPQ tienen un riesgo desde cinco hasta diez veces mayor de desarrollar el síndrome (10). Al igual, tienen un mayor índice de masa corporal (IMC) y presión arterial diastólica, indicadores de disfunción metabólica. Por otro lado, presentan mayores puntajes en la escala de Ferriman-Gallwey para hirsutismo, y niveles de andrógenos séricos (11).

Dichos cambios epigenéticos y la exposición intrauterina a niveles elevados de glucocorticoides producen una alteración en la foliculogénesis. Al igual, producto de la restricción del crecimiento intrauterino, usualmente se tienen recién nacidos con bajo peso al nacer, lo cual se asocia a un crecimiento compensatorio en los primeros dos años de vida. Dicho crecimiento se asocia al desarrollo de comorbilidades como resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipertensión, hiperandrogenismo, y SOPQ (6,7).

Niñez

La adrenarca prematura frecuentemente se asocia a un desarrollo posterior de SOPQ. En pacientes con antecedente de adrenarca prematura se ha observado un desarrollo posterior de oligomenorrea, hirsutismo, hiperandrogenemia e hiperandrogenismo ovárico funcional. También se ha asociado a resistencia a la insulina y aumento de adiposidad central, aún ante un IMC normal. Esta relación entre adrenarca prematura y posterior desarrollo de SOPQ puede reflejar anormalidades en la síntesis de andrógenos (10).

El crecimiento compensatorio en productos con bajo peso al nacer, y el aumento de peso postnatal excesivo se han asociado a una cascada de alteraciones metabólicas, incluyendo el exceso de tejido adiposo visceral, lo cual aumenta el riesgo de adrenarca prematura y SOPQ, mediante el desarrollo de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia (6,10).

Las mujeres con un bajo peso al nacer y un crecimiento postnatal excesivo, con adipogénesis subcutánea temprana y posterior lipogénesis, tienden a almacenar lípidos en depósitos ectópicos a nivel visceral y hepático, lo cual produce la clásica obesidad central del síndrome. Consecuentemente se relaciona al desarrollo de resistencia a la insulina y una mayor presión arterial en la infancia temprana, durante los primeros tres a seis años de vida (12).

Durante la infancia tardía se activa una respuesta adaptativa a la grasa ectópica, y se da un aceleramiento del crecimiento. Se produce un aumento en la síntesis de andrógenos, lo cual puede producir una adrenarca prematura, y una activación precoz del eje hipotálamo hipófisis gonadal, con la consecuente pubertad prematura (12).

La obesidad también se asocia a una disfunción en el ciclo menstrual y mayores niveles de testosterona, tanto en mujeres sanas como aquellas con SOPQ. Se ha descrito un aumento del riesgo de SOPQ directamente proporcional al IMC. La obesidad durante la infancia y un IMC aumentado se han correlacionado con el riesgo aumentado de SOPQ (10).

Patogenia en adolescentes

En cuanto a la patogenia del SOPQ, en adolescentes, se ha propuesto la teoría del doble hit. El primer hit se origina de la predisposición congénita por factores genéticos o adquiridos, como lo es la sobreexposición intrauterina a glucocorticoides. El segundo hit proviene de un factor provocativo como el sobrepeso o la resistencia a la insulina. El SOPQ se produce cuando se cumplen ambos hits (13).

Diagnóstico

El diagnóstico del SOPQ en adolescentes presenta diversos obstáculos. Existe una confluencia entre las manifestaciones típicas de la pubertad, como el acné, ciclos menstruales irregulares y una morfología poliquística de los ovarios, con la presentación clínica del SOPQ en adultas. Los criterios diagnósticos del National Institute of Health (NIH) y Rotterdam se crearon basado en la observación de pacientes adultas, sin embargo, frecuentemente se extrapolan para el diagnóstico de adolescentes, lo cual produce un sobrediagnóstico del síndrome en este grupo etario (14). Por ejemplo, el patrón poliquístico en el ultrasonido de ovario, se observa en hasta un 20-30% de las mujeres sanas, especialmente en los primeros años posterior a la menarca (13).

A raíz de dicha controversia en el diagnóstico de adolescentes, se han creado múltiples guías para la evaluación de este grupo etario. Todas concuerdan en la importancia de una evaluación dos a tres años posterior a la menarca cuando se tiene la sospecha clínica de SOPQ. Es decir, que el diagnóstico se establece de forma retrospectiva de acuerdo con la irregularidad de los ciclos menstruales y la persistencia de este patrón (14). También concuerdan en que los dos principales criterios diagnósticos en este grupo etario son la irregularidad del ciclo menstrual y el hiperandrogenismo, siempre y cuando se hayan descartado otras causas (1). Es decir, que el diagnóstico de SOPQ en adolescentes requiere de una disfunción ovulatoria claramente definida retrospectivamente con respecto a la menarca, y un hiperandrogenismo clínico o bioquímico persistente (9).

Existe el término de adolescente en riesgo de SOPQ, concepto utilizado cuando la paciente no ha cumplido el período de tiempo posterior a la menarca para cumplir con los criterios diagnósticos del SOPQ. Se tienen diversas combinaciones de escenarios clínicos en los cuales se puede utilizar este término. Estos incluyen pacientes con irregularidades menstruales aisladas, sin datos de hiperandrogenismo, aquellas con hiperandrogenismo y ciclos menstruales regulares o irregulares, o bien pacientes con síndrome metabólico e irregularidades menstruales. En todas estas se debe mantener una vigilancia y tratar las comorbilidades asociadas, enfocado especialmente en los trastornos metabólicos (1,15).

Trastornos del ciclo menstrual

La irregularidad de los ciclos menstruales y disfunción ovulatoria se define con criterios especiales en las pacientes adolescentes. Los ciclos irregulares son fisiológicos durante los primeros dos años posterior a la menarca (12). Entre el primer y tercer año posterior a la menarca, se define una irregularidad menstrual como ciclos menstruales de menos de 21 días o más de 45 días. Posterior a los 3 años desde la menarca, se define como ciclos menstruales de menos de 21 días o más de 35 días, o bien menos de 8 ciclos por año. También se puede definir cuando los ciclos tienen una duración mayor a 90 días un año posterior a la menarca (1). La oligomenorrea durante la adolescencia se ha asociado a un mayor IMC y exceso de andrógenos, y posterior diagnóstico de SOPQ en la adultez (12).

Hiperandrogenismo

El hiperandrogenismo es la manifestación clínica más frecuente del SOPQ; se presenta hasta en un 60-80% de las pacientes (14). El hiperandrogenismo surge en la pubertad por producción excesiva a nivel de ovario y glándula adrenal. Clínicamente se manifiesta con hirsutismo, acné, alopecia, obesidad central y acantosis nigricans. Los andrógenos más elevados en estas mujeres son la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la dehidroepiandroesterona sulfato (DHEAS). La testosterona y androstenediona también se encuentran elevadas, y estas se convierten a estrógeno, por lo que el perfil hormonal de las mujeres con SOPQ es de elevación de andrógenos y estrógenos, y bajos niveles de progesterona. La hipersecreción androgénica ocasiona el desarrollo prematuro de los folículos ováricos y la formación de múltiples folículos antrales, lo cual produce el clásico patrón poliquístico. Todo esto se asocia a anovulación y la consecuente irregularidad de los ciclos menstruales (7).

A nivel hipotalámico se da una pulsación anormal de hormona liberadora de gonatropinas (GnRH), lo cual produce niveles inadecuados de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH), aumentando la proporción LH:FSH. Esto aumenta la secreción de andrógenos por las células de la teca en el folículo ovárico. Por otro lado, la androgénesis a nivel de las glándulas adrenales también se ve aumentada por un aumento de la secreción de ACTH (7).

Como criterio diagnóstico de SOPQ, el hiperandrogenismo se puede definir ya sea bioquímica o clínicamente. Clínicamente se suele manifestar con hirsutismo, que se define como la presencia de vello terminal excesivo en un patrón de crecimiento masculino. Dicho patrón se define en diversas zonas como labio superior, barbilla y tórax. El hirsutismo se puede evaluar de forma objetiva por medio de la escala de Ferriman-Gallwey modifcada. Sin embargo, es importante recalcar que el punto corte para definir hirsutismo varía de acuerdo con la etnia de la paciente, debido a influencia genética sobre la densidad de vello en estas zonas. Se ha llegado a un consenso en que un puntaje mayor o igual a seis es anormal. Sin embargo, en pacientes de descendencia asiática o del Norte Europeo se puede definir a partir de un puntaje de 4 (5,13,14).

Otra manifestación frecuente del hiperandrogenismo es el acné. Sin embargo, como criterio diagnóstico de SOPQ es controversial, dado la frecuencia del acné leve a moderado en adolescentes sanas. Sin embargo, en pacientes con acné severo, definido como la presencia de múltiples comedones resistentes a medicamentos tópicos, y que causan cicatrización, se debe considerar el SOPQ como una posibilidad diagnóstica (1).

Cuando se tiene una sospecha clínica de SOPQ, pero no se detecta un hiperandrogenismo clínico, se debe evaluar bioquímicamente. Se recomienda la medición de los niveles de testosterona total y globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG). Las guías actuales recomiendan un punto de corte de testosterona total mayor a 55ng/dL o una elevación persistente de niveles de testosterona total y/o libre mayor a 2 desviaciones estándar (SD) sobre el promedio en adultos. A pesar de que la hormona antimülleriana (AMH) suele encontrarse aumentada en pacientes con SOPQ, actualmente las guías no recomiendan su uso para el diagnóstico en adolescentes (14).

Estilo de vida

Las intervenciones en el estilo de vida actualmente se consideran la primera línea de tratamiento en adolescentes con SOPQ (12). Un gran porcentaje de estas pacientes tienen sobrepeso, obesidad, o se encuentran en riesgo de ganancia excesiva de peso, por lo que las intervenciones deben enfocarse en dieta, actividad física, y disminución del sedentarismo. También se debe abordar los factores psicológicos como ansiedad, trastornos de dismorfia corporal y de la alimentación, que afectan la adherencia a estilos de vida saludables (8,9).

Se debe procurar un manejo multidisciplinario de las pacientes con SOPQ, enfocado en una dieta sana, ejercicio y sueño regular, de manera que se normalicen los niveles circulantes de andrógenos, la resistencia a la insulina, y se reduzcan los factores de riesgo cardiovascular. Las irregularidades menstruales y el estado metabólico han demostrado mejoría con una pérdida de tan solo 5% del peso corporal. Se recomienda reemplazar el consumo de grasas saturadas a ácidos grasos polinsaturados. Al igual, se recomienda evitar el consumo de carnes rojas para reducir los niveles de marcadores inflamatorios. Por otro lado, se recomienda una higiene y adecuado patrón de sueño, lo cual ayuda a mejorar el perfil metabólico (12).

CONCLUSIONES

El SOPQ presenta un desafío diagnóstico en adolescentes, debido al traslape de las manifestaciones clínicas con el desarrollo puberal fisiológico. Sin embargo, actualmente se cuenta con múltiples guías y consensos que establecen la importancia de un patrón menstrual oligo-anovulatorio persistente posterior a los primero dos a tres años después de la menarca, al igual que un hiperandrogenismo clínico o bioquímico persistente para establecer el diagnóstico. El criterio ultrasonográfico de ovario poliquístico clásicamente utilizado para el diagnóstico en adultas no es de utilidad en adolescentes debido a su presencia en pacientes sanas. Mediante un diagnóstico presuntivo temprano, inclusive en los primeros años posterior a la menarca, se garantiza un manejo precoz de las comorbilidades asociadas y sus posibles complicaciones metabólicas, enfocado particularmente en los cambios en estilo de vida.

BIBLIOGRAFÍA

Peña AS, Codner E, Witchel S. Criteria for Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome during Adolescence: Literature Review. Diagnostics. 2022 Aug 10;12(8):1931.

Gu Y, Zhou G, Zhou F, Wu Q, Ma C, Zhang Y, et al. Life Modifications and PCOS: Old Story But New Tales. Frontiers in Endocrinology. 2022 Apr 13;13.
Capozzi A, Scambia G, Lello S. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) and adolescence: how can we manage it? European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2020 Apr.
Gleicher N, Darmon S, Patrizio P, Barad DH. Reconsidering the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). 2022 Jul 1;10(7):1505.

Peña AS, Witchel SF, Hoeger KM, Oberfield SE, Vogiatzi MG, Misso M, et al. Adolescent polycystic ovary syndrome according to the international evidence-based guideline. BMC Medicine. 2020 Mar 24;18(1).
Bellver J, Rodríguez-Tabernero L, Robles A, Muñoz E, Martínez F, Landeras J, et al. Polycystic ovary syndrome throughout a woman’s life. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2018 Sep 27;35(1):25–39.
Siddiqui S, Mateen S, Ahmad R, Moin S. A brief insight into the etiology, genetics, and immunology of polycystic ovarian syndrome (PCOS). Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2022 Oct 3;39.

Witchel SF, Oberfield SE, Peña AS. Polycystic Ovary Syndrome: Pathophysiology, Presentation, and Treatment With Emphasis on Adolescent Girls. Journal of the Endocrine Society. 2019 Jun 14;3(8):1545–73.
Witchel SF, Teede HJ, Peña AS. Curtailing PCOS. Pediatric Research. 2019 Oct 18;87(2):353–361.
Burt Solorzano CM, McCartney CR. Polycystic Ovary Syndrome. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2021 Mar;50(1):25–42.

Risal S, Pei Y, Lu H, Manti M, Fornes R, Pui HP, et al. Prenatal androgen exposure and transgenerational susceptibility to polycystic ovary syndrome. Nature Medicine. 2019 Dec 1;25(12):1894–904.
Ibáñez L, de Zegher F. Adolescent PCOS: a postpubertal central obesity syndrome. Trends in Molecular Medicine. 2023 Mar;29(5).
Meczekalski B, Niwczyk O, Kostrzak A, Maciejewska-Jeske M, Bala G, Szeliga A. PCOS in Adolescents—Ongoing Riddles in Diagnosis and Treatment. Journal of Clinical Medicine. 2023 Jan 1;12(3):1221.

Santos Manique ME, Póvoa Ferreira AMA. Polycystic Ovary Syndrome in Adolescence: Challenges in Diagnosis and Management. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia. 2022;44(4):425–33.
Polycystic Ovary Syndrome in Adolescence. Medical Sciences. 2019 Oct 2;7(10):101.