Terapias en investigación para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico
Autora principal: Elena Cañadillas Sánchez
Vol. XIX; nº 14; 473
Investigational Therapies for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus
Fecha de recepción: 01/07/2024
Fecha de aceptación: 24/07/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 14; 473
Autores:
Elena Cañadillas Sánchez
Paula Juárez Mayor
Alejandro Venegas Robles
Andrea María Palacios García
Clara Lanau Campo
Elena Oliver García
Jimena Aramburu Llorente
Centro de Trabajo actual
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España)
Resumen
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta diversos órganos y sistemas del cuerpo, con una prevalencia estimada de 30 a 50 personas por cada 100,000 individuos. El tratamiento del LES requiere un enfoque equilibrado que considere múltiples aspectos específicos de la enfermedad y las características individuales de cada paciente. La terapia, que incluye glucocorticoesteroides e inmunosupresores, puede causar efectos secundarios significativos y, en algunos pacientes, no conseguir el adecuado control de la enfermedad. Las investigaciones recientes han identificado vías patogénicas del LES y la interacción compleja entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales en la expresión de la enfermedad. Se han desarrollado nuevas terapias, como el belimumab y el anifrolumab, que muestran buenos resultados en el tratamiento del LES moderado a grave. La terapia con células CAR-T y el litifilimab también están siendo investigados como posibles tratamientos para el LES refractario y el lupus cutáneo. Además, el deucravacitinib, un inhibidor selectivo de TYK2, ha mostrado eficacia en pacientes con LES activo, aunque se requieren más estudios para evaluar su seguridad a largo plazo.
Palabras clave
lupus, tratamiento, deucravacitinib, litifilimab, CART
Abstract
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease that affects various organs and systems of the body, with an estimated prevalence of 30 to 50 individuals per 100,000 people. The treatment of SLE requires a balanced approach that considers multiple specific aspects of the disease and the individual characteristics of each patient. Therapy, including glucocorticosteroids and immunosuppressants, can cause significant side effects and, in some patients, fail to achieve adequate disease control. Recent research has identified pathways of SLE pathogenesis and the complex interaction between genetic, epigenetic, and environmental factors in disease expression. New therapies, such as belimumab and anifrolumab, have been developed and show promising results in treating moderate to severe SLE. CAR-T cell therapy and litifilimab are also being investigated as potential treatments for refractory SLE and cutaneous lupus. Additionally, deucravacitinib, a selective TYK2 inhibitor, has shown efficacy in patients with active SLE, although further studies are needed to evaluate its long-term safety.
Keywords
lupus, treatment, deucravacitinib, litifilimab, CART
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han preservado las identidades de los pacientes. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta diversos órganos y sistemas del cuerpo, manifestándose con una amplia variedad de síntomas. Se estima que el lupus eritematoso sistémico afecta a entre 30 y 50 personas por cada 100,000 individuos, lo que se traduce aproximadamente en 500,000 pacientes en Europa y 250,000 en los Estados Unidos. Un análisis publicado en 2017 señaló que la ascendencia, raza y etnicidad ejercen una influencia significativa en las características y gravedad del lupus eritematoso sistémico. Cuando el lupus se limita únicamente a la piel sin afectar otros órganos se denomina lupus eritematoso cutáneo (LEC). 1, 2, 3
El enfoque terapéutico principal consiste en evitar los desencadenantes conocidos, como la exposición a la luz ultravioleta, y utilizar tratamientos que incluyen glucocorticosteroides, inmunosupresores o inmunomoduladores, según la gravedad y la extensión de la enfermedad. La gestión del lupus eritematoso sistémico requiere un enfoque equilibrado que considere múltiples aspectos específicos de la enfermedad y las características individuales de cada paciente, especialmente en relación con las manifestaciones orgánicas implicadas. A pesar de que el lupus puede ocasionar daños graves e irreversibles por sí mismo, algunos tratamientos como los glucocorticoides o la ciclofosfamida pueden aumentar este riesgo o provocar efectos secundarios significativos. Por lo tanto, el diseño de una estrategia de tratamiento adaptada a cada paciente resulta complejo, con el desafío principal de controlar la actividad de la enfermedad y prevenir la acumulación de daños, tanto causados por la enfermedad como por su tratamiento. En el ámbito de la investigación, continuamente surgen nuevos hallazgos relacionados con las vías patogénicas del LES, así como la identificación de biomarcadores y la comprensión de las diversas manifestaciones clínicas asociadas con esta enfermedad. Estos avances están abriendo nuevas perspectivas para el desarrollo de fármacos más específicos y protocolos terapéuticos mejorados, con el objetivo de mejorar el control de la actividad de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes con LES. 1 ,2 ,3
Se ha realizado una revisión bibliográfica exhaustiva de artículos científicos publicados en Pubmed sobre nuevas terapias en investigación para el tratamiento del LES en adultos, seleccionando los más relevantes. La información obtenida sobre las nuevas terapias de tratamiento se restringe a las fechas de publicación de artículos de los cinco últimos años.
Patogenia
La expresión del LES es el resultado de complejas interacciones entre los sistemas inmunológico, genético, epigenético y ambiental. Hay que destacar el papel crucial de la inmunidad innata, especialmente la vía del interferón tipo I (IFN I). Investigaciones de Iwamoto et al. sugieren una asociación entre altos niveles de IFN I y la nefritis lúpica proliferativa, mientras que Siddiqi et al. identificaron genes regulados por IFN (IRGs) con potencial para la patogénesis del LES. El análisis de los ensayos Illuminate reveló una relación entre los anticuerpos anti-RNP y las firmas génicas de IFN, indicando una posible activación de estas firmas por complejos inmunes anti-RNP sin la necesidad de fijación de complemento. Hallazgos recientes también sugieren la influencia de ciertos polimorfismos genéticos, como los de los genes IL-1β, IL-10 y TNF-α, en el riesgo y fenotipo del LES, además de asociaciones entre genotipos específicos y concentraciones séricas de ciertas citoquinas. Además, Zhao et al. proporcionaron nuevas evidencias sobre la interacción entre genética y epigenética en el LES, describiendo cambios en la organización del genoma 3D en células T CD4+ de pacientes con LES y su asociación con la actividad de la enfermedad. Estos hallazgos sugieren una compleja relación entre factores de transcripción, modificaciones histónicas, variaciones genéticas y genes diferencialmente expresados en el LES.1
Últimos avances en el tratamiento del lupus: terapias aprobadas y en investigación
En el último año, los análisis exhaustivos posteriores al estudio y los datos de seguimiento a largo plazo de ensayos clínicos controlados han validado aún más el perfil de beneficio y riesgo de belimumab, así como el papel cada vez más relevante de anifrolumab en el tratamiento de pacientes con LES de moderado a grave. Si bien la aprobación de belimumab y anifrolumab ha representado un avance significativo en el tratamiento del LES, es importante reconocer que muchos pacientes aún experimentan una respuesta inadecuada o son refractarios a estas terapias, por lo que se debe ampliar el abanico terapéutico. 1, 4
Las manifestaciones cutáneas surgen como una necesidad importante no cubierta en el manejo de la enfermedad, y se han publicado datos de ensayos de fase II que se centran particularmente en las vías de IFN y JAK en pacientes con lupus cutáneo y sistémico, con resultados contradictorios. Ustekinumab y baricitinib cumplieron con el punto final primario en ensayos de fase II pero no en ensayos de fase III. 1, 4
Respecto a la terapia con células CAR-T, los datos prometedores sugieren que la transferencia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 es altamente efectiva y bien tolerada en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). Este enfoque terapéutico se demostró en cinco pacientes con LES, todos ellos refractarios a varios tratamientos inmunosupresores previos. Estos pacientes, compuestos por cuatro mujeres y un hombre, tenían una edad media de 22 años y una duración media de la enfermedad de 4 años. Previo al tratamiento, todos presentaban una enfermedad activa con una puntuación media del índice SLEDAI de 16 puntos. La terapia se administró dentro de un programa de uso compasivo. Las células CAR-T, que consisten en una combinación de células T autólogas transducidas con un vector CAR anti-CD19, se expanden en el cuerpo del paciente, lo que conduce a una profunda depleción de células B. Este proceso se asocia con mejoras significativas en los síntomas clínicos y la normalización de parámetros de laboratorio, incluyendo la seroconversión de los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, que se negativizan. Después de tres meses de tratamiento, los cinco pacientes lograron remisión del LES según los criterios DORIS, con una mediana de puntuación SLEDAI de 3. La remisión sin medicación se mantuvo durante un seguimiento más largo, con una mediana de 8 meses después de la administración de células CAR-T, incluso después de la reaparición de células B, que se observó después de un tiempo promedio de 110 días después del tratamiento. En términos de seguridad, se registró un síndrome de liberación de citoquinas leve como el único evento adverso significativo, lo que sugiere que esta terapia es segura, aunque la muestra de pacientes es aún limitada. Estos hallazgos respaldan la viabilidad y la eficacia potencial de la terapia con células CAR-T como un enfoque prometedor para el tratamiento del LES refractario. 5
Litifilimab, un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, se dirige específicamente contra BDCA2, un antígeno presente en las células dendríticas plasmocitoides, lo que resulta en la disminución de los niveles de interferón tipo I. Actualmente, este fármaco está siendo investigado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES) y el lupus eritematoso cutáneo (LEC). Un ensayo clínico de fase 2 con 334 participantes mostró mejoras en los síntomas de las articulaciones inflamadas y dolorosas en comparación con el placebo (Furie et al., 2022). A pesar de ello, los resultados secundarios, que incluyeron marcadores de actividad de la enfermedad y de la afección cutánea, no presentaron diferencias significativas (Furie et al., 2022). Además, el estudio LILAC, publicado en el New England Journal of Medicine, reveló resultados prometedores al demostrar la superioridad de litifilimab sobre el placebo en términos de la puntuación CLASI, un índice utilizado para evaluar el LEC (Werth et al., 2022). Este hallazgo representa un avance significativo al ser el primer ensayo clínico exitoso para una terapia específica del LEC. A pesar de estos resultados alentadores, es crucial destacar que se observó un aumento en las infecciones por herpes zóster en los participantes de ambos estudios. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales para evaluar más a fondo la eficacia y la seguridad de litifilimab antes de su aprobación para su uso clínico. 6, 7
Deucravacitinib, un inhibidor alostérico selectivo oral de la enzima TYK2, ha sido objeto de un ensayo clínico de fase II en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) activo (Morand et al., 2023). Este estudio reclutó a un total de 363 pacientes procedentes de 162 sitios ubicados en 17 países diferentes. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1:1 para recibir deucravacitinib en dosis de 3 mg dos veces al día, 6 mg dos veces al día, 12 mg una vez al día o placebo. El objetivo primario fue evaluar la respuesta según el Índice de Respondedores del LES 4 (SRI-4) a la semana 32. Además, se evaluaron resultados secundarios, como la respuesta al Índice de Evaluación Combinada del Lupus (BICLA), el Índice de Gravedad y Extensión de la Enfermedad Cutánea del Lupus Eritematoso (CLASI-50), el Estado de Baja Actividad de la Enfermedad del LES (LLDAS) y mejoras en el recuento de articulaciones activas (con inflamación y con dolor), tumefactas y dolorosas hasta la semana 48. Los resultados revelaron que, a la semana 32, los porcentajes de pacientes que alcanzaron la respuesta SRI-4 fueron significativamente más altos en los grupos tratados con deucravacitinib en comparación con el grupo de placebo. Las tasas de respuesta también fueron superiores para otros parámetros secundarios, como BICLA, CLASI-50, LLDAS y recuentos de articulaciones dolorosas y tumefactas. Aunque los eventos adversos fueron similares entre los grupos, se observó un aumento en las tasas de infecciones y eventos cutáneos, como erupciones y acné, en los pacientes tratados con deucravacitinib. Sin embargo, las tasas de eventos adversos graves fueron comparables entre todos los grupos, sin casos de muertes, infecciones oportunistas, tuberculosis, eventos cardiovasculares adversos mayores o eventos trombóticos reportados. Estos hallazgos sugieren que deucravacitinib mostró una mayor eficacia en términos de respuesta clínica y un perfil de seguridad aceptable en pacientes adultos con LES activo. 8
Conclusión
El panorama futuro para los individuos afectados por el lupus eritematoso sistémico es alentador, ya que se están llevando a cabo investigaciones exhaustivas en múltiples frentes con el fin de obtener una comprensión más profunda de la enfermedad. Este esfuerzo colectivo tiene como objetivo principal convertir la remisión en una realidad para un mayor número de pacientes, al tiempo que se reducen significativamente tanto la morbilidad como la mortalidad asociadas con el lupus. Los tratamientos expuestos han tenido resultados prometedores, pero deben seguir todavía un proceso de investigación antes de que podamos usarlos en nuestra práctica clínica diaria.
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