Tuberculosis resistente a fármacos

Tuberculosis resistente a fármacos

Autor principal: Dr. Roberto Morales Chaves

Vol. XVIII; nº 12; 614

Drug-resistant tuberculosis

Fecha de recepción: 01/06/2023

Fecha de aceptación: 27/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 12 Segunda quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 12; 614

Autores:

¹ Dr. Roberto Morales Chaves

Investigador independiente, San José, Costa Rica

https://orcid.org/0000-0002-6320-2350

² Dr. Alexander Rivera Gómez

Investigador independiente, San José, Costa Rica

https://orcid.org/0009-0002-9357-7345

³ Dra. Sofía Valverde Solano

Investigadora independiente, San José, Costa Rica

https://orcid.org/0000-0003-2541-0738

¹ Médico general, graduado de Universidad de Iberoamérica (UNIBE).

² Médico general, graduado de Universidad Hispanoamericana (UH).

³ Médico general, graduada de Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED).

Resumen

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa de enorme relevancia a nivel mundial, producida por micobacterias del complejo M. tuberculosis. Las manifestaciones clínicas pueden ir desde cuadros prácticamente asintomáticos hasta manifestaciones extrapulmonares y sistémicas, sin embargo clásicamente se presenta con fiebre, dolor pleurítico o retroesternal, fatiga, tos, artralgia y faringitis. El gold standard para su diagnóstico consiste en el cultivo del microorganismo y la radiografía de tórax. El tratamiento para la enfermedad que no presenta resistencia antimicrobiana se basa en antifímicos como la isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Con la crisis actual de resistencia antimicrobiana, se ha hecho uso de pautas que incluyen tanto esquemas de tratamiento más prolongados como otros antibióticos como lo son bedaquilina, pretomanid, moxifloxacino, linezolid, meropenem, amikacina,  entre otros.

Palabras clave: tuberculosis, resistencia antimicrobiana, antifímicos

Abstract

Tuberculosis is an infectious disease of enormous relevance worldwide, produced by mycobacteria of the M. tuberculosis complex. Its clinical manifestations can range from practically asymptomatic to extrapulmonary and systemic manifestations; however, it classically presents with fever, pleuritic or retrosternal pain, fatigue, cough, arthralgia, and pharyngitis. The gold standard for its diagnosis consists of culture of the microorganism and chest X-ray. Treatment for disease that does not present antimicrobial resistance is based on antiphimics such as isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and ethambutol. With the current crisis of antimicrobial resistance, new regimens have been used, which include both longer treatment schemes and other antibiotics such as bedaquiline, pretomanid, moxifloxacin, linezolid, meropenem, amikacin, among others.

Keywords: tuberculosis, antimicrobial resistance, antiphimics

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses, la investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el manuscrito es original y no contiene plagio, el manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista, han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados y han preservado las identidades de los pacientes.

Metodología

La presente revisión bibliográfica se llevó a cabo a través de buscadores como Pubmed, Google Académico, UptoDate y la Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social de Costa Rica (BINASSS). Fueron incluidos artículos de revisión bibliográfica así como de investigación, recopilados de bases de datos y revistas médicas como Access Medicine, Cochrane, EBSCO, Elsevier y New England Journal Medicine y la editorial de la OMS. Se utilizaron un total de 11 referencias bibliográficas, en los idiomas inglés y español, las cuales fueron publicadas entre los años 2017 y 2022, permitiendo hacer uso de información relevante y actualizada.

Generalidades sobre tuberculosis

La tuberculosis se puede definir como aquella enfermedad transmitida por los miembros del complejo M. tuberculosis el cual incluye el bacilo tuberculoso (M. tuberculosis), M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. caprae, M. pinnipedii, y M. orygis. (1) M. tuberculosis pertenece a la orden Actinomycetales, clase Actinomycetes, familia Micobacteriaceae, género Mycobacterium (2). En este género se incluye otras cincuenta especies no tuberculosas. El nombre “micobacterias” proviene de la estructura bacteriana, específicamente del ácido micólico, el cual compone alrededor del 50% del peso de la membrana celular de estas bacterias. Si bien tiñen positivo para tinción de Gram, el ácido micólico le confiere a la bacteria la habilidad para resistir el ácido-alcohol (“bacilo ácido-alcohol resistente”, BAAR). Es por esto que el método de tinción más utilizado globalmente para el bacilo tuberculoso es la tinción de Ziehl-Neelsen o Kinyoun. (1)

Los principales factores de virulencia de este espécimen consisten en:

• Glicolípidos de ácido micólico y dimicolato de trehalosa, los cuales favorecen la formación de granulomas en tejido infectado.
• Catalasa-peroxidasa, que le permite resistir la respuesta oxidativa de la célula huésped.
• Sulfatidas y dimicolato de trehalosa, quienes pueden desencadenar toxicidad en modelos animales.
• Lipoarabinomanano (LAM), que favorece la inducción de citocinas y resistencia al estrés oxidativo del huésped. (1)

La tuberculosis es la causa de muerte infecciosa más común en adultos a nivel mundial, con una incidencia de aproximadamente diez millones de personas cada año. La resistencia antimicrobiana observada en los últimos años ha hecho de esta enfermedad un problema de salud pública todavía más serio, siendo así que se considera responsable de un cuarto de las muertes por resistencia antimicrobiana en el mundo. A lo largo de los años esta enfermedad se ha vinculado fuertemente  con la pobreza, siendo bastante más frecuente en países subdesarrollados o en vías de desarrollo que en el primer mundo. Se estima que en los países de ingresos más altos la incidencia es menor de 10 casos por 100 000 habitantes, mientras que en aquellos de ingresos medio-bajos se mantiene superior a 183 casos por 100 000 habitantes. (3)

El 90% de los individuos inmunocompetentes que entran en contacto con el bacilo pueden eliminarlo sin que el mismo provoque la enfermedad o entrar en una fase latente. En este caso, el mismo se mantendrá asintomático hasta que en algún punto de su vida entre en un estado de inmunosupresión el cual podría favorecer la manifestación de los síntomas de tuberculosis. El signo más común en los pacientes con tuberculosis primaria sintomática es la fiebre, la cual usualmente es de inicio gradual y de bajo grado, aunque puede alcanzar los 39°C, y su duración suele ser de 14 a 21 días. Otros síntomas son: dolor pleurítico o retroesternal, fatiga, tos, artralgia y faringitis. (4)

La tuberculosis postprimaria se da en casos de reactivación de una infección latente o por infección de novo en un individuo previamente infectado. Sus síntomas principales son:

• Fiebre de bajo grado, diurna, con periodos afebriles por la mañana, que alcanzan el pico máximo en horas de la tarde.
• Tos puede estar ausente o presente de forma moderada, inicialmente no productiva o con muy escaso esputo. Esta puede darse únicamente por la mañana. Conforme avanza la enfermedad, es frecuente que la tos se acompañe de esputo amarillo o amarillo verdoso con o sin estrías sanguinolentas. Hemoptisis y tos nocturna indican enfermedad muy avanzada.
• Disnea cuya intensidad dependerá del porcentaje de parénquima pulmonar afectado y la presencia de neumotórax o derrame pleural.
• Anorexia y malestar general son comunes en fases más avanzadas de la enfermedad.
• En ausencia de tratamiento, úlceras orales o en tracto gastrointestinal secundarias a expectoración crónica y deglución de secreciones altamente infecciosas. (4)

Si bien la tuberculosis es una enfermedad que a lo largo de la historia ha sido ampliamente reconocida por sus manifestaciones pulmonares, la enfermedad puede desarrollar un cuadro clínico extrapulmonar (tuberculosis miliar, linfadenitis tuberculosa, tuberculosis pleural, abdominal, afectar al sistema nervioso central, esquelético o genitourinario) en un porcentaje nada despreciable. Debe sospecharse tuberculosis extrapulmonar ante la presencia de fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, anorexia y/o debilidad, los cuales no se puedan explicar del todo por otro proceso patológico. (2)

Las principales técnicas para el diagnóstico de tuberculosis activa son la demostración microscópica directa del patógeno, el cultivo y las pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAAT). La tuberculosis pulmonar activa puede excluirse si la microscopía no detecta bacilos acidorresistentes en muestras de esputo recolectadas apropiadamente en tres días separados.

La demostración de M. tuberculosis en cultivo también demuestra infectividad, sin embargo este diagnóstico por cultivo tarda varias semanas en ser positivo. La microscopía de muestras de esputo, secreción bronquial o de líquido de lavado broncoalveolar (BAL) es una técnica diagnóstica económica, accesible y se considera un marcador del grado de infectividad del paciente. Los sistemas de detección basados en fluorescencia requieren varios días de cultivo para obtener un resultado positivo.

El crecimiento de colonias visibles en medios de cultivo sólidos puede demorar hasta ocho semanas. No obstante, el cultivo sigue considerándose como el estándar de oro para el diagnóstico de tuberculosis y tiene gran importancia para la evaluación de resistencia antimicrobiana. El estándar de oro en cuanto a estudios de imagen sigue siendo la radiografía de tórax. (5)

Para el diagnóstico de la infección tuberculosa latente, actualmente la OMS recomienda el uso de dos enfoques principales basados en el sistema inmunitario: la prueba cutánea de tuberculina (TST) y el ensayo de liberación de interferón-γ (IGRA). Aunque el IGRA tiene mayor especificidad que la TST, ninguna prueba puede diferenciar con precisión entre la infección tuberculosa latente y la tuberculosis activa. (3)

Tratamiento estándar

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), pacientes que inicien con tuberculosis pulmonar deberían recibir un tratamiento durante 6 meses: 2HRZE/4HR. Esto significa que se les debe dar dos meses de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguidos de cuatro meses únicamente de isoniazida y rifampicina. Además, otra recomendación con alto grado de evidencia que se ha hecho en las guías más recientes consiste en administrar dosis diarias a lo largo de todo el tratamiento y no en un esquema de 3 veces por semana.

También se sugiere el uso de tabletas combinadas con dosis fijas, en lugar de tabletas individuales para cada medicamento, para mejorar así la adherencia al tratamiento. En el caso de los pacientes con TB pulmonar en tratamiento antituberculoso estándar, de encontrar una prueba de esputo positiva al finalizar la primera parte del tratamiento (fase intensiva), ya no se considera necesario extender dicha fase por el resto del esquema de tratamiento. (6)

Una nueva pauta de tratamiento antituberculoso consiste en el uso por 4 meses de isoniazida, rifampicina, moxifloxacino y pirazinamida en pacientes mayores de 12 años con tuberculosis pulmonar sensible a fármacos. (6)

Las dosis usuales de los fármacos de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis se pueden encontrar en la Tabla N°1: “Fármacos antituberculosos”.

Tratamiento de tuberculosis resistente a fármacos

El tratamiento de la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) o resistente a fármacos (TB-DR) ha cambiado con el tiempo conforme se han presentado resistencias a los múltiples medicamentos disponibles para el tratamiento de la tuberculosis convencional, debido al mal uso de estos, ya sea a dosis inferiores a las requeridas o por menos tiempo que el indicado o incluso por no administrarlos del todo. Por ejemplo, respecto a la rifampicina, un fármaco esencial para la curación de la tuberculosis, se ha presentado un aumento en la resistencia por el mal uso de este, llegando a prologar los tiempos de tratamiento hasta 21-24 meses si no se utiliza y bajando las tasas de curación por debajo de un 50%. Hasta un 90% de los casos de resistencia son resistentes a la isoniazida, complicando aún más el tratamiento efectivo. (7)

De forma más grave, se presentan casos de tuberculosis que son extensamente resistentes (TB-XDR), presentando resistencia extendida a las fluoroquinolonas (ejemplo: moxifloxacino y/o levofloxacino), así como, a fármacos de segunda línea como, amikacina, kanamicina o capreomicina. Esto resulta alarmante y aún más si se toma en consideración que de todos los casos que se presentan alrededor del mundo, solo el 25% de los enfermos reciben tratamiento eficaz y de ellos solo se curan el 52% con enfermedad resistente a rifampicina (TB-RR) y el 30% con TB-XDR, es decir, solo el 10% de casos de TB-MDR se están curando. (7) Las dosis, vías de administración y efectos secundarios principales de los fármacos de segunda línea y modernos en el tratamiento de la TB-DR se exponen en la Tabla N°2: “Fármacos antituberculosos de segunda línea y nuevos”.

Los pacientes que son sensibles a la rifampicina se tratarán fácilmente con el esquema 2HRZE/4HR. Sin embargo, en todos los pacientes con TB-RR se debe realizar pruebas de sensibilidad lo antes posible, que den resultados rápidamente para poder establecer el tratamiento más adecuado en cada caso. Si los pacientes no presentan resistencia a fármacos de segunda línea, estos se deben iniciar cuanto antes, en un esquema acortado de 9-12 meses; esquema que ha aumentado la tasa de curación hasta 85-95%. En los casos en que haya resistencia a fármacos de segunda línea, se debe dar al paciente al menos 4 fármacos nuevos que no hayan sido utilizados previamente, por ejemplo, el linezolid, carbapenémicos, clofazolina y medicamentos nuevos como bedaquilina y delamanid. (7)

El tratamiento también se puede guiar según la resistencia que presente cada paciente, como se muestra a continuación (8):

• Mono resistencia a isoniazida: existen 2 opciones. La primera, se puede usar rifampicina, etambutol, pirazinamida y levofloxacina diariamente por 6 meses o 4 meses si hay conversión en el cultivo. Se puede prolongar 3 meses más en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se puede considerar acortar el uso de pirazinamida en pacientes con enfermedad no cavitaria, toxicidad al fármaco y carga de la enfermedad relativamente baja.

La segunda, se basa en rifampicina, etambutol y fluoroquinolona, en aquellos pacientes que no toleran la pirazinamida, por 9-12 meses. En caso de que no se tenga conocimiento sobre la susceptibilidad a las drogas, una opción aceptable es utilizar la fase intensiva estándar (isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida) y en la fase de continuación, agregar etambutol.

• Mono resistencia a rifampicina: se debe tratar como un caso de multirresistencia, porque es realmente raro la resistencia únicamente a este medicamento; generalmente se acompaña de resistencia a otros.
• Mono resistencia a pirazinamida: se deben tratar con un esquema de isoniazida y rifampicina por 9 meses.
• Otros agentes: por ejemplo, etambutol, estreptomicina y agentes de segunda línea, se tratan como si fueran susceptibles con el esquema 2HRZE/4HR.

Tratamiento para tuberculosis poli-resistente

El término poli-resistente hace referencia a aquellos casos en los cuales hay resistencia a isoniazida simultáneamente a resistencia a otro medicamento que no sea rifampicina. Se debe tratar de utilizar la mayoría de los agentes de primera línea cuando sea posible y agregar fluoroquinolona y otro de segunda línea.

Los siguientes casos pueden presentarse y se deben de tratar de la siguiente manera (8):

• Resistencia a isoniazida y etambutol: tratar con rifampicina, pirazinamida y una fluoroquinolona por 6-9 meses.
• Resistencia isoniazida y pirazinamida: dar rifampicina, etambutol y fluoroquinolona por 9-12 meses.
• Resistencia a isoniazida, etambutol y pirazinamida: tratamiento con rifampicina, fluoroquinolona y dos agentes adicionales vía oral a los cuales el microorganismo sea sensible, como etambutol, linezolid o clofazimina.

En la Tabla Nº3: “Tratamiento según resistencia a fármacos de primera línea” se resumen los esquemas de tratamiento recomendados antes los diferentes patrones de resistencia a antifímicos de primera línea.

Tratamiento para la tuberculosis multi-drogo resistente (TB-MDR) y extensamente resistente a drogas (TB-XDR)

Se debe basar en la resistencia documentada con un cultivo de un microorganismo aislado. Además siempre se debe dar tratamiento bajo un control estricto para evitar fallos de este por una mala toma de alguno de los medicamentos o por la presentación de efectos secundarios. Dentro de las opciones de tratamiento se incluyen regímenes abreviados de entre 6 a 12 meses y regímenes individualizados de larga duración, de al menos 18 meses. Generalmente los abreviados se utilizan en adultos, mujeres no embarazadas, sin enfermedad pulmonar complicada y si la susceptibilidad a los fármacos los permite.

Entre las opciones a disposición se encuentran (8):

• BPaL o BpaLM: consiste en bedaquilina, pretomanid y linezolid (BPaL) o el mismo esquema junto a moxifloxacino (BPaLM), administrados cada uno diariamente durante 6 meses.
• Delamanid, linezolid, levofloxacina y pirazinamida: se puede utilizar por 9 meses, si no es posible utilizar un esquema con bedaquilina.

Se debe tomar ciertas consideraciones antes de indicar la administración de un régimen alargado, tales como la presencia de (8):

• Enfermedad meníngea, en el sistema nervioso central o diseminada
• Pacientes con HIV avanzado (CD4 <50 células/microL) y enfermedad extrapulmonar
• Embarazo
• Enfermedad por tuberculosis avanzada o extensa, como enfermedad cavitada bilateral o daño parenquimatoso extenso observado en la radiografía de tórax
• Contraindicación a una o más drogas de los regímenes cortos

Papel de la cirugía en el tratamiento

Es de mayor beneficio en aquellos pacientes con pobre o nula respuesta o que presentan intolerancia al tratamiento médico correctamente supervisado. Algunos casos en los que se puede considerar realizar la cirugía son los siguientes (8):

• Cultivos de esputos persistentemente positivos luego de 6 meses de agentes antituberculosos.
• Presencia de complicaciones como hemoptisis masiva o fístula broncopleural persistente.
• TB-XDR que es poco probable que se cure con terapia antituberculosa únicamente.

Principales mecanismos de resistencia

La resistencia a isoniazida en casi todos los casos está mediada por mutaciones en los genes katG o inhA. Este medicamento es una prodroga la cual debe ser captada por la bacteria y transformada por ella en su forma activa, el ácido nicotínico. Esta conversión es realizada por la enzima catalasa, codificada por el gen katG, cuyas deleciones o mutaciones conferirían resistencia a este antibiótico. Respecto al gen inhA, este codifica la enzima enoil-ACP-reductasa, la cual está involucrada en la síntesis de ácido micólico, parte fundamental de la pared bacteriana de M. tuberculosis. De forma que, una vez activada por la catalasa, la forma activa de la izoniazida se uniría a la proteína codificada por inhA, impidiendo la formación adecuada de la pared bacteriana.

Aquellas mutaciones que aumenten la actividad de estos genes o que prevengan la unión de la isoniazida a su producto causarían resistencia al antibiótico. Mecanismos que aún se encuentran desconocidos y otros genes como ahpC, oxyR y fur estarían involucrados en una minoría de los casos de resistencia a este fármaco. (11)

En cuanto a la resistencia a la rifampicina, este medicamento inhibe la ARN polimerasa bacteriana, enzima conformada por cuatro subunidades; la subunidad β de esta enzima participa en la iniciación y elongación de la síntesis del ARN mensajero. En más de un 97% de los casos, la resistencia de Mycobacterium tuberculosis se da por mutaciones que incluyen deleciones, inserciones y sustituciones en el gen rpoB, encargado de codificar esta subunidad. (11)

Conclusiones

La tuberculosis es una enfermedad transmitida por los miembros del complejo M. tuberculosis, considerada como la enfermedad infecciosa más común en adultos a nivel mundial, la cual en tiempos modernos ha sido objeto de particular interés por la resistencia a antimicrobianos que su agente causal desarrollado.

El cuadro clínico clásico de la tuberculosis pulmonar consiste en fiebre, tos, disnea, anorexia y malestar general. Otros síntomas relacionados pueden ser la aparición de úlceras orales o en tracto gastrointestinal y sudoraciones nocturnas. Entre las manifestaciones extrapulmonares están: tuberculosis miliar, linfadenitis tuberculosa, tuberculosis pleural, abdominal, en sistema nervioso central, esquelético y genitourinario.

El tratamiento clásico de la tuberculosis sensible a fármacos consiste en dos meses de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguidos de cuatro meses únicamente de isoniazida y rifampicina. Recientemente se ha aprobado también el tratamiento por cuatro meses con isoniazida, rifampicina, moxifloxacino y pirazinamida.

Actualmente al hablar de enfermedades infecciosas se debe tener en cuenta que, aunque no es imprescindible, es de mucha ayuda saber a qué microorganismo nos enfrentamos y cuál es su perfil de resistencia a cada fármaco que tenemos disponible para su tratamiento, con el fin de utilizar el más adecuado a cada caso. En cuanto a la tuberculosis, a pesar de que la mayoría de los casos se va a tratar con el esquema convencional de 2HRZE/4HR, se debe tener presente que cada vez más se están presentando casos de TB-RR, TB poli resistente, TB-MDR e inclusive TB-XDR, los cuales van a complicar el tratamiento. Debido a que se puede presentar resistencia a cada uno de los medicamentos disponibles, existen esquemas y guías terapéuticas disponibles para cada caso, los cuales deben ser manejados por equipos especializados en el tema.

Ver anexo

Referencias Bibliográficas

1. von Reyn CF. Tuberculosis: Natural history, microbiology, and pathogenesis. UpToDate, Inc. [Internet]. Sept., 2021. Accesado Mayo 5, 2023.
2. Natarajan A, Beena PM, Devnikar AV, Mali S. A systemic review on tuberculosis. Indian J Tuberc [Internet]. 2020;67(3):295–311. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijtb.2020.02.005
3. Furin J, Cox H, Pai M. Tuberculosis. Lancet [Internet]. 2019;393(10181):1642–56. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(19)30308-3
4. Pozniak, A. Clinical manifestations and complications of pulmonary tuberculosis. UpToDate, Inc. [Internet]. Ene., 2022. Accesado Mayo 31, 2023.
5. Suárez I, Fünger SM, Kröger S, Rademacher J, Fätkenheuer G, Rybniker J. The diagnosis and treatment of tuberculosis. Dtsch Arztebl Int [Internet]. 2019;116(43):729–35. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3238/arztebl.2019.0729
6. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: Treatment Drug-susceptible tuberculosis treatment. 2022. Disponible en https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1280998/retrieve
7. Caminero Luna JA. Retos y posibilidades ante la tuberculosis multirresistente. Archivos de Bronconeumología. 1 de agosto de 2017;53(8):417-8
8. Neil W Schluger, Scott K Heysell, Gerald Friedland. Treatment of drug-resistant pulmonary tuberculosis in adults. Up to Date. 2023.
9. Caminero Luna JA, Pérez Mendoza G, Rodríguez De Castro F. Tuberculosis multirresistente diez años después. Medicina Clínica. abril de 2021;156(8):393-401.
10. Pascual-Pareja JF, Carrillo-Gómez R, Hontañón-Antoñana V, Martínez-Prieto M. Tratamiento de la enfermedad tuberculosa pulmonar y extrapulmonar. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1 de octubre de 2018;36(8):507-16
11. Urrrego-Díaz JA, Tuberculosis multidrogorresistente. Rev. salud. bosque. 2020;10(1): Págs. 1-10. Disponible en https://doi.org/10.18270/rsb.v10i1.2834