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Síndrome nefrótico idiopático sensible a esteroides en pediatría: abordaje inicial y manejo

Síndrome nefrótico idiopático sensible a esteroides en pediatría: abordaje inicial y manejo

Autor principal: José Miguel Gamboa Alvarado

Vol. XIX; nº 7; 204

Steroid‑sensitive Nephrotic Syndrome in Children: Approach and Initial Management

Fecha de recepción: 18/03/2024

Fecha de aceptación: 10/04/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 7 Primera quincena de Abril de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 7; 204

Autores:

  1. José Miguel Gamboa Alvarado (https://orcid.org/0009-0002-8844-6594)
  2. Maximiliano Peralta Irola (https://orcid.org/0009-0001-9882-5937)
  3. Jean Carlo Bolívar Zúñiga (https://orcid.org/0009-0007-9117-504X)

Afiliación: Investigadores independientes, Medicina y cirugía general

Resumen:

El síndrome nefrótico corresponde un diagnóstico diferencial que siempre debe ser sospechado en pacientes con edema generalizado. Consiste en una alteración de la membrana de filtración glomerular, siendo una condición frecuente en la población pediátrica, con una prevalencia de 16 casos por 100 000 habitantes. La mayoría de los pacientes experimentan un curso favorable; sin embargo, tendrán recaídas frecuentes y pueden asociar complicaciones, como anasarca, shock hipovolémico, inmunodeficiencia, infecciones, hipertensión arterial y tromboembolismo. El presente artículo ahondará en el abordaje inicial, manejo de recaídas, la hipertensión arterial y los edemas en los pacientes con síndrome nefrótico desde un punto de vista fisiopatológico.

Palabras clave: síndrome nefrótico; proteinuria; esteroides; recaídas; hipertensión arterial

Abstract:

Nephrotic syndrome it’s a differential diagnosis that should always be suspected in patients with generalized edema. It involves an alteration of the glomerular filtration membrane, being a common condition in the pediatric population, with a prevalence of 16 cases per 100,000 inhabitants. Most patients experience a favorable course; however, they will develop frequent relapses and may associate complications such as anasarca, hypovolemic shock, immunodeficiency, infections, arterial hypertension, and thromboembolism. This article will review the initial approach, management of relapses, arterial hypertension, and edema in patients with nephrotic syndrome from a pathophysiological perspective.

Key words: Nephrotic syndrome; Proteinuria; Steroids; Relapses; Arterial hypertension

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Definición del problema:

El síndrome nefrótico es una condición común en pediatría caracterizada por la pérdida de proteínas de la sangre en la orina secundario a daño en la barrera de filtración glomerular, generando una constelación de trastornos en el metabolismo que van desde la dislipidemia hasta la anasarca o el tromboembolismo pulmonar. (1)

En términos estrictos el síndrome nefrótico requiere para su diagnóstico la presencia de proteinuria en rango nefrótico (relación proteína/creatinina en orina al alzar ≥2 mg/mg, proteinuria en orina de 24 horas ≥ 40 mg/m2/h o una tira reactiva de 3+ o 4+), asociado a edema o hipoalbuminemia (albúmina sérica <3 g/dL). La Asociación Internacional de Nefrología Pediátrica (IPNA, por sus siglas en inglés), recomienda la realización de un examen confirmatorio de proteinuria antes de iniciar el tratamiento en un paciente que presenta manifestaciones de nefropatía por primera ocasión. (2)

Esta entidad se puede dividir en 2 grandes grupos según su etiología: el síndrome nefrótico idiopático, relacionado histológicamente con la enfermedad de cambios mínimos; y el secundario a drogas, infecciones y/o neoplasia. (3) La probabilidad de presentar enfermedad de cambios mínimos es mayor entre los 2 y los 7 años (3), fuera de este rango de edad se debe sospechar causas secundarias.

El síndrome nefrótico idiopático es un diagnóstico clínico basado en la respuesta a esteroides. (3) Aproximadamente, un 80% de los pacientes mayores a 1 año responderán a la terapia con esteroides por 4 semanas; el restante 20% se clasifican como síndrome nefrótico esteroide resistente. Más de la mitad de los pacientes que inicialmente clasificaron como esteroide sensibles presentarán más de una recaída. (4)

El pronóstico de los pacientes resistentes a esteroides es menos favorable en comparación con los que logran la remisión con esteroides, asociando complicaciones como enfermedad renal terminal, en un 36-50% de los pacientes, y recurrencia de la enfermedad posterior al trasplante renal (4,5).

Además, su etiología y patrón histopatológico difiere de los pacientes esteroide sensibles. Aproximadamente un 30% de los pacientes esteroide resistentes poseen una alteración genética a nivel de los podocitos identificable. (2)  Ocasionalmente el síndrome nefrótico resistente a esteroides puede ser secundario a infecciones como citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis B, malaria, parvovirus B19 y sífilis. (5)

Abordaje inicial:

La presentación inicial del síndrome nefrótico en niños corresponde, en la mayoría de los casos, a un cuadro edematoso, especialmente en zonas de declive (periorbitario, escrotal o en labios mayores y en miembros inferiores). Por esta razón es fundamental realizar un examen físico completo cuando el menor se presenta a la consulta con edema palpebral, ya que se puede dejar de lado el síndrome nefrótico, por sospechar otros diagnósticos igualmente válidos como celulitis orbitaria, conjuntivitis o alergias ambientales y alimentarias. (6)

En la historia clínica es imperativo indagar sobre la presencia de fiebre, fatiga, dolor abdominal, lesiones en piel, artralgia y factores de riesgo para drepanocitosis, infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana), lupus sistémico eritematoso, hepatitis B, malaria y parvovirus B19. No solo como etiología del síndrome nefrótico secundario sino por los efectos inmunosupresores del tratamiento de esta entidad. (2)

Una vez establecida la sospecha clínica, el siguiente paso es cuantificar la proteinuria y así determinar si efectivamente el síndrome edematoso es consecuencia de una alteración glomerular. El panel de exámenes a solicitar en caso de síndrome nefrótico de reciente aparición es: relación proteínas/creatinina en orina o una orina de 24 horas, electrolitos séricos, albúmina, función renal, hemograma completo y colesterol. Hay que recordar que la depleción de volumen intravascular que muchas veces presentan estos pacientes, secundaria a la disminución de presión oncótico en el espacio intravascular, puede llevar a lesión renal. (3)

Además, en el síndrome nefrótico es característico observar un aumento en el colesterol sérico, triglicéridos y apolipoproteína B debido a un aumento en la síntesis hepática, disminución del trasporte de lípidos por la albúmina, disminución de la actividad de lipoproteín lipasa que en condiciones normales hidroliza triglicéridos de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad, y una pérdida de lecitin colesterol acetiltransferasa por la orina. (7)

Después de confirmar el diagnóstico, se deben indagar características atípicas de presentación que obliguen a realizar exámenes complementarios ante la sospecha de una causa secundaria o hereditaria. El IPNA, recomienda realizar exámenes genéticos en menores de 3 meses o en pacientes con historia familiar de nefropatía. Aproximadamente, un 50% de los niños que presentan síndrome nefrótico antes del año sufren de una condición genética que explica la aparición temprana del síndrome.  Por otro lado, se recomienda ejecutar una biopsia renal en pacientes que presentan los siguientes hallazgos: hematuria macroscópica, hipocomplementemia, lesión renal aguda no relacionada con hipovolemia, hipertensión arterial sostenida y/o exantema o artritis. Se debe considerar la biopsia en pacientes mayores a 12 años. (2)

Tratamiento:

En este apartado se expondrá el manejo de los pacientes diagnosticados con síndrome nefrótico idiopático, dividiéndolo en 2 grandes grupos según su respuesta a los esteroides. No solo el manejo difiere entre los pacientes sensibles a esteroides respecto a los resistentes a ellos, sino que su etiología, patrón histopatológico, pronóstico y complicaciones son distintos. El manejo del síndrome nefrótico resistente a esteroides no será abarcado en este artículo.

Síndrome nefrótico sensible a esteroides:

Posterior al diagnóstico y el manejo inicial, estableciendo los casos en los que se justifica la realización de estudios complementarios, es necesario iniciar el tratamiento con prednisona en cualquiera de los siguientes esquemas, avalados tanto por el IPNA como por las guías actuales de KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (3):

  • 4 semanas con 60 mg/m2 o 2 mg/kg (dosis máxima 60 mg/d), seguido por días alternados de prednisona a 40 mg/m2 o 1,5 mg/kg (dosis máxima 40 mg en días alternados) por 4 semanas.
  • 6 semanas con 60 mg/m2 o 2 mg/kg (dosis máxima 60 mg/d), seguido por días alternados de prednisona a 40 mg/m2 o 1,5 mg/kg (dosis máxima 40 mg en días alternados) por 6 semanas.

Desde 1960, se ha demostrado la eficacia de los glucocorticoides en el manejo del síndrome nefrótico idiopático. Tanto en la disminución de la mortalidad (a menos de un 3%) como en la inducción de remisión (aproximadamente en el 80% de los pacientes). (8)

En 1955, Lawrence, Weigang y Danoswki, publicaron una investigación en donde se trató a 30 niños con síndrome nefrótico idiopático con corticotropina. En ese momento, el énfasis en el manejo del síndrome nefrótico radicaba en el manejo del edema. Sin embargo, estos médicos estadounidenses dejaron claro en su publicación que los efectos de la corticotropina iban más allá de la resolución rápida del edema, sino que rápidamente se resolvió la proteinuria y las alteraciones bioquímicas. (9)

Actualmente, existe mayor claridad sobre los mecanismos que median la interacción entre los esteroides y la membrana de filtración glomerular. Primeramente, hay evidencia de un efecto directo entre glucocorticoides y podocitos, en donde se regula la expresión de genes en ellos generando efectos nefroprotectores, se prolonga su vida media, se inhibe la producción de citoquinas y se estimula su diferenciación. Asimismo, se plantea que el síndrome nefrótico resistente a esteroides surge del bloqueo sus moléculas blanco. (10)

No hay diferencia en cuanto a resultados con ambos esquemas de tratamiento. (2) La extensión del tratamiento con esteroides por más de 2 o 3 meses en pacientes con síndrome nefrótico por primera vez, no disminuye el riesgo de recaídas. (11, 12)

Por otro lado, la suma de un agente no esteroideo, por ejemplo, azitromicina o ciclosporina, no genera una disminución significativa en el número de recaídas. Por lo tanto, tomando en cuenta los potenciales efectos adversos de estos medicamentos y el costo de los mismos, no se recomienda la adición de un segundo fármaco que acompañe al esteroide en pacientes con un primer episodio de síndrome nefrótico idiopático. (2)

El efecto adverso más común observado posterior al tratamiento son los rangos cuchingoides, reportado en un 41% de los casos. Otros efectos adversos reportados son hipertensión arterial (13% de los pacientes) e infecciones (22% de los pacientes). Hay que recordar que además el efecto inmunosupresor propio de los glucoocorticoides, los pacientes con podocitopatía pierden inmunoglobulinas en la orina. (13)

La prednisona es un esteroide con una actividad antiinflamatoria intermedia, potencia mineralocorticoide (retención de sodio) leve y una duración de acción intermedia. (14) Se han hecho estudios comparativos con deflazacort, un glucocorticoide sintético derivado de la prednisolona, sin diferencias significativas en remisión en pacientes con un primer episodio de síndrome nefrótico. Sin embargo, es menor la cantidad de niños que sufren recaídas con prednisona en comparación con deflazacort. (15)

Se debe recordar que la producción endógena de cortisol corresponde aproximadamente a 5-7 mg/m2/día, lo cual equivale a 15-20 mg de hidrocortisona por día.  Con dosis de prednisona tan bajas como 20 mg por día por 3 semanas o más, se pueden observar complicaciones severas secundarias a insuficiencia adrenal terciaria por la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en pacientes que utilizan dicho medicamento. El riesgo de crisis adrenal aumenta ante eventos estresantes, por ejemplo, fiebre, trauma y cirugía que involucre anestesia general. Debido a lo anterior, se recomienda la disminución escalona prednisona a razón de 5-10 mg/d cada semana. (2,16)

Según las guías del IPNA, se debe determinar la respuesta a esteroides 4 semanas posterior a iniciado el tratamiento. Se define remisión completa como una relación proteína/creatinina en orina al azar ≤ 0.2 mg/mg o <100 mg/m2 en orina de 24 horas o bien, tiras reactivas negativas en 3 días consecutivos. Los pacientes que alcanzan la remisión completa en este periodo de tiempo son clasificados como esteroide sensibles. (2)

Si el paciente no cumple criterios de remisión completa, entra a una etapa denominada “período de confirmación”, que se extiende hasta 6 semanas de iniciado el tratamiento. En caso de una remisión completa en el periodo de confirmación el paciente es clasificado como respondedor tardío. Si el paciente no alcanza la remisión completa en el periodo de confirmación, es clasificado como esteroide resistente. (2)

Tanto los pacientes esteroide resistentes como los respondedores tardíos deben ser referidos a un nefrólogo pediatra. (5) Otras indicaciones para referencia nefrología pediátrica son las siguientes: datos atípicos no consistente con síndrome nefrótico idiopático, historia familiar de síndrome nefrótico, síndrome nefrótico antes del año (congénito o infantil), edad de presentación mayor a 12 años, síndrome nefrótico secundario y pacientes que desarrollaron toxicidad o intolerancia a los esteroides. (2)

El seguimiento en los pacientes sensibles a esteroides se debe realizar cada 3 meses en el primer año, individualizando su atención en caso de recaídas. En la atención es relevante identificar datos de aumento de volumen, toxicidad a esteroides (estrías, facies cushingoide, necrosis avascular, acné, tremor o hirsutismo) y signos de infección. (2)

Manejo de recaídas

Desafortunadamente, un 60% de los pacientes que inicialmente respondieron a esteroides experimentarán 5 o más recaídas. (1) Una recaída se define como con una relación proteína/creatinina en orina al azar ≥2 mg/mg o una tira reactiva ≥3+ en 3 días consecutivos, con o sin edemas. (4) Las recaídas a su vez se pueden clasificar en frecuentes, cuando ocurre ≥2 en los primeros 6 meses seguido de la remisión del episodio inicial o ≥3 recaídas en 12 meses; o infrecuentes, si se presenta <2 recaídas en 6 meses seguido de la remisión del episodio inicial o   <3 en un año. (3)

Una de las etiologías mayormente asociada a las recaídas corresponde a las infecciones. No obstante, las guías no recomiendan el uso de antibióticos profilácticos de forma rutinaria en pacientes con síndrome nefrótico. (5)

Según las guías de KDIGO e IPNA, el manejo de las recaídas consiste en esteroides con dosis similares a las utilizadas para el tratamiento inicial; sin embargo, la duración del tratamiento varia. En el caso del primer episodio se utiliza prednisona a 60mg/m2/día (máximo 60 mg/día), como dosis única durante 4 a 6 semanas. Luego 40 mg/m2/día como dosificación en días alternos, con una disminución progresiva en 2 a 5 meses, con una duración mínima de tratamiento de 12 semanas (3).

Si las recaídas son infrecuentes, se utiliza la misma dosis inicial de prednisona (60 mg/m2 /d) hasta que el niño haya alcanzado la remisión por más de 3 días y luego se continua a 40 mg/m2/día en días alternos por al menos 4 semanas hasta irlo disminuyendo de forma escalonada (2).

Existe otra clasificación del síndrome nefrótico denominada esteroide dependiente, estos pacientes presentan 2 recaídas consecutivas con dosis de esteroides recomendadas o en los primeros 14 días de descontinuar el esteroide. (5)

Manejo de edemas:

Como se mencionó anteriormente, los edemas son la principal manifestación clínica del síndrome nefrótico, pudiendo llevar a un estado de anasarca o de shock que atenta con la estabilidad hemodinámica de los pacientes. Para tratar este signo es importante conocer el trasfondo fisiopatológico del problema. (1)

Existen 2 grandes hipótesis que explican esta condición: la teoría del “underfill” y la del “overfill”. La primera establece que, ante la disminución de presión oncótica secundaria a la pérdida de albúmina a través de la membrana de filtración, el líquido pasa al espacio intersticial, lo cual deriva en activación del sistema renina angiotensina aldosterona, generando retención de sodio. La contracción de volumen, la disminución de la tasa de filtración glomerular y el aumento en los niveles de renina y aldosterona observado en algunos pacientes con síndrome nefrótico, soportan esta teoría. (1)

No obstante, no todos los pacientes experimentan los cambios anteriormente descritos y medibles, por lo que surge la teoría del “overfill”, la cual plantea que los edemas se originan por una alteración en la excreción de sodio que explicaría el aumento en el volumen intravascular observado en ciertos pacientes. (1, 3, 17)

Lo cierto es que las teorías no son mutuamente excluyentes y los mecanismos fisiopatológicos aún no están complemente dilucidados a pesar de décadas de estudio. Variaciones en el estado intravascular tan diferentes en pacientes con un mismo síndrome clínico, requieren manejos diferentes, ahí la importancia de conocer ambas teorías. (17)

En la práctica clínica, si hay datos de aumento de volumen intravascular en pacientes con edema moderado se maneja con restricción de sodio (2-3 meq/kg/d). Ante un volumen intravascular elevado y edemas severos, se pueden añadir la restricción de fluidos, diuréticos y/o albúmina. No se recomienda de forma rutinaria la restricción de fluidos en pacientes con síndrome nefrótico, solo en el caso de hiponatremia (< 130 mEq/L). (2)

En caso de pacientes hipovolémicos o con lesión renal aguda, es fundamental suspender los diuréticos por el riesgo de trombosis, shock hipovolémico y empeoramiento de la lesión renal, suspender los IECA (inhibidores de enzima convertidora de angiotensina) y ARA (antagonistas de receptor de aldosterona) y reponer el volumen intravascular con albúmina al 4%, 5% o 25%. Nótese que el manejo en los pacientes hipovolémicos no se basa en fluido terapia, ya que el volumen probablemente se perdería en el espacio intersticial ante una presión oncótica baja. (2)

Hipertensión arterial:

Anteriormente, la ausencia de hipertensión arterial era un criterio diagnóstico de síndrome nefrótico, hoy es claro que corresponde a condición clínica frecuente en pacientes con síndrome nefrótico, su prevalente se estima entre 8-59%. Los pacientes con síndrome nefrótico resistente a esteroides y con algunos patrones histológicos como esclerosis mesangial difusa son los que presentan mayor prevalencia de hipertensión arterial. Algunos estudios muestran la relación entre hipertensión arterial y lesión a órgano blanco en población pediátrica. (18)

Los pacientes con síndrome nefrótico cargan más riesgo de sufrir otros factores de riesgo cardiovasculares como obesidad, aumento de rigidez de vasos, disfunción endotelial, alteración en el metabolismo de glucosa, dislipidemia, hipertrofia ventricular izquierda y aterosclerosis. Estos factores de riesgo se asocian a muerte prematura en adultos. (18)

Los mecanismos involucrados en la hipertensión arterial en pacientes con síndrome nefrótico son tanto renales y extrarrenales, incluyendo factores intrínsecos y extrínsecos. El aumento del volumen intravascular, la retención de sodio, la lesión renal y el uso de esteroides son algunos de los factores involucrados en el desarrollo de esta complicación.  (18)

En pacientes con síndrome nefrótico se recomienda medir la presión arterial en todas las consultas y seguir las guías estandarizadas para el manejo de esta patología, teniendo presente el efecto negativo de los IECA y ARA en pacientes con datos de depleción de volumen. Por lo demás, las medidas son similares a los pacientes sin podocitopatías. (2)

Dieta y ejercicio:

Se recomienda realizar actividad física como en la población pediátrica general (60 minutos de actividad física por día). (19) Además, las guías aconsejan un consumo bajo de sal (dosis sugerida máxima 2-3 meq/kg/d) durante recaídas, mientras que el consumo puede ser el habitual en periodos de remisión. (2)

No se debe realizar modificaciones en la cantidad de proteínas ingeridas en pacientes con síndrome nefrótico. Se ha planteado la hipótesis de que el aumento en el consumo de proteínas, ayudaría a mantener la presión oncótica en los vasos sanguíneos y estos atenuaría la salida de líquido al espacio intersticial. Por otro lado, se propone que una ingesta alta de proteínas aumentaría su pérdida a nivel renal. Sin embargo, ambos extremos son deletéreos: los beneficios de la disminución del consumo proteico se ven limitados por el balance nitrogenado negativo y la malnutrición.  Asimismo, el aumento en la ingesta de proteínas no se ve reflejado en el aumento de la albúmina sérica, aumenta la proteinuria y causa hiperfiltración glomerular. (20)

Conclusiones:

El síndrome nefrótico es una patología frecuente en población pediátrica, teniendo como principal manifestación clínica los edemas. La mayoría de pacientes con síndrome nefrótico idiopático presentan histológicamente un patrón de cambios mínimos, conllevando un buen pronóstico. En su abordaje inicial no es necesario realizar biopsia renal de forma rutinaria, pero es fundamental reconocer una presentación atípica de la patología y causas de síndrome nefrótico secundario para tomar esta decisión. Su manejo principalmente se base en esteroides sistémicos a dosis elevadas por lo que es relevante el seguimiento continuo para identificar posibles efectos adversos. La adecuada determinación del estado hemodinámico de los pacientes evita que se instaure la lesión renal.

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