Síndrome linfoproliferativo post-trasplante de órgano sólido: una complicación rara pero potencialmente mortal
Autora principal: Valeria Estefanía Delgado Pinos
Vol. XX; nº 08; 368
Post-solid organ transplant lymphoproliferative syndrome: a rare but potentially life-threatening complication
Fecha de recepción: 9 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 8 de abril de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 368
Autores:
Valeria Estefanía Delgado Pinos1, Beatriz Domínguez Lagranja2, Jorge Sánchez Melus3, Rosa García Fenoll4, Belén Peiró Aventín5, Ana Gómez Martínez1.
1Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza).
2Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza).
3Servicio de Urgencias del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza).
4Servicio de Medicina Interna del Hospital de Alcañiz, Alcañiz (Teruel).
5Servicio de Cardiología del Hospital de Barbastro, Barbastro (Huesca, España).
Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
- Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
- La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- El manuscrito es original y no contiene plagio.
- El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
- Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
- Han preservado las identidades de los pacientes.
Resumen en español:
El síndrome linfoproliferativo post-trasplante (PTLD) es una complicación grave en pacientes trasplantados, caracterizada por la proliferación descontrolada de células linfoides y plasmocíticas. Su desarrollo está asociado principalmente a la inmunosupresión prolongada y, en la mayoría de los casos, a la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV). La presentación tardía del PTLD es inusual como ocurrió en el caso clínico que describimos y su fisiopatología aún no está completamente elucidada. Se considera que la inmunosupresión crónica puede desempeñar un papel en la transformación maligna de linfocitos B, incluso en ausencia de EBV. El tratamiento del PTLD EBV-negativo representa un reto, ya que la reducción de la inmunosupresión, pilar terapéutico en los casos EBV-positivos, tiene una eficacia incierta. En este caso, se utilizó rituximab como primera línea de tratamiento, seguido de inmunoquimioterapia con R-CHOP debido a progresión tumoral. A pesar del tratamiento, el paciente presentó complicaciones infecciosas graves que culminaron en un desenlace fatal.
Este caso subraya la importancia del seguimiento a largo plazo en pacientes trasplantados y la necesidad de enfoques terapéuticos individualizados.
Palabras clave en español: síndrome linfoproliferativo post-trasplante, trasplante hepático, linfoma difuso de célula grande B, inmunosupresión.
Resumen en inglés:
Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) is a severe complication in transplant patients, characterized by the uncontrolled proliferation of lymphoid and plasmacytic cells. Its development is primarily associated with prolonged immunosuppression and, in most cases, with Epstein-Barr virus (EBV) infection. The late presentation of PTLD is unusual, as observed in the clinical case we describe, and its pathophysiology remains unclear. Chronic immunosuppression is believed to play a role in the malignant transformation of B lymphocytes, even in the absence of EBV. The treatment of EBV-negative PTLD presents a challenge, as reducing immunosuppression—the cornerstone therapy in EBV-positive cases—has uncertain efficacy. In this case, rituximab was used as the first-line treatment, followed by immunochemotherapy with R-CHOP due to tumor progression. Despite treatment, the patient developed severe infectious complications that ultimately led to a fatal outcome.
This case highlights the importance of long-term follow-up in transplant patients and the need for individualized therapeutic approaches.
Palabras clave en inglés: post-transplant lymphoproliferative disorder, liver transplantation, diffuse large B-cell lymphoma, immunosuppression.
INTRODUCCIÓN:
Los trastornos linfoproliferativos post trasplante (PTLD, por sus siglas en inglés) son proliferaciones linfoides y/o plasmocíticas heterogéneas, siendo una complicación significativa y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas (CMH); su fisiopatología está estrechamente relacionada con la inmunosupresión prolongada y, en la mayoría de los casos, con la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV).
La incidencia acumulada de PTLD varía de 1 a 2 por ciento en trasplantes de CMH y de hígado, 1 a 3 por ciento en trasplantes renales, 2 a 6 por ciento en trasplantes de corazón, 2 a 9 por ciento en trasplantes de pulmón y 11 a 33 por ciento en trasplantes intestinales o multiorgánico. Más del 80 por ciento de los PTLD ocurren en el primer año después del trasplante, cuando los niveles de inmunosupresión son más altos. Esta complicación es una de las formas más comunes de malignidad post trasplante, representando aproximadamente el 20% de todas las neoplasias malignas post trasplante.
Hay seis subclases de PTLD definidas en la clasificación de la OMS de 2017 divididas entre PTLD no destructiva y PTLD destructiva. El Linfoma Difuso de Célula Grande B (LDCGB) monomórfico es el subtipo de PTLD destructivo más común. Otro tipo de linfomas como son el linfoma de Burkitt, linfoma T, linfoma gamma-delta y los de tipo T/NK forman parte del subtipo monomórfico. También existen los PTLD polimórficos, subdivididos en monoclonales y policlonales (aunque más infrecuentes). Otros tipos de PTLD como son las lesiones tipo plasmocitoma y similares a la enfermedad de Hodgkin son más raras.
Los síntomas del PTLD pueden variar ampliamente desde fiebre persistente, pérdida de peso, fatiga extrema, linfadenopatía o masas palpables hasta insuficiencia orgánica, dependiendo de la extensión y localización del linfoma. El diagnóstico de PTLD puede ser complejo, con una extensa gama de estudios complementarios, pero lo que sienta el diagnóstico definitivo es la prueba anatomopatóloga, permitiendo la evaluación histológica del tejido afectado. El manejo del PTLD requiere un enfoque cuidadoso que equilibre la reducción de la inmunosupresión para permitir que el sistema inmunológico controle el linfoma, sin comprometer el funcionamiento del injerto. A través de un diagnóstico temprano y un manejo multidisciplinario, es posible mejorar el pronóstico de estos pacientes.
En este artículo presentamos un caso clínico de linfoma post trasplante hepático EBV-negativo, con una revisión de los factores de riesgo subyacentes, y las estrategias de diagnóstico y tratamiento que se están desarrollando para mejorar los resultados en esta población de pacientes.
CASO CLÍNICO:
Paciente varón de 73 años, con antecedente de hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipotiroidismo, claudicación intermitente y cirrosis alcohólica, portador de trasplante hepático realizado en junio de 1999, recibiendo tratamiento inmunosupresor hasta la fecha con ciclosporina con injerto normo funcionante en todo momento, que ingresa en nuestro centro por cuadro constitucional de 2 meses de evolución, con pérdida de 10 kg aproximadamente, hiporexia marcada con sensación de saciedad precoz y nausea, con hallazgo en la analítica sanguínea de anemia severa normocítica normocrómica con hemoglobina de 6.7 g/dL, plaquetas en 46.000 cel/mm3, con serie blanca sin alteraciones, acompañado de LDH en 2786 U/L, sin otros datos de hemolisis, así como, discreto empeoramiento de función renal con creatinina de 1.12 mg/dl con filtrado glomerular de 65 mL/min, hiperpotasemia de 6.6 mmol/L e hiperuricemia de 16.6 mg/dl junto con acidosis metabólica leve e hiperlactacidemia llamativa (lactato 11.9 mmol/L), destacando elevación marcada de reactantes de fase aguda con PCR en 159 mg/L y ferritina en 1273 μg/L. En el frotis de sangre periférica destacaba la presencia de un 26 % de eritroblastos por 100 células nucleadas con desviación izquierda de la fórmula leucocitaria hasta mielocitos, acompañado de macroovalocitos y algunos neutrófilos hipersegmentados. En el proteinograma se detectaba la presencia de un componente monoclonal IgG-Lambda no cuantificable (débil) con un valor de Beta-2 microglobulina de 8.61 mg/l; a su ingreso además se constató déficit de ácido fólico (1.23 ug/L) por lo que se inició suplementación con cianocobalamina y folato. Se amplió el estudio con pruebas de imagen, evidenciando importante captación diseminada a nivel de médula ósea mediante PET-TC (SUVmax 11.27), adenopatías retroperitoneales subcentimétricas pero con SUVmax en torno a 9, así como, leve esplenomegalia y hepatomegalia; se completó el estudio con aspirado y biopsia de médula ósea donde finalmente se llegó al diagnóstico por anatomía patológica de LINFOMA POST-TRASPLANTE DE ORGANO SOLIDO, Virus Ebstein Barr NEGATIVO, Morfología: Linfoma Difuso de Célula Grande B, fenotipo centrogerminal (CD10+, MUM1-, Bcl6+). Estadio Ann-Arbor: IV-B, Índice pronóstico internacional: 4 puntos (riesgo alto).
Con todo el estudio, tras confirmación diagnóstica, se decide inicio de tratamiento con anti-CD20 (Rituximab), con dosis semanal de 375 mg/m2 x 4 semanas, así como, ajuste de inmunosupresión por parte del servicio de Digestivo, pasando de Ciclosporina a Everólimus a dosis bajas. Se realizó reevaluación al finalizar tratamiento mediante PET-TC objetivando progresión tumoral a nivel adenopático, coincidente con empeoramiento clínico con aparición de derrame pleural izquierdo masivo que requirió colocación de drenaje endotorácico, con estudio de líquido pleural compatible mediante citometría de flujo y anatomía patológica de infiltración por su hemopatía de base (linfoma post-trasplante de órgano sólido VEB negativo). En ese momento, encontrándose el paciente con su hemopatía en situación de refractariedad al tratamiento, por presentar progresión de la enfermedad a pesar de Rituximab, se decide paso a segunda línea de tratamiento con inmunoquimioterapia según esquema R-CHOP por 6 ciclos, con PET-TC de reevaluación tras el 3º ciclo que muestra respuesta metabólica parcial de la afectación ganglionar y ósea. Por lo tanto, ante situación de respuesta parcial se continúa con el esquema terapéutico de segunda línea. Como complicaciones relevantes el paciente presentó una infección respiratoria por Gripe A con consolidación neumónica en base derecha previo al inicio de 2º línea de tratamiento, deterioro renal agudo tras inicio de inmunoquimioterapia en el contexto de síndrome de lisis tumoral, descompensación hiperglucémica secundaria a corticoterapia, así como, ingreso hospitalario tras el 3º ciclo por balonopostitis infecciosa en el seno de neutropenia post quimioterapia con aislamiento de K. pneumoniae. Finalmente, el paciente fallece en el nadir del 4º ciclo de R-CHOP secundario a shock séptico de etiología no aclarada.
DISCUSIÓN
El síndrome linfoproliferativo post-trasplante es una entidad cuya presentación clínica es heterogénea y puede manifestarse en diferentes momentos tras el trasplante. El presente caso aporta dos elementos poco comunes: el desarrollo tardío del PTLD, ocurrido 25 años después del trasplante hepático, y la ausencia de infección por EBV, lo que plantea consideraciones clínicas y patogénicas importantes.
Diversos factores de riesgo han sido identificados en la patogénesis del PTLD. Entre ellos, la intensidad y duración de la inmunosupresión son determinantes clave, con un mayor riesgo en aquellos pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de calcineurina, corticosteroides y agentes antilinfocíticos. Además, la edad avanzada, el tipo de órgano trasplantado (siendo más frecuente en trasplantes pulmonares e intestinales), la seronegatividad previa a EBV en el receptor y la coinfección con otros virus, como citomegalovirus, pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad. En casos de PTLD EBV-negativo, se ha propuesto que la proliferación clonal puede estar impulsada por mutaciones genéticas en vías de señalización celular, afectando genes como MYC, BCL6 y TP53.
La aparición tardía de PTLD es infrecuente, ya que la mayoría de los casos ocurren dentro de los primeros cinco años postrasplante, con un pico de incidencia en los primeros dos años. En este paciente, la latencia prolongada podría estar relacionada con el efecto acumulativo de la inmunosupresión crónica, que facilita la proliferación clonal de linfocitos B sin una asociación viral clara. Además, es posible que factores inmunogenéticos del paciente y la modulación del sistema inmune a lo largo de los años hayan contribuido a la transformación maligna tardía.
Por otro lado, la seronegatividad para EBV en el PTLD también es una entidad rara, ya que se estima que aproximadamente el 80% de los casos de PTLD están relacionados con la infección por EBV como hemos mencionado previamente. En estos casos, se ha propuesto que otros mecanismos oncogénicos pueden estar implicados, incluyendo mutaciones somáticas en genes reguladores del ciclo celular y la supervivencia celular, así como la influencia de otros virus oncógenos. Estudios recientes han señalado la posible participación de citomegalovirus y poliomavirus en la patogénesis de formas EBV-negativas de PTLD, aunque su papel exacto aún no está completamente dilucidado.
El manejo del PTLD tardío EBV-negativo sigue representando un desafío clínico. Mientras que la reducción de la inmunosupresión es el pilar del tratamiento en casos asociados a EBV, su efectividad en la variante EBV-negativa no está claramente establecida. Además, la quimioterapia y los anticuerpos monoclonales, como el rituximab, son estrategias terapéuticas utilizadas en casos más agresivos, aunque la respuesta puede ser variable en ausencia de expresión de CD20. En casos refractarios o con recaídas, se han explorado estrategias terapéuticas de segunda línea, incluyendo inmunoquimioterapia con combinaciones como R-CHOP o EPOCH, así como terapias dirigidas con inhibidores de puntos de control inmunológico. Además, el desarrollo de nuevos fármacos, como los inhibidores de BTK (ibrutinib) y anticuerpos monoclonales biespecíficos, está abriendo nuevas posibilidades terapéuticas para pacientes con PTLD resistente al tratamiento convencional.
En términos de tasas de respuesta, se ha reportado que el tratamiento con rituximab en monoterapia presenta una tasa de respuesta global del 50-70%, mientras que la inmunoquimioterapia con R-CHOP puede alcanzar tasas de respuesta del 70-90% en casos más avanzados. Sin embargo, las tasas de recaída siguen siendo significativas.
En casos refractarios o con recaídas, se han explorado estrategias terapéuticas de segunda línea, incluyendo inmunoquimioterapia con combinaciones como R-CHOP o EPOCH, así como terapias dirigidas con inhibidores de puntos de control inmunológico. Además, el desarrollo de nuevos fármacos, como los inhibidores de BTK (ibrutinib, acalabrutinib) y anticuerpos monoclonales biespecíficos, está abriendo nuevas posibilidades terapéuticas para pacientes con PTLD resistente al tratamiento convencional.
Las terapias celulares emergentes, como la infusión de linfocitos T específicos para EBV en casos asociados a este virus, han mostrado respuestas prometedoras en ensayos clínicos, con tasas de respuesta superiores al 70%. Para los casos de PTLD EBV-negativo, el uso de células CAR-T dirigidas contra CD19 representa una estrategia en desarrollo con potencial terapéutico significativo, aunque su implementación aún se encuentra en fases experimentales y requiere una mejor caracterización de su seguridad y eficacia en pacientes inmunosuprimidos.
CONCLUSIONES
En conclusión, el presente caso descrito ilustra una forma infrecuente de PTLD que desafía los paradigmas tradicionales de su fisiopatología y presentación clínica conocida. El desarrollo tardío del síndrome y la ausencia de EBV subrayan la necesidad de continuar investigando otros factores predisponentes y mecanismos oncogénicos en pacientes inmunosuprimidos a largo plazo. Además, estos hallazgos resaltan la importancia del seguimiento prolongado en pacientes trasplantados y el desarrollo de estrategias personalizadas de vigilancia y manejo terapéutico. La incorporación de nuevas estrategias terapéuticas, incluyendo terapias dirigidas e inmunoterapia celular, podría mejorar los resultados en pacientes con PTLD refractario.
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