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Síndrome urémico hemolítico atribuido a la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga: fisiopatología asociada a las manifestaciones clínicas clásicas y extrarrenales

Síndrome urémico hemolítico atribuido a la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga: fisiopatología asociada a las manifestaciones clínicas clásicas y extrarrenales

Autor principal: Dr. Jorge Martínez Vásquez

Vol. XVIII; nº 12; 609

Hemolytic Uremic Syndrome attributed to Shiga toxin-producing Escherichia coli infection: Pathophysiology associated with classical and extrarenal clinical manifestations

Fecha de recepción: 31/05/2023

Fecha de aceptación: 26/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 12 Segunda quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 12; 609

Afiliaciones:

  • Jorge Martínez Vásquez, Médico Especialista en Pediatría, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica
  • Susimar Picado Loaiza, Médico general, investigadora independiente, Universidad Autónoma de Centro América, San José, Costa Rica
  • María Fernanda Brenes Escalante, Médico general, investigadora independiente, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica

Resumen:

El síndrome urémico hemolítico (SUH) se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica, trombocitopenia y lesión renal aguda. La variante más prevalente de SUH en pediatría está relacionada con una infección previa por Escherichia coli productora de toxina Shiga. Aunque el SUH tiene un pronóstico favorable, pueden surgir complicaciones extrarrenales que conducen a la muerte debido a factores genéticos del huésped o virulencia bacteriana. Esta revisión proporcionará un resumen de las manifestaciones clínicas de la infección por STEC, así como la historia natural de la enfermedad que conduce a las manifestaciones clínicas características y extrarrenales.

Palabras clave: síndrome urémico hemolítico, escherichia coli productora de toxina shiga, fisiopatología, manifestaciones clínicas

Abstract:

Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) is characterized by the triad of hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute kidney injury. The most prevalent variant of pediatric HUS is associated with a previous infection by Shiga toxin-producing Escherichia coli. Although HUS has a favorable prognosis, extrarenal complications may arise, leading to death due to host genetic factors or bacterial virulence. This review will provide a summary of the clinical manifestations of STEC infection, as well as the natural history of the disease leading to characteristic and extrarenal clinical manifestations.

Keywords: hemolytic uremic syndrome, shiga toxin-producing escherichia coli, pathophysiology, clinical manifestations

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Declaración de financiamiento: Para la elaboración de la presente revisión bibliográfica no hubo ninguna fuente de financiamiento (parcial ni total).

Declaración de conflicto de intereses: Los autores no tienen conflictos de intereses.

Introducción

El síndrome urémico hemolítico (SUH), encontrado dentro de las microangiopatías trombóticas (MAT), caracterizadas por anomalías de las paredes de las arteriolas y capilares, con la consecuente trombosis de vasos pequeños (1). Su triada clínica consiste en anemia hemolítica mecánica, trombocitopenia y lesión renal aguda (2), siendo una de las principales causas de la última en niños (3). A pesar de tener un pronóstico generalmente bueno, algunos pueden experimentar complicaciones graves o problemas a largo plazo como enfermedad renal crónica y enfermedad renal en etapa terminal (4).

Aunque la etiología y patogenia varían, la vía final común fisiopatológica es la lesión del endotelio microvascular. El principal patógeno causante del SUH, asociado a diarrea mucosanguinolenta (D+SUH) es Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC). En algunos casos se pueden encontrar complicaciones cardiacas, neurológicas, gastrointestinales y endocrinas que suelen indicar un mal pronóstico. (5)

El diagnóstico oportuno de la infección por STEC y la adecuada fluidoterapia puede reducir el riesgo de desarrollar SUH (6). Se recomienda evitar el uso empírico de los antibióticos, ya que esto puede aumentar la probabilidad de SUH (7).

Epidemiología

Esta patología está más frecuentemente asociada con niños menores de diez años. Más del 90% de los casos de SUH típico son causados por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) (8). La incidencia global de SUH por STEC es de 2 en 100,000, con un pico de en niños menores de 5 años, En América Latina, donde las infecciones por STEC son endémicas, la incidencia de la enfermedad es notablemente más alta. (9)

Transmisión y factores de riesgo de STEC

La transmisión de STEC ocurre a través de la ingestión de alimentos o agua contaminada, de contacto humano a humano o el contacto con rumiantes y su entorno ya que el tracto digestivo del los últimos es el reservorio principal de STEC O157:H7. El riesgo aumenta al consumir carne poco cocida, lácteos no pasteurizados y agua de pozo. (10) (11).

Clasificación del SUH

Previamente fue clasificado en SUH típico para el cuadro clínico positivo por diarrea y atípico para el SUH negativo para diarrea (1).

En base a las investigaciones recientes, se ha desarrollado la siguiente clasificación: (1)

  • SUH hereditario: es causado por mutaciones del gen del complemento, errores congénitos del metabolismo de la cobalamina C, mutaciones en el gen del diacilglicerol quinasa épsilon (DGKE).
  • SUH adquirido: se debe a infección por STEC, Streptococcus pneumoniae, Virus de la Inmunodeficiencia Humana, autoanticuerpos contra factores del complemento, fármacos, embarazo y otros trastornos autoinmunes.

Fisiopatología del SUH

El SUH independientemente de su forma tiene como característica la lesión del endotelio de los vasos pequeños renales y de otros órganos en menor frecuencia (12). Todas las formas comparten un fenotipo final procoagulante y proinflamatorio de células endoteliales activadas (13). El desencadenante de las lesiones de células endoteliales puede ser extrínseco y transitorio como Streptococcus pneumoniae o STEC, fármacos o cáncer. En este caso la MAT cede cuando se controla el factor que lo desencadenó y no hay recidiva. Otra causa es endógena y sostenida como la desregulación de la vía alternativa del complemento, activación permanente de las células endoteliales debido a la pérdida de DGKE (DKE-SUH) o metabolismo deficiente de la cobalamina (cbIC-SUH). Estas situaciones predisponen al paciente a las recaídas (14).

Fisiopatología del SUH adquirido por STEC 

El serotipo que se aísla más frecuente en STEC es O157:H7 y tiene una fuerte asociación con SUH (5), sin embargo otras cepas podrían desencadenarlo.

STEC viaja con el agua o comida contaminada al tracto gastrointestinal y coloniza la superficie del intestino siendo capaz de generar Stx-1 y Stx-2 (5) que son capaces de dañar la red vascular de la mucosa intestinal, y esto causa colitis hemorrágica. Una vez que ingresan a la circulación sistémica, debido al daño vascular, se unen con los granulocitos y plaquetas y se transfieren al riñón y otros órganos diana (15). Las toxinas se unen a las células del tejido renal que expresan los receptores de glicoesfingolípidos globotriaosilceramida (Gb3Cer) en la membrana celular e inducen el proceso de endocitosis,  lo que afecta significativamente el riñón (16,17).

Las Stxs entran al endosoma y son transportados a la red trans-Golgi a través de la vía de transporte retrógrado, llegan al retículo endoplasmático (RE), donde los dominios enzimáticos (Stx A1) de las Stxs se liberan hacia el citoplasma (11,17). Stx A1 inhibe la síntesis de proteínas porque escinde un residuo de adenina del 28s ARN de la subunidad ribosomal 60s y esto lleva a apoptosis, estrés del RE, inflamación y daño y finalmente en disfunción de órganos diana. Las Stxs pueden unirse a los monocitos, por tanto, se liberan citocinas (IL-1 y TNF-α) que aumentan la expresión de Gb3Cer en las células endoteliales (18).

Los lipopolisacáridos (LPS), fortalecen la producción de TNF-α  y facilitan la unión de los neutrófilos a nivel vascular y la liberación de mediadores inflamatorios; evento que exacerba el daño endotelial (19), dande como resultado la alteración de las funciones que inhiben la trombosis, la adhesión leucocitaria y la activación del complemento (9). Además, la Stx se une al factor de von Willebrand, perjudica su escisión y contribuye a la formación de trombos (19,20).

Participación del complemento en el STEC-SUH

Se han demostrado complejos de plaquetas y leucocitos y micropartículas con evidencia de activación del complemento, lo que podría contribuir al fenotipo procoagulante (21), sugiriendo que las Stxs regulan directamente la activación del complemento y activan sus proteínas en la fase aguda de STEC-SUH (22).

Manifestaciones clínicas

La infección por STEC tiene un período de incubación de 2-12 días (23,24). Se caracteriza por diarrea acuosa que progresa en 3 a 5 días a diarrea sanguinolenta en el 60% de los pacientes (12), dolor abdominal intenso, náuseas y vómitos. La trombocitopenia y LRA se pueden presentar 2 a 14 días después de que inicia la diarrea (11)(1).

La diarrea mejora en una semana, pero en el 15% de los casos se complica por SUH (25), iniciando con fatiga, palidez, mareos, disminución del volumen urinario. Al diagnóstico, la mayoría tienen la triada característica del SUH de anemia hemolítica, trombocitopenia y LRA. El paciente se puede presentar con creatinemia normal, conteo normal de plaquetas e inclusive hemoglobina y hematocrito preservados debido a la hemoconcentración por la diarrea previa (23).

Manifestaciones extrarrenales asociadas a su fisiopatología

Las manifestaciones extrarrenales ocurren en el 20% de los pacientes con STEC-SUH (11). Un estudio retrospectivo alemán reconfirmó que la leucocitosis, edad más joven y alanina aminotransferasa elevada es un factor de riesgo de complicaciones extrarrenales (26).

Sistema nervioso central

Después del riñón, el cerebro es el órgano más afectado debido a la disfunción endotelial inducido por Stxs (27) que puede llevar a muerte neuronal debido a la respuesta inflamatoria (18). La afectación de este sistema es la complicación más grave. Dentro del cuadro clínico en el 19 a 25% de los casos pueden ocurrir coma, hemiparesia, convulsiones, alteraciones de la visión, síntomas piramidales, extrapiramidales y del tallo encefálico (26). Se observó en un estudio que cualquier región del SNC podía estar involucrada (28).  Un estudio británico que analizó a 52 pacientes con afectación neurológica grave reportó una mortalidad del 17% y secuelas graves en el 25% de los sobrevivientes (29).

Se han reportado complicaciones infecciosas como abscesos a nivel del SNC debido al paso de bacterias a la circulación, como resultado de la pérdida de la integridad de la pared colónico por la trombosis microvascular (5) (30).

Sistema digestivo

A parte de las lesiones en la mucosa ya descritas se ha reportado elevación de la bilirrubina relacionado con problemas de la vasculatura hepática. Se ha descrito elevación de la bilirrubina indirecta y enzimas hepáticas en la mitad de los pacientes (31) así como de enzimas pancreáticas en el 66% debido a la disminución de su depuración por la LRA (32). Las autopsias de pacientes con pancreatitis por SUH mostraron de los islotes de Langherhans así como del páncreas exocrino (32) por lo que un porcentaje de niños con SUH desarrolla intolerancia a la glucosa o hiperglicemia de forma aguda y requieren tratamiento con insulina (33).

Cardiovascular

El corazón es otro órgano que puede verse afectado por sobrecarga de volumen o por afección directa del MAT en el miocardio (34) lo que contribuye al desarrollo de hipertensión, insuficiencia cardiaca, derrame pericárdico, depresión miocárdica e hipertrofia ventricular izquierda (34).

Conclusiones

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad que se caracteriza por la tríada clínica de anemia hemolítica mecánica, trombocitopenia y lesión renal aguda. La forma adquirida más común de SUH es causada por la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC). El SUH adquirido por STEC se desarrolla cuando las toxinas producidas por la bacteria ingresan al torrente sanguíneo y causan daño al endotelio vascular, especialmente en los riñones, lo que resulta en complicaciones graves.

La fisiopatología del SUH adquirido por STEC involucra la unión de las toxinas Stx-1 y Stx-2 a los receptores de glicoesfingolípidos en las células endoteliales, lo que desencadena una serie de eventos inflamatorios y procoagulantes. Estos eventos incluyen la activación del complemento, la liberación de citocinas inflamatorias y la formación de trombos en los vasos sanguíneos. Además de los riñones, otros órganos como el sistema nervioso central, el sistema digestivo y el corazón pueden verse afectados debido al daño endotelial y la disfunción resultante.

Ver anexo

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