Síndrome hemofagocítico 2º a infección por VEB en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento con Azatioprina
Autora principal: Clara Auría Caballero
Vol. XVII; nº 5; 214
Hemophagocytic syndrome 2nd to EBV infection in patients with inflammatory bowel disease treated with Azathioprine
Fecha de recepción: 31/01/2022
Fecha de aceptación: 28/02/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 5 – Primera quincena de Marzo de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 5; 214
AUTORAS:
Clara Auría Caballero. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Barbastro. Huesca. Zaragoza. España.
Ana Isabel Pimentel Feliciano. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Arnau de Vilanova. Lleida. España.
Mª Victoria de Poo Rodríguez. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A.. Praxis-Labor fur Transusionsmedizin. Prof. Dr. Med. Ralf Karger. Colonia. Alemania.
Las autoras del presente manuscrito declaran que:
Todas ellas han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/- El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
RESUMEN: En este artículo se recogen datos clínicos y analíticos sobre el desarrollo de síndrome hemofagocítico asociado a infección viral por Epstein Barr en dos pacientes diagnosticados de síndrome de Crohn en tratamiento con azatioprina. La evolución de ambos ingresos fue tórpida y desfavorable, concluyendo con el fallecimiento de ambos pacientes.
El objetivo final es revisar los principales conceptos y características del síndrome hemofagocítico, haciendo énfasis en las actuales normas de consenso y en las variaciones en el tratamiento de acuerdo con guías internacionales, ante la escasa utilidad de los fármacos antivirales y la elevada mortalidad del transplante alogénico.
PALABRAS CLAVE: Síndrome hemofagocítico, virus Epstein Barr, Azatioprina, Azatioprina.
SUMMARY: This article collects clinical and analytical data on the development of hemophagocytic syndrome associated with Epstein Barr viral infection in two patients diagnosed with Crohn’s syndrome treated with azathioprine. The evolution of both admissions was torpid and unfavorable, concluding with the death of both patients.
The end goal is to review the main concepts and characteristics of hemophagocytic syndrome, emphasizing current consensus standards and variations in treatment according to international guidelines, due to the limited usefulness of antiviral drugs and the high mortality of allogeneic transplantation.
KEYWORDS: Hemophagocytic síndrome, Epstein Barr virus, Azathioprine, Crohn’s disease.
INTRODUCCIÓN
El virus Epstein Barr (VEB) pertenece a la familia de virus Herpes. Es un virus linfotrópico, en cuyas células (particularmente los linfocitos B) establece su infección latente tras un primer contacto.
El síndrome hemofagocítico es una entidad de baja prevalencia y potencialmente fatal. Según la etiología, este síndrome puede ser clasificado como primario y adquirido. El primario se asocia a la mutación de genes que presentan un papel capital en la secreción de citocinas mientras que el adquirido, se relaciona frecuentemente con infecciones (siendo el VEB el más documentado), neoplasias hematológicas o enfermedades reumatológicas.
En la actualidad no existe un tratamiento estandarizado para el síndrome hemofagocítico 2º a VEB. Los esquemas más comúnmente utilizados son los regimenes HLH-94/04, basados en etopósido y dexametasona, con rápidas remisiones, pero asociando también recaídas tempranas.
El objetivo principal de este tratamiento es el control de la hiperactividad inmune celular. Sin embargo, no actúa sobre el desencadenante principal, el VEB. Ante la escasa utilidad de los fármacos antivirales y la elevada mortalidad del transplante alogénico, la mejor alternativa terapéutica es conseguir la disminución de la carga viral a través la de inmunoterapia (rituximab, nivolumab).
CASO 1.
Un paciente varón de 23 años de edad con antecedentes de enfermedad de Crohn diagnosticada en 2016 en tratamiento con azatioprina acude a Urgencias por un cuadro clínico de 15 días de evolución de odinofagia, fiebre elevada, empeoramiento de su estado general y anorexia.
Durante su estancia en el servicio de urgencias se realizan diferentes pruebas complementarias, y dado el mal estado del paciente y las alteraciones hematológicas y bioquímicas, es ingresado en unidad de cuidados intensivos. Se inicia tratamiento empírico con antibiótico de amplio espectro y metilprednisolona a dosis altas.
Ante la sospecha de síndrome hemofagocítico se realiza el HSCORE. Este score incorpora diferentes ítems que calculan la probabilidad de presentar síndrome hemofagocítico, Un score mayor de 250 confiere un porcentaje del 99% de probabilidad de síndrome hemofagocítico. El score del paciente al día siguiente de su ingreso fue de 291.
En ese momento se comienza tratamiento con etopósido a dosis de 150mg/m2 y dexametasona a dosis de 10mg/m2, según protocolo HLH94 y se amplía tratamiento antibiótico y antifúngico.
Debido a la persistencia cefalea intensa, el tercer día de ingreso se decide la realización de TAC craneal y punción lumbar. Ante los resultados microbiológicos obtenidos, PCR positiva para VEB tanto en sangre periférica como en LCR, se decide asociar a tratamiento inmunosupresor, rituximab a dosis de 375/m2 (día 4º de ingreso).
A pesar del tratamiento, la evolución del paciente es tórpida desde el principio, con persistencia de fiebre, hipotensión y empeoramiento de la pancitopenia. Durante la tercera semana, ante un aumento de deposiciones diarreicas, se objetiva una infección oportunista por clostridium difficile.
El cuadro culmina cuando, a los 21 días de ingreso, el paciente presentó de manera brusca, parada cardiorrespiratoria y a pesar de las maniobras de reanimación avanzadas, no existe respuesta favorable y concluye en el fallecimiento. (Tabla 1)
CASO 2
Ingresa en el servicio de digestivo paciente varón de 38 años diagnosticado de enfermedad de Crohn ileal extensa por cuadro febril intermitente, astenia y sudoración. Fue diagnosticada hace 13 años y había requerido diversos tratamientos que incluían esteroides, azatioprina, infliximab, adalimumab; y en dos ocasiones, intervenciones quirúrgicas. En ese momento el paciente está en tratamiento con azatioprina e infliximab.
Durante el ingreso, se realizan TAC y PET/TAC en los que se objetivan múltiples adenopatías supra e infradiafragmáticas, así como lesiones hepáticas altamente sugestivas de proceso linfoproliferativo. Todas las muestras microbiológicas fueron negativas. Dada la persistencia de picos febriles se realiza biopsia de adenopatías mediastínicas, y se decide suspender tratamiento con infliximab y azatiotrina.
Ante el importante deterioro del estado general el paciente con hipotensión, taquicardia y obnubilación y la mala respuesta a antibioterapia se decide ingreso en unidad de cuidados intensivos. Se realiza un aspirado de Médula Ósea, objetivándose fenómenos de hemofagocitosis, siendo en ese momento el HSCORE del paciente de 266.
Se decide empezar tratamiento con etopósido a dosis de 150mg/m2 y dexametasona a dosis de 10mg/m2, según protocolo HLH94 y se amplía tratamiento antibiótico.
Durante su estancia en UCI y posteriormente en Unidad de aislamiento el paciente presenta episodios de diarreas abundantes, ocasionalmente de características melénicas con profundización de pancitopenia y altos requerimientos transfusionales.
Se realiza biopsia hepática transyugular para intentar filiar posibilidad de proceso hematológico subyacente, objetivándose agregados linfocitarios CD30+, EBER+ compatible con proceso linfoproliferativo EBV+. En ese momento se solicita aprobación de tratamiento con Brentuximab (anti-CD30). Sin embargo, tras 26 días de ingreso, el paciente fallece a causa de bacteriemia por E. Coli. (Tabla 2).
DISCUSIÓN
La patogenia del síndrome hemofagocítico se describe como una hiperactivación de los linfocitos T CD8 y macrófagos, asociado a una liberación masiva de citocinas.
Los signos clínicos iniciales son similares a los de cualquier proceso infeccioso grave, siendo la fiebre una de las primeras manifestaciones clínicas. Como hallazgos de laboratorio es frecuente encontrar citopenias, coagulopatía, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, hipertransaminasemia e hiperferritinemia. El aspirado de médula ósea suele ser hipercelular y mostrar imágenes de hemofagocitosis en un 30-40% de los casos, cifra que puede alcanzar los 80-90% a medida que progresa la enfermedad.
Para su diagnóstico, la Histiocyte Society estableció en 1991 una serie de criterios clínicos, analíticos y citomorfológicos que fueron revisados por última vez en 2004. En 2014 se publicó la primera escala validada para el diagnóstico de SHF secundario, la HSCORE. Se trata de una escala que incluye 9 variables con una puntación máxima de 250. La probabilidad de tener SHF secundario con un HScore de ≥250 es superior al 99% y con un HScore de ≤90 inferior al 1%.
En la bibliografía escrita durante la última década se ha demostrado que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) presentan un mayor riesgo de presentar un SHF secundario, debido a la inflamación crónica sistémica que padecen y al tratamiento inmunosupresor que reciben.
Las tiopurinas son uno de los fármacos más ampliamente implicados, especialmente en la primoinfección de VEB. La inmunodeficiencia celular T 2ª al uso de estos fármacos favorece la expansión del virus Epstein Barr en los linfocitos B infectados produciendo una disregulación del sistema inmune responsable de la enfermedad.
Esta asociación etiopatogénica ha hecho que las guías clínicas de Gastroenterología recomendaran realizar un screening serológico de VEB previo al tratamiento con tiopurinas en EII y evitar su uso en pacientes seronegativos. Dado que sólo un pequeño subconjunto de pacientes con EII desarrolla esta complicación, algunos estudios consideran la posibilidad de que exista algún polimorfismo genético infrecuente o incluso la presencia de alguna condición ambiental aún no determinada.
El tratamiento del síndrome hemofagocitico tiene como objetivo controlar la hiperactivación de la inmunidad y detener cualquier desencadenante subyacente. Está basado en los protocolos de los estudios HLH-94 y HLH-2004 junto con la asociación de tratamiento de la causa desencadenante.
El VEB presenta una respuesta pobre al tratamiento antiviral ya que es un virus linfotrópico. Sin embargo, esta condición abre la puerta al uso de otras alternativas terapéuticas como Rituximab, un fármaco anti-CD20 que elimina los linfocitos B (reservorio habitual de VEB).
Este enfoque terapéutico es mucho más dirigido, específico y menos tóxico por lo que asociado a la quimioterapia tradicional en pacientes con SHF inducido por VEB ha demostrado disminuir significativamente la carga viral, mejorar los parámetros inflamatorios, así como incrementar la supervivencia global de éstos enfermos.
BIBLIOGRAFÍA
- Kawaguchi H, Miyashita T, Herbst H, Niedobitek G, Asada M, Tsuchida M, et al. Epstein-Barr virus-infected T lymphocytes in Epstein-Barr virus- associated hemophagocytic syndrome. J Clin Invest 1993; 92: 1444-1450
- Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet 2014; 383: 1503-
- Fisman DN. Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000; 6: 601-608.
- Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH, Simmons RL, et al. Virus-associated hemophago- cyticsyndrome.A benignhistiocyticproliferationdistinct frommalignanthistiocytosis.Cancer1979;44:993-1002.
- Penman HG. Fatal infectious mononucleosis: a critical review. JClinPathol1970;23:765-71.
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- Development and Validation of the HScore, a Score for the Diagnosis of Reactive Hemophagocytic Syndrome. Laurence Fardet,1 Lionel Galicier,2 Olivier Lambotte,3 Christophe Marzac,4 Cedric Aumont,5 Doumit Chahwan,4 Paul Coppo,1 and Gilles Hejblum6
ANEXO:
CASO I: Evolución y pruebas complementarias realizadas:
| Pruebas complementarias | Normal | Urgencias | Semana 1 | Semana 3 |
| Hemoglobina (g/dl) | 13-17.4 | 10.8 | 5.8 | 6.3 |
| Leucocitos (mil/mm3) | 4.0-11.0 | 1.1 | 0.1 | 0.1 |
| Neutrofilos (mil/mm3) | 1.6-7.0 | 0.5 | 0 | 0 |
| Plaquetas (mil/mm3) | 150-400 | 50 | 5 | 14 |
| Frotis de sangre periférica(urgencias) | Se observa pancitopenia, descartándose la presencia de celularidad inmadura en el frotis de sangre periférica | |||
| TAC Toracoabdominal (urgencias) | Sinusopatía de predominio maxilar con adenopatías en todas las estaciones ganglionares cervicales, axilares, mediastínicos, mesentéricos y retroperitoneales con hepatoesplenomegalia homogénea.
|
|||
| Creatinina (mg/dl) | 0.7-1.2 | 0.65 | 0.4 | 0.21 |
| Ferritina (ng/ml) | 30-400 | 6.690 | 6.409 | 5.360 |
| Trigliceridos (mg/dL) | 200-499 | 370 | 380 | 356 |
| Serologías: VHA, VHB, VHC, CMV,Mycoplasma, Legionella y VIH | Negativas | |||
| Serologia y PCR de VEB (sangre) | Positiva | |||
| PCR de VEB en LCR | Positiva | |||
| Cultivo de frotis para
Faringoamigdalar |
Positivo para Pseudomonas
Aeruginosa |
|||
| Coprocultivo:
Toxina de C.Difficile |
Positiva | |||
CASO II: Evolución y pruebas complementarias realizadas:
| Parámetros de laboratorio | Normal | Ingreso en Servicio de Digestivo | Semana 2 | Semana 3 |
| Hemoglobina (g/dl) | 13-17.4 | 10 | 7.4 | 7.4 |
| Leucocitos (mil/mm3) | 4.0-11.0 | 1.1 | 0.5 | 0.1 |
| Neutrofilos (mil/mm3) | 1.6-7.0 | 0.9 | 0 | 0 |
| Plaquetas (mil/mm3) | 150-400 | 18 | 6 | 4 |
| Creatinina (mg/dl) | 0.7-1.2 | 5.84 | 1.01 | 0.74 |
| Ferritina (ng/ml) | 30-400 | 6.962 | 2882 | |
| Trigliceridos (mg/dL) | 200-499 | 536 | 117 | 356 |
| Serologías: VHA,VHB, VHC, CMV,Mycoplasma, Legionella y VIH | Negativas | |||
| Serologia y PCR de VEB (sangre) | Positiva | |||
| PCR de VEB en LCR | Positiva | |||
| Hemocultivos | E. coli | |||
| Urocultivo | E. coli |