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Tratamientos acortados de la tuberculosis pulmonar multirresistente en adultos inmunocompetentes

Tratamientos acortados de la tuberculosis pulmonar multirresistente en adultos inmunocompetentes

Autora principal: Jennifer Montero Hernández

Vol. XIX; nº 13; 416

Shortened treatments for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in immunocompetent adults

Fecha de recepción: 17/06/2024

Fecha de aceptación: 10/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 13 Primera quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 13; 416 

Autores:

Jennifer Montero Hernández1, Valeria Arce Cascante1, Alexa Watson Obando1, Luis Adolfo Ortega Guevara1

1 Médico General, San José – Costa Rica

Resumen

La infección por Mycobacterium tuberculosis se mantiene como una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, con 410 000 muertes atribuibles a tuberculosis resistente en 2022. La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se define como la enfermedad resistente tanto a la rifampicina como a la isoniazida; cuyo tratamiento amerita meses de terapia con esquemas combinados de distintos fármacos. Los regímenes actualmente recomendados contra la TB-MDR tienen una menor duración y una mayor costo efectividad respecto a los esquemas previamente utilizados, e incluyen el uso de nuevas drogas que han demostrado ser eficaces y seguras. Sin embargo, estos esquemas aún se encuentran en estudio y continúan presentando elevada morbilidad asociada a los eventos adversos de los fármacos de primera línea. Esta revisión discute los principales y más recientes avances en los esquemas de tratamiento contra la TB-MDR en pacientes adultos, enfocada en su evidencia y su perfil de seguridad.

Palabras clave: Tuberculosis resistente, TB-MDR, regímenes acortados, tratamiento antituberculoso

Abstract

Mycobacterium tuberculosis infection stands as a leading cause of mortality worldwide, with 410000 deaths related to drug-resistant tuberculosis in 2022. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is defined as resistance to rifampicin and isoniazid, which requires prolonged combined therapies as first-line treatment. Currently recommended MDR-TB treatment regimens have a shorter duration and are cost-effective compared to previous regimens. Additionally, including new drugs that have proven efficacy and fewer adverse events has led to improved outcomes. However, these regimens are still under study and continue to cause high morbidity due to adverse events related to first-line drugs. This review comprehensively discusses the most relevant and recent advances in MDR-TB treatment regimens, focusing on its evidence and safety profile.

Keywords: Resistant tuberculosis, MDR-TB, shortened regimens, tuberculosis treatment

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

En la actualidad, la infección por M. tuberculosis continúa siendo una de las principales causas de mortalidad a nivel global, con una cifra de contagios estimada en hasta un cuarto de la población mundial, pero la gran mayoría no desarrolla la enfermedad activa. (1) La tuberculosis (TB) activa tiene una mortalidad cercana a un 50% en personas que no reciben tratamiento y alcanza un porcentaje de curación con el régimen de primera línea hasta de un 85% de las personas. Globalmente, se estima que 1,30 millones de personas murieron por TB en 2022. Dentro de los casos reportados en ese año, el 6,3% eran personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); de los cuales la gran mayoría se concentraba en países del sur de África. (1)

Debido al gran impacto de esta enfermedad, los países miembros de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las Naciones Unidas se comprometieron en los años 2014 y 2015 a efectuar una estrategia global para erradicar la TB para el año 2035; la cual se fundamenta en los grandes avances en prevención, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad que se han alcanzado en los últimos cincuenta años (1–3). Sin embargo, la pandemia por enfermedad por coronavirus del 2019 (COVID-19) afectó negativamente la detección y el tratamiento oportuno de la tuberculosis a nivel mundial, lo cual ha generado un retroceso en cuanto al cumplimiento de las metas propuestas. (1,3)

El control y la prevención de la tuberculosis son esenciales para disminuir su diseminación; donde el diagnóstico y el tratamiento oportuno de la enfermedad, así como el testeo molecular rápido y el tamizaje de las comunidades en alto riesgo de contagio constituyen herramientas fundamentales (2,4,5). Dentro de los esfuerzos para evitar la transmisión y el riesgo de progresión de la TB activa se encuentra el tratamiento preventivo contra la TB, el cual está indicado en los pacientes VIH positivos, las personas que habitan con contactos positivos por TB activa confirmada bacteriológicamente y los grupos de riesgo (1–3,6). No obstante, en el periodo 2018-2022 solamente se brindó tratamiento preventivo al 10% de las personas mayores de 5 años que cohabitan con contactos positivos. (1)

La resistencia antibiótica de M. tuberculosis continúa siendo una de las principales amenazas a la salud global (1,7). La OMS clasifica la TB resistente en resistente a rifampicina (TB-RR), MDR, extensamente resistente (XDR) y previa a ser extensamente resistente (pre-XDR) (7). La TB-MDR se define como la enfermedad resistente tanto a la rifampicina como a la isoniazida, los cuales son fármacos de primera línea para el tratamiento de la TB activa (1). Por otra parte, la TB-XDR se refiere a la enfermedad que además de ser resistente a la rifampicina, es resistente a las fluoroquinolonas y a otro fármaco de la clase A de la OMS (7).

Se calcula que la TB-MDR y la TB-RR causaron un aproximado de 410 000 muertes en el año 2022. Asimismo, es preocupante la baja cobertura en cuanto a diagnóstico y tratamiento de la TB resistente. Durante el periodo 2018-2022, solamente se trató al 55% de los pacientes diagnosticados con TB-MDR o RR-TB, lo cual se encuentra por debajo de las estadísticas alcanzadas previo a la pandemia (1). Aunado a esto, el reconocimiento de los perfiles de resistencia se dificulta en entornos en los que no se tiene acceso a la realización de pruebas de sensibilidad a rifampicina, isoniacida y fluoroquinolonas al momento del diagnóstico (1,3). El diagnóstico oportuno de la TB-MDR es absolutamente necesario para detener la transmisión y brindar tratamiento efectivo; ya que se ha demostrado que más del 90% de los casos de TB resistente provienen de la transmisión directa de bacterias resistentes entre personas (2).

A pesar de los problemas expuestos, ha existido un importante avance a nivel global en cuanto a la tasa de éxito del tratamiento de la TB, tanto sensible como resistente, que han alcanzado un 88% y 63% de curación respectivamente (1). Modelos matemáticos estiman que el acceso universal a un tratamiento efectivo contra la TB resistente llevaría a una reducción en la mortalidad por TB hasta en un 73%, y a una disminución en la incidencia de contagios en un 43% en los próximos 30 años (8). Además, en los últimos años han surgido nuevas drogas y regímenes terapéuticos dirigidos a la TB resistente que prometen disminuir el tiempo de duración del tratamiento, los costos a los sistemas de salud, la toxicidad medicamentosa, y aumentar la efectividad de los tratamientos (7,9). El objetivo de esta revisión bibliográfica es comparar la evidencia más reciente respecto a la eficacia y el perfil de seguridad de los esquemas de tratamiento acortados que se utilizan actualmente contra la TB-MDR en pacientes adultos inmunocompetentes.

Metodología

Se realizó una revisión de la literatura disponible en inglés y español en las bases de datos Pubmed, Google Scholar y Cochrane, publicada entre enero de 2016 y mayo de 2024. Se utilizaron las palabras “resistant tuberculosis”, “MDR-TB”, “tuberculosis resistente”, “shortened treatment”; de donde se seleccionaron revisiones sistemáticas y metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales y artículos de revisión acerca del tratamiento de la TB-MDR en adultos inmunocompetentes. Los criterios de exclusión incluyen artículos enfocados en población pediátrica, tuberculosis latente, sensible y extrapulmonar y pacientes con infección por VIH.

Bases del tratamiento: Determinación de la resistencia de M. tuberculosis

Las directrices actuales de la OMS en cuanto al tratamiento de la TB-MDR enfatizan en la importancia de la disponibilidad y accesibilidad de las pruebas rápidas y el diagnóstico molecular oportuno de la TB resistente en todo el mundo (1). Todo diagnóstico nuevo de TB debe estar acompañado de la determinación del perfil de sensibilidad a los fármacos; especialmente para la rifampicina, y de ser resistente, también para la isoniacida y las fluoroquinolonas (7,9).

La bedaquilina (BDQ), el linezolid (LZD) y los nitroimidazoles aún no cuentan con pruebas diagnósticas rápidas; sin embargo, se encuentran en revisión tecnologías de secuenciación de nueva generación con el potencial de diagnosticar la TB e identificar la presencia de mutaciones relacionadas con resistencia a estas drogas, que hasta ahora han demostrado una sensibilidad que varía entre el 68 y 70% (10,11). De momento, las disposiciones actuales recomiendan la realización de pruebas fenotípicas para determinar el perfil de sensibilidad de M. tuberculosis al LZD y la BDQ (12); y en caso de no ser posible, es responsabilidad del médico tratante realizar una anamnesis adecuada y considerar los contactos y datos epidemiológicos recientes, de forma que pueda tomar las mejores decisiones en cuanto al tratamiento (7).

Medicamentos contra la TB-MDR: Eventos adversos y eficacia

La OMS clasifica los medicamentos empleados en los esquemas contra la TB-MDR en 4 clases distintas. La clase A incluye los medicamentos con mayor evidencia en el tratamiento de la TB-MDR; conformados por la BDQ, LZD, levofloxacina (LFX) y moxifloxacino (MFX). Por otra parte, la clase B está constituida por la clofazimina (CFZ) y la cicloserina/terizodona. A la clase C la componen la delamanida (DLM), pretomanida (PTM), el etambutol (E), la pirazinamida (Z), el imipenem/cilastina o meropenem, la amikacina, estreptomicina, etionamida, protiomanida y ácido paraaminosalicílico (7). Cabe destacar se eliminaron otros fármacos que previamente figuraban dentro de las opciones terapéuticas, como la kanamicina y la capreomicina, debido a que han sido asociadas a peores resultados respecto a otros medicamentos de segunda línea (13).

La BDQ es el primer medicamento nuevo desarrollado contra M. tuberculosis en 40 años, se trata de una droga bactericida de la familia de las darilquinolinas cuyo mecanismo está basado en la inhibición de la ATP sintasa (14). Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de pacientes con TB-MDR/RR/XDR, con evidencia de disminución en la mortalidad por todas las causas (15) y una mayor conversión de los esputos y cultivos de seguimiento (16,17) en estudios observacionales y metaanálisis (13). El evento adverso más importante corresponde a la prolongación del intervalo QT, que reportó una descontinuación del fármaco en un 0,6-5,8% de los pacientes (17–19). Este medicamento se utiliza frecuentemente en combinación con otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT, por lo que se recomienda tener precaución en pacientes con antecedente de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) según Fridericia de más de 450 ms, síncopes, arritmias cardiacas, torsade de pointes, bradiarritmias y antecedentes familiares de prolongación del intervalo QTc (7); asimismo, se recomienda brindar seguimiento electrocardiográfico a las dos semanas y mensualmente mientras se utilice el medicamento (14).

Las fluoroquinolonas son pilares del tratamiento actual de la TB-MDR/RR. Las drogas de esta clase que actualmente están recomendadas para el tratamiento de la TB son la LFX y la MFX, debido a que han demostrado ser eficaces y seguras (20), con resultados positivos en cuanto a éxito terapéutico y reducción de mortalidad (13). Se registran bajas incidencias de eventos adversos que ameriten suspensión de la medicación, los cuales no superaron el 2,9% en un metaanálisis (27); sin embargo, se recomienda precaución respecto a su uso en combinación con BDQ debido al riesgo de prolongación del intervalo QT (7).

Otro de los medicamentos frecuentemente utilizados contra la TB-MDR/RR es el LZD, un antibiótico de la familia de las oxazolidinonas con un espectro que incluye las bacterias gram positivas y las micobacterias. Su mecanismo de acción se basa en la unión a la subunidad 50S ribosomal, lo cual impide la síntesis proteica (14). Una de las principales preocupaciones con el uso de LZD es el riesgo considerable de eventos adversos, donde destacan la neuritis óptica, la neuropatía periférica y la mielosupresión; no obstante, a pesar de la elevada toxicidad atribuida a este fármaco y la frecuente necesidad de suspensión del tratamiento, se mantiene como una terapia fundamental debido a que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la TB resistente, con una mayor tasa de éxito y menor mortalidad al compararlo con esquemas sin LZD (13,21).

Los nitroimidazoles como la DLM y la PTM han demostrado tener actividad contra M. tuberculosis al inhibir la síntesis de ácidos micólicos en la pared celular de la micobacteria (22). Si bien es cierto, la DLM no ha tenido buenos resultados en comparación con la BDQ en el tratamiento de la TB-MDR (23), los nitroimidazoles han sido utilizados en combinación con otros fármacos en esquemas orales acortados en los que han tenido resultados favorables (24). Sin embargo, aún no se tiene claridad respecto a su papel al ser utilizados en regímenes combinados (25). Los principales eventos adversos registrados con estos medicamentos son trastornos gastrointestinales y la prolongación del intervalo QTc, lo cual amerita precaución al ser utilizados en combinación con BDQ; no obstante, en un ensayo clínico aleatorizado que comparó los efectos individuales y combinados de ambos medicamentos en pacientes con TB-RR se concluyó que el efecto de los fármacos combinados en el intervalo QTc es modesto, sin presencia de eventos adversos cardiacos de grado 3 o superiores (26).

En cuanto a la incidencia de eventos adversos, se ha demostrado que las fluoroquinolonas, la CFZ y la BDQ poseen el mejor perfil de seguridad (19,27). En un metaanálisis realizado en 2020 que analizó los datos de más de 13000 pacientes con TB-MDR/RR y comparó los eventos adversos registrados con los principales fármacos empleados en los regímenes actuales, se concluyó que los medicamentos inyectables de segunda línea (aminoglucósidos), el ácido paraaminosalicílico y el LZD demostraron tener la mayor incidencia de eventos adversos; entre ellos ototoxicidad, neuropatía periférica, trastornos gastrointestinales, e incluso el fallo hematológico y renal (27).

Esquemas acortados de tratamiento: La evidencia y disposiciones actuales

Tradicionalmente, los esquemas de tratamiento contra la TB-MDR consistían en 18-20 meses de terapia antibiótica que incluían al menos cuatro medicamentos en la fase intensiva, dentro de los cuales se utilizaban medicamentos parenterales (9,14). Sin embargo, estos regímenes tenían la desventaja de mostrar baja eficacia (27); esto se evidencia en el reporte anual de la OMS del 2017, donde se encontró que en la cohorte global hubo un porcentaje de curación de un 54% en pacientes con TB-MDR que iniciaron tratamiento de segunda línea en el año 2014 (28).

Otra de las preocupaciones respecto al uso de los regímenes largos es la elevada toxicidad relacionada con los medicamentos utilizados (27). En un metaanálisis publicado en 2016 que evaluó a una población de más de cinco mil pacientes tratados con regímenes largos de segunda línea, más de la mitad de los pacientes reportaron algún evento adverso, donde los más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales, ototoxicidad y desórdenes psiquiátricos; además, entre los pacientes diagnosticados con TB-MDR que desarrollaron eventos adversos, más de dos tercios ameritaron el retiro de alguno de los tratamientos de segunda línea (19).

En respuesta a estas preocupaciones, los ensayos aleatorizados STREAM evaluaron la eficacia de regímenes cortos versus los regímenes largos de 20 meses para el tratamiento de la TB-RR (29,30). En una primera fase, se concluyó que la utilización de los esquemas de 9-11 meses fueron no inferiores a los esquemas largos (30). Por este motivo, en la segunda fase se realizó una comparación entre un régimen basado en BDQ de 6 meses de duración seguido por 8 semanas de tratamiento con drogas inyectables de segunda línea, y dos regímenes de 9 meses, uno exclusivamente oral basado en BDQ y el otro basado en drogas inyectables de segunda línea; y se comprobó que tanto el régimen de 6 meses como el de 9 meses exclusivamente oral presentaron una mayor eficacia (31). Otros estudios observacionales que compararon regímenes cortos de medicamentos inyectables de segunda línea 9-12 meses versus regímenes largos (20 meses) demostraron tener resultados similares (32).

En el ensayo abierto Nix-TB (33), realizado en Sudáfrica, se evaluó la eficacia y seguridad de un régimen de 6 meses de BDQ, PTM y LZD en pacientes con TB-XDR o MDR que no respondía al tratamiento estándar o que no toleraron los efectos adversos de los tratamientos de segunda línea, el cual incluyó pacientes VIH positivos con conteo de CD4+ mayor a 50 células/mm3 y con enfermedad pulmonar extensa documentada por radiografía. Durante el seguimiento, se documentaron resultados favorables (clínicos y bacteriológicos) en el 89% de los pacientes con TB-XDR y el 92% de los pacientes con TB-MDR. En cuanto al análisis de seguridad, todos los pacientes reportaron al menos un evento adverso y un 57% reportó eventos adversos de grado 3 o mayor; donde el más frecuente fue neuropatía periférica (81%) y alteraciones hematológicas.

Aunado a esto, los ensayos abiertos multicéntricos aleatorizados PRACTECAL evaluaron la eficacia y seguridad de los regímenes orales acortados de BDQ, PTM, LZD y MFX (BPaLM) versus los regímenes de 9-20 meses estándar, y concluyeron que el régimen exclusivamente oral BPaLM de 24 semanas resulta ser eficaz y seguro para el tratamiento de la TB-RR, con menor cantidad de eventos desfavorables y eventos adversos reportados (34,35). Como resultado, en 2022 la OMS introdujo en sus guías el esquema corto de 6 meses exclusivamente oral (7).

El último manual operativo de la OMS para el tratamiento de la TB (7) recomienda 3 esquemas de tratamiento contra la TB farmacorresistente en función del perfil de resistencia y las características de cada paciente:

Régimen corto de 6 meses BPaLM: Régimen exclusivamente oral para la TB-MDR/RR, con posibilidad de extender el tratamiento por 3 meses más en caso de que no haya respuesta clínica o conversión de los cultivos a los 4-6 meses (7). Está constituido por 4 medicamentos que se utilizan de manera simultánea: BDQ, PTM, LZD y MFX.

Régimen corto de 9 meses exclusivamente oral: Esquema contra la TB-RR/MDR en la que se ha descartado la resistencia a las fluoroquinolonas. Está constituido por una fase inicial de BDQ (utilizada durante 6 meses), en combinación con la administración por 4 meses de LFX o MFX, etionamida o 2 meses de LZD, E, H (dosis altas), Z y CFZ, el cual se se puede extender 2 meses más si la baciloscopia es positiva al final del cuarto mes; seguidos por 5 meses de tratamiento con LFX o MFX, CFZ, E y Z (7).

Esquemas largos individualizados (mínimo 18 meses): Indicados en los pacientes con TB-RR/MDR que no tuvieron éxito con los esquemas previamente descritos, tienen farmacorresistencia extensa (TB-XDR) o presentan alguna contraindicación o intolerancia a alguno de los componentes fundamentales de los esquemas acortados (7). Estos esquemas están compuestos por fármacos de segunda línea seleccionados de acuerdo con el perfil de farmacorresistencia y los antecedentes del paciente.

Elección del esquema: consideraciones individualizadas

El régimen BPaLM es el tratamiento de primera línea en personas de 14 años o más con TB-MDR/RR en la que se sospecha o se demuestra la sensibilidad a fluoroquinolonas y otros medicamentos de clase A (7). De momento, el tratamiento no ha sido aprobado en pacientes menores de 14 años debido a que todavía no se han publicado ensayos clínicos realizados en esta población (34,36). Además, puede ser ajustado para su uso en TB-preXDR al eliminar el moxifloxacino (BPaL) (33,34). Se recomienda también en personas VIH positivas y en todas las formas de TB pulmonar y extrapulmonar, con excepción de los pacientes con TB del SNC, osteoarticular y miliar; en concordancia con la población incluida en el estudio PRACTECAL (7,34,35).

A pesar de las evidentes ventajas que ofrece el esquema BPaLM o BPaL, al ser un esquema reciente que aún se encuentra en estudio, es necesario dar seguimiento posterior a la conclusión del esquema con el fin de detectar recaídas y eventos adversos. Es posible interrumpir temporalmente el esquema en caso de sospecha de reacciones adversas, pero solamente se puede reanudar en caso de que la interrupción no supere 14 días consecutivos o 4 semanas acumuladas; de no ser así, se debe cambiar de esquema (7). En caso de que sea mandatorio suspender permanentemente la BDQ o la PTM en cualquier momento del tratamiento, o el LZD en las primeras 9 semanas, se debe suspender todo el esquema e iniciar con el esquema alargado individualizado (7).

Otra de las preocupaciones corresponde al uso del linezolid, debido a que constituye el medicamento más tóxico del régimen. En el ensayo ZeNix se utilizó un régimen de BDQ-PTM- LZD en el que se compararon las dosis y la duración del tratamiento con LZD (1200 mg por 26 semanas, 1200 mg por 9 semanas y 600 mg por 26 semanas), y se demostró que la dosis de 600 mg presentó el mejor balance riesgo beneficio, con la mejor tolerabilidad y la menor necesidad de ajuste de dosis, sin diferencias significativas en cuanto a falla terapéutica ni recaídas a las 26 semanas (36). Dentro de las opciones en cuanto a su uso, de momento se recomienda utilizar una dosis de 600mg de LZD (37), con posibilidad de reducción de la dosis a 300 mg o la suspensión y posterior reinicio en caso de que se detecte toxicidad importante; no obstante, este medicamento debe ser retirado de forma permanente en caso de presentar neuritis óptica, neuropatía periférica grado 3-4, y en los casos en los que no se tolere el reinicio del LZD posterior a la recuperación de un evento de mielosupresión (7). Sin embargo, se debe enfatizar que no se recomienda la modificación de las dosis durante las primeras 9 semanas de tratamiento y se debe evitar en la medida de lo posible; y en pacientes en los que se hayan omitido un gran número de dosis de LZD se puede considerar un cambio al esquema alargado.

Por otra parte, el régimen acortado de 9 meses está indicado en niños menores de 14 años y mujeres embarazadas; con la salvedad de que no puede ser utilizado en pacientes con TB pulmonar extensa, miliar, osteoarticular, meníngea ni pericárdica. El esquema que contiene 2 meses de LZD se debe administrar en toda paciente embarazada; además, por la mayor eficacia del LZD en comparación con la etionamida, se recomienda utilizarlo siempre que sea posible (7). No obstante, existen condiciones en las que el uso de etionamida es más apropiado, como en pacientes con citopenias importantes, neuropatía periférica, trastornos visuales o aquellos que así lo prefieran (27); de la misma manera, se debe cambiar del esquema con LZD al de etionamida en caso de que el paciente no tolere la dosis completa de LZD (600mg) durante los 2 meses de tratamiento, con excepción de las pacientes embarazadas (7).

También existe la posibilidad de utilizar protionamida en lugar de etionamida; e incluso suspender la pirazinamida o el etambutol (solamente uno de estos) si el paciente no los tolera. Sin embargo, si el paciente no tolera dos o más de estos medicamentos o si no tolera la BDQ, la fluoroquinolona, el LZD o la CFZ, se debe derivar al régimen alargado individualizado y reportar como fracaso del tratamiento (7).

Un horizonte de nuevas posibilidades

Nuevos esquemas acortados y modificaciones se encuentran actualmente en estudio. Por ejemplo, el estudio prospectivo BEAT en la India evaluó la eficacia de un régimen de 24-36 semanas de BDQ, DLM, LZD y CFZ en pacientes con TB-preXDR, con posibilidad de disminuir la dosis de LZD a 300mg diarios; con lo cual se obtuvo resultados favorables en el 91% de los pacientes, una frecuencia de eventos adversos del 52% para mielosupresión y 42% para neuropatía periférica y una mejor costo-efectividad (24,38).

Se han desarrollado también ensayos clínicos aleatorizados y controlados con el fin de probar nuevos esquemas. El ensayo endTB estudió cinco esquemas de tratamiento acortados de 9 meses con el fin de proporcionar nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con TB-RR, que incluyen distintas combinaciones de BDQ, DLM, CLZ, LZD, LFX, MFX y Z; de los cuales los regímenes BDQ-CLZ-LZD-LFX-Z, BDQ-LZD-MFX-Z y BDQ-DLM-LZD-LFX-Z fueron no inferiores a los esquemas alargados; pero con una mayor incidencia de hepatotoxicidad grado 3 con respecto al régimen control (39,40).

En cuanto a la TB-preXDR, hubo resultados favorables en el estudio de fase III abierto endTB-Q, en el cual se asignó aleatoriamente a los pacientes al brazo experimental de 6 a 9 meses de BDQ, LZD, CFZ y DLM o al brazo control de tratamiento estándar; con la particularidad de que se aplicó una dosis de LZD de 600mg a los pacientes con peso mayor a 30kg y posteriormente se redujo la dosis a 300mg diarios a la semana 16 o se brindó una dosis de 600mg tres veces a la semana (41).

Se ha explorado también el uso de esquemas acortados sin BDQ. El MDR-END trial comparó un esquema de 9 meses de DLM, LZD, LFX y Z contra el régimen convencional de 20-24 meses en pacientes con TB-MDR; el cual resultó ser no inferior al tratamiento alargado (42).

Actualmente, se están desarrollando nuevos ensayos y protocolos para mejorar la efectividad y la seguridad del tratamiento de la TB resistente, lo cual abre la posibilidad de que en el futuro existan nuevos regímenes acortados que puedan adaptarse a las particularidades de cada paciente (43).

Conclusiones

En los últimos años, se han aprobado nuevas drogas y regímenes acortados para el tratamiento de la TB resistente, los cuales abren un nuevo horizonte de oportunidades terapéuticas más seguras, cortas y eficaces contra esta enfermedad. Sin embargo, estos esquemas aún se encuentran en estudio y continúan presentando elevada morbilidad asociada a los eventos adversos de los fármacos de primera línea.

Afortunadamente, en los últimos años se han desarrollado nuevas estrategias como la modificación de las dosis y la combinación con otros fármacos, las cuales prometen disminuir los tiempos de duración del tratamiento y la morbilidad relacionada a eventos adversos graves. Si bien es cierto, aún es necesario realizar más ensayos clínicos con el fin de ampliar el conocimiento sobre la seguridad y eficacia de los esquemas en subgrupos de pacientes, las investigaciones actuales están abriendo las puertas a la posibilidad de contar con tratamientos individualizados que se acoplen a las necesidades de cada persona y que colaboren a alcanzar la meta de la erradicación de la tuberculosis.

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