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Síndrome hemofagocítico, a propósito de un caso clínico

Síndrome hemofagocítico, a propósito de un caso clínico

Autor principal: José Miguel García Bruñén

Vol. XVI; nº 10; 518

Hemophagocytic syndrome, a clinical case study

Fecha de recepción: 16/04/2021

Fecha de aceptación: 25/05/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 10 –  Segunda quincena de Mayo de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 10; 518

Autores:

  • José Miguel García Bruñén. Licenciado en Medicina. Especialista en Medicina Interna. F.E.A. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)
  • David Parra Olivar. Graduado en Enfermería. Enfermero en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)
  • Patricia Royo Tolosana. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España)
  • Maria Plumed Tejero. Diplomada en Enfermería. Especialista en enfermería Familiar y Comunitaria. Especialista en enfermería Obstétrico–Ginecológica. Enfermera en Centro de Salud Almozara, Zaragoza (España).
  • Raquel de Jorge Martínez. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)
  • Ester Boira Muñoz. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España).
  • Jana Rivas Cantín. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses, La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) (https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN

El síndrome hemofagocítico es un cuadro multitistémico consistente en una linfohistiocitosis hemofagocítica de origen autoinmune, generalmente en relación con una infección, proceso tumoral o enfermedad autoinmune subyacente. Es difícil de diagnosticar ya que es un simulador de muchas enfermedades por lo que requiere la realización de un estudio completo así como un diagnóstico diferencial. Su tasa de mortalidad es elevada y requiere un tratamiento precoz y dirigido contra el causante del proceso.

Se presenta un caso en un paciente con colitis ulcerosa en tratamiento con azatrioprina, con cuadro inicial de tos, fiebre y síndrome constitucional, con progresión posterior a fallo multiorgánico.

Palabras clave: Síndrome hemofagocitico, Síndrome de activación macrofágica

ABSTRACT

Hemophagocytic syndrome is a multitystemic condition consisting of hemophagocytic lymphohistiocytosis of autoimmune origin, generally related to an underlying infection, tumor process or autoimmune disease. It is difficult to diagnose since it is a simulator of many diseases, so it requires a complete study as well as a differential diagnosis. Its mortality rate is high and requires early and targeted treatment against the cause of the process.

A case is presented in a patient with ulcerative colitis under treatment with azatrioprine, with initial symptoms of cough, fever and constitutional syndrome, with subsequent progression to multi-organ failure.

Keywords:  hemophagocytic syndrome, Macrophage activation syndrome

INTRODUCCIÓN

Descrita por primera vez en 1939 por Scott y Robbsmith (pediatras). En Texas hay una incidencia de 1/100,000 niños.

Linfohistiocitosis hemofagocítica de origen autoinmune: los macrófagos “engullen” a las células sanguíneas del huésped. Puede aumentar fisiológicamente en transfusiones, infecciones, enfermedades autoinmunes.

Simulador de muchas enfermedades: sepsis grave, FOD, Enfermedad hepática y coagulopatía, Encefalitis, Fracaso multiorgánico, SDRA…

Clasificación: Misma presentación clínica, diagnóstico y esquema terapéutico

  • Primario:
    • Niños
    • Herencia familiar
    • Causas genéticas (mutaciones)
  • Secundario:
    • Múltiples estímulos: Virus, Linfomas, Autoinmunes

FISIOPATOLOGÍA

Origen autoinmune. Se produce un fallo en sistema de perforinas de células NK y linfocitos T citotóxicos (mutaciones, estímulos externos):

  • Disregulación inmune
  • Activación excesiva de linfocitos T
  • Hipercitoquenemia
  • Aumento de macrófagos (histiocitos)
  • Aumento de fagocitosis de células hematopoyéticas en M.O., bazo y ganglios linfáticos

Enfermedades predisponentes:

  • Virus: 50%
    • VEB – Infección más frecuente (amplio rango clínico)
    • Citomegalovirus, Herpes simple, Virus herpes humano 6
    • Menos frecuentes: Parvovirus B19, Hepatitis A, Gripe A
    • PCR más útil que Serología
  • Bacterias: 10%
    • Tuberculosis – 50%
    • Menos frecuentes: aureus, E.coli, Bartonella…
  • Parásitos y Hongos:
    • Poco frecuentes
    • Leishmaniasis (principalmente en áreas endémicas)
    • Histoplasmosis, Malaria, Toxoplasmosis
  • Otros:
    • Fármacos, Cirugía, Vacunas

Factores desencadenantes:

  • Neoplasias hematológicas: Linfoma, Leucemia
  • Otras neoplasias
  • Enfermedades autoinmunes: Lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Still del adulto, enfermedad inflamatoria intestinal
  • Trasplantes

MATERIAL Y MÉTODOS

Se describe un caso de una patología poco habitual, realizándose un análisis descriptivo del mismo. Además, se ha realizado una revisión bibliográfica sobre el síndrome hemofagocítico mediante una búsqueda en las bases de datos: Pubmed, Cochrane y UptoDate. La búsqueda se ha realizado utilizando la unión de palabra clave a través de operadores booleanos, incluyendo los artículos y guías clínicas cuyo contenido se ajusta a objetivo de esta revisión.

CASO CLÍNICO

Varón de 60 años que ingreso en septiembre del 2018 en un hospital secundario, con fiebre sin foco, pérdida de peso y tos seca. Antecedentes personales: oligofrenia leve, hipertensión arterial (enalapril 20mg), migrañas sin aura y enfermedad de Crohn con afectación colónica (tratamiento con 5-ASA, previamente con azatrioprina).

Se encontraba en seguimiento por Hematología desde hace cuatro meses por bicitopenia (leucopenia y trombopenia), atribuida al tratamiento crónico con azatioprina.

A su llegada se encontraba hemodinámicamente estable, pero se objetiva fiebre elevada (38.5ºC), refiere un cuadro de 2-3 semanas de evolución, sin foco concreto. Había recibido tratamiento con amoxicilina/clavulánico y azitromicina 7 días antes, sin mejoría.  La tos era seca y se asociaba a odinofagia. Además, la pérdida de peso era de 4 kg, de varios meses evolución con el apetito conservado. La exploración física era anodina, salvo leve palidez cutánea e ictericia de mucosas, área ORL sin hallazgos.

Pruebas complementarias:

  • Analítica inicial: Creatinina 1,4 mg/dL, Bilirrubina T 2,2 mg/dL, Na 132 mEq/L, GOT 176 U/L, GPT 245 U/L. Leucocitos 1500 /mm3 (600 N), Hb 12 g/dL, Hematocrito 33.3 %, VCM 82.4, Plaquetas 42000. AP 74%, Ratio TTPA 1,2, FD 1,12 g/L.
  • Analítica control: GOT 228, GPT 148, FA 1011, GGT 651. LDH 1581. Bilirrubina T 8,5 (Directa 5.5), Albúmina 2.2. Beta 2 microglobulina 11.1. TG 270, Colesterol 139, Ferritina 4135, PCR 1,4, PCT 0,77, VSG 5. D-Dímero 629. Leucocitos 2600 (1700 N), Hb 6.9, Hto 18%. Plaquetas 37.000.
  • Haptoglobina <8, Coombs –
  • Autoinmunidad negativa
  • CA 19.9, NSE elevados
  • Radiografía de tórax PA y Lat: No se observan imágenes de condensación ni derrames pleurales
  • Ecografía abdominal: Esplenomegalia homogénea con eje mayor de 170mm
  • Microbiología: hemocultivos, esputo, urocultivo: negativos
  • Antigenuria negativa
  • Serologías:
    • IgG + para VEB, CMV, Parvovirus B19 y VHS, resto negativas (VIH, VHB, VHC, lúes, leishmania)
    • IgM VEB y CMV –
  • Extensión sangre periférica: 0,3% esquistocitos, no atipias

Durante la estancia en la planta se produce un empeoramiento clínico, persistiendo la fiebre pese al inicio de metilprednisolona 60mg/día, imipenem/cilastatina, amikacina y doxiciclina. Además, analíticamente se objetivó una elevación progresiva del perfil hepático, reactantes de fase aguda y una pancitopenia grave.

Creat Bil T (D) FA/ GGT GOT/GPT LDH Leuc (N) Hb Plaq Fibr Ferritina PCR TG
Progresión 2,28 22,2 (18) 450/

186

 381/

77

 2759 2100 (1300) 6,2 21000 0,8 6854 1 379
Inicial 1,04 2,2 1011/

651

 176/

245

 1581 1500 (600) 12 42000 1,1 4135 1,4 270

Evolución analítica desfavorable:

Se realiza TC toracoabdominal ante el empeoramiento, mostrando un derrame pleural bilateral, con páncreas con realce homogéneo y exudado abundante, engrosamiento en psoas izquierdo con infiltración inflamatoria del espacio pararrenal posterior izquierdo y esplenomegalia de 150mm, líquido intraperitoneal libre y edema subcutáneo e intraabdominal difuso.

Ante la sospecha de pancreatitis aguda y dado el empeoramiento es trasladado a un hospital de tercer nivel, realizándose además un aspirado de médula ósea, conociéndose el resultado del mismo a los pocos días: Médula hipercelular con células de aspecto macrofágico. Se observa fagocitación de monocitos e histiocitos en el interior.

DIAGNÓSTICO

Simulador de muchas enfermedades – Sepsis grave, FOD, Enfermedad hepática y coagulopatía, Encefalitis, Fracaso multiorgánico, SDRA…

Muy infradiagnosticado – Con frecuencia requiere traslado a UCI

Síntomas y Signos:

  • Fiebre – 91%
  • Hepatomegalia – 90%
  • Esplenomegalia – 84%
  • Síntomas neurológicos – 47 %
    • Convulsiones, disminución nivel de consciencia, ataxia
  • Rash maculopapular – 43 %
  • Adenopatías – 42 %
  • Alteraciones analíticas
    • Pancitopenia, Alteración de función hepática y coagulación (TTPA alargado), Aumento de ferritina
    • Hiponatremia
  • Insuficiencia respiratoria
    • Muchos de estos pacientes tienen hallazgos clínicos y radiográficos similares a SDRA y Derrame pleural
  • Fracaso renal – causa de síndrome nefrótico
  • Fallo multiorgánico
  • Otros: Pulmonares, SNC, Gastrointestinales

Pruebas complementarias:

  • Analítica:
    • Bioquímica: Alteración del perfil hepático, LDH >250 U/L, Triglicéridos >265 mg/dL, Hiponatremia
    • Hemograma: Hb <9 g/dL, Plaquetas <100,000 /mm3, Leucocitos <4000 /mm3, Neutrófilos <1000 /mm3
    • Hemostasia: D-dímero >10,000 ng/mL, Fibrinógeno <150 mg/dL, datos de CID
    • Reactantes fase aguda: Ferritina > 500 ng/mL, PCR y VSG elevadas
  • Moleculares: CD 25  ≥ 2,400 U/mL, Disminución actividad de células NK, CD 163
  • Descartar etiología infecciosa (ver factores desencadenantes)
  • Médula ósea
    • Aspirado de médula ósea: Hemofagocitosis en 84% (Biopsia menos rentable – 64%)
    • También en otros órganos reticuloendoteliales: Bazo, Hígado, ganglios
    • Adultos: 2-3% de macrófagos presenten signos de Hemofagocitosis para el diagnóstico. Si alta sospecha – Repetir estudio

(En negrita los parámetros que son criterios clínicos o analíticos del SHF)

Estudio inicial

  • Analítica completa:
    • Bioquímica con perfil hepático, triglicéridos y ferritina
    • Hemograma, extensión sangre periférica
    • Hemostasia, fibrinógeno
  • Estudio molecular: CD 25 y estudio de citotoxicidad de células NK
  • Aspirado de médula ósea, Citometría de flujo
  • Análisis de LCR y RM cerebral: Identificar la participación de SNC
  • Serologías: Detectar si desencadenante infeccioso
  • TC toraco-abdominal (o PET): Evaluar posible malignidad
  • En niños o herencia familiar: Valorar pruebas genéticas

Marcadores:

  • sCD25 (sIL2R): Biomarcador de citoquinas, mayor sensibilidad y especificidad que ferritina. Útil para diferenciar la HLH de imitadores: sepsis, encefalopatía hepática, hemólisis y transfusión. Marcador dinámico: respuesta al tratamiento.
  • sCD163: marcador de activación macrofágica, tejidos que responden a inflamación, aumenta en trastornos agudos y crónicos

¿Cuándo sospecharlo?

  • Fiebre elevada, mantenida y no filiada
    • Primeros síntomas de SHF son inespecíficos
    • Presentación subaguda – 1-4 semanas
    • Suele dominar la fiebre elevada y constante – >38.5ºC
  • Afectación de varios órganos
    • Fallo multiorgánico – UCI 50%
  • Alteraciones analíticas compatibles
    • Pancitopenia, Hipertrigliceridemia, Ferritina elevada, Hipofibrinogenemia
    • Marcador activación macrofágica (CD 25) – Apoya diagnóstico
  • Determinación histológica de Hemofagocitosis
    • Eritrocitos, plaquetas o leucocitos (o fragmentos) en citoplasma de macrófagos
    • Aislada, no patognomónica/requisito para diagnóstico de SHF

Particularidades del diagnóstico

  • ¡No necesaria la presencia de hemofagocitos en médula ósea para el diagnóstico!
  • Los hemofagocitos pueden faltar al inicio de la enfermedad
    • No criterio obligatorio – retraso en el tratamiento
  • La hemofagocitosis no es sensible ni específica
    • Criterio importancia media
  • Hemofagocitosis sin síndrome hemofagocítico – Puede verse en transfusiones, infecciones o enfermedades autoinmunes
  • Si diagnóstico molecular – No se necesitan completar otros criterios diagnósticos

Diagnóstico diferencial

Debe realizarse con otras entidades que cursan con clínica parecida, tales como:

  • FOD: Fiebre, citopenias, alteración del perfil hepático, hipotensión, SDRA
  • Shock séptico: Infecciones: Leishmaniasis
  • Enfermedad hepática y coagulopatía: Fallo hepático con elevación de ferritina y LDH
    • Afectación progresiva/posible debut como fallo hepático fulminante
  • Fracaso multiorgánico: Shock, Fracaso renal (síndrome nefrótico), Insuficiencia respiratoria aguda
  • Hiponatremia
  • Encefalitis: Convulsiones, ataxia o disminución nivel de consciencia – primeros síntomas
    • Causa de meningitis linfocitaria y de neuropatía periférica desmielinizante
  • Distrés respiratorio: Insuficiencia respiratoria aguda

Enfermedades asociadas

·         Infecciones: VEB, CMV, parvovirus, Herpes simple, VVZ, Leishmania, Bartonella, VIH

·         Enfermedades Autoinmunes: Lupus eritematoso sistémico, Artritis reumatoide, Enfermedad de Still, PAN, EMTC, Esclerodermia, Sarcoidosis pulmonar, Síndrome Sjögren, Enfermedad de Crohn

·         Inmunodeficiencias: Común variable (la más frecuente)

·         Trasplante renal o hepático: Asociado a infección por VEB

·         Enfermedades hematológicas: Leucemias y Linfomas

Asociación con VEB:

Infección más frecuente. Es debido a una excesiva activación de celulas T por hiperproducción de citoquinas (vía patogénica común)

Amplio rango clínico: generalmente autolimitado, aunque en ocasiones puede requerir tratamiento. Algunos pacientes con síndrome mononucleósico asociado a VEB y HLH leve pueden sufrir un HLH fatal

Mejora la supervivencia si se utiliza rituximab, el etopósido también útil

TRATAMIENTO

Fundamental un tratamiento precoz, así como tratamiento de la causa desencadenante

Tratamiento de soporte intensivo:

  • Antipiréticos: metamizol
  • Transfusiones de hematíes, plaquetas, plasma
  • Fibrinógeno
  • Glucocorticoides

Plasmaféresis y/o Inmunoglobulinas: 0,5 g/kg iv, cada 4 semanas

Infecciones:

  • VEB: Rituximab, Alemtuzumab
  • > 10,000 copias : Rituximab 375 mg/m2 semanalmente (1-4 semanas según CV)
  • Antibioterapia +- Antifúngicos y/o Antivirales
  • Profilaxis de Pneumocystis con cotrimoxazol, antimicótico oral
  • VIH: terapia antirretroviral

Protocolo HLH-2004: (HLH-94: sin ciclosporina ni hidrocortisona intratecal)

  • Dexametasona, Etopósido, Ciclosporina – 8 Semanas
  • Si afectación SNC: Metotrexato + Hidrocortisona intratecal
  • Si resistencia: protocolos de QT de linfomas y alemtuzumab, y también anti-IL-6
    • A continuación alo-TPH
  • Si SHF 2º a linfoma/neoplasia: no utilizar SHF-2004 sino tratamiento QT de neoplasia

Alo-TPH:  Varias mutaciones homocigotas (HLH familiar), fracaso en tratamiento previo (tras 8 semanas), afectación SNC

  • Si recidiva – Protocolo SHF-2004 + Alo-TPH

PRONÓSTICO

Protocolo HLH – 54% supervivencia a 5 años: 50% remisión completa, 30% parcial, 20% fallecimiento

  • Mortalidad 44%
  • El 75% de los fallecimientos en los primeros 60 días

Peor si: proceso oncológico – Linfoma T, ancianos, SHF grave

Factores mal pronóstico: ≥ 60 años, hombre, linfopenia, hipofibrinogenemia, bilirrubina >2, mg/dL, BUN >20 mg/dL, PCR, PCT, Ferritina y LDH elevadas, malignidad

TPH: supervivencia libre de enfermedad a 5 años de 50-65%

Profilaxis: no es posible, hay que estar atento para sospecharlo

RESOLUCIÓN DEL CASO CLÍNICO

Evolución desfavorable a las 48 horas pese a tratamiento, con empeoramiento respiratorio y sangrado abdominal espontáneo persistente: metilprednisolona (dos mg/kg/día), transfusiones diarias (dos concentrados hematíes, plasma fresco, fibrinógeno), meropenem 2g/8h, inmunoglobulinas IV, etopósido (sólo pudo recibir una dosis).

Se realizó traslado a UCI con fallecimiento a las pocas horas pese a oxigenoterapia de alto flujo, con parada cardiorrespiratoria (fibrilación ventricular)

CONCLUSION

Se trata de un síndrome con afectación multisistémica y que en ocasiones es difícil de diagnosticar. El cuadro clínico consiste en: fiebre, pancitopenia, alteración de función hepática, adenopatías, hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneas y sintomatología neurológica. Las alteraciones analíticas características son: ascenso de ferritina, triglicéridos, LDH y descenso de fibrinógeno.

El diagnóstico es clínico, siendo la Hemofagocitosis un criterio más (aspirado de médula ósea)

Está asociado a muchas enfermedades (infecciones, enfermedades autoinmunes, procesos neoplásicos…) que a veces mimetizan la propia sintomatología del síndrome dificultando el diagnóstico.

Es vital un diagnóstico y tratamiento precoz, dada la posible evolución a fallo multiorgánico con una tasa de mortalidad muy elevada. Se recomienda tratamiento de soporte, etiológico y protocolo HLH-2004. La infección por VEB es la más frecuente, recomendándose tratamiento con rituximab.

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