Un análisis exploratorio de las investigaciones mundiales sobre trasplantados hematopoyéticos en la base de datos Clinicaltrials
Autora principal: Almudena Higuera Gómez
Vol. XVII; nº 23; 912
An exploratory analysis of the world research in trasplanted hematopoietic in Clinicaltrials database
Fecha de recepción: 06/11/2022
Fecha de aceptación: 07/12/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 23; 912
Autora:
Almudena Higuera Gómez
Enfermera, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
Resumen
La aplicación de los trasplantes hematopoyéticos es muy amplia, entre otras leucemias, linfomas, mielomas, tumores, anemias, inmunodeficiencias, enfermedades hereditarias, entre otras conforman una relación de patologías que aparecen en las investigaciones clínicas recogidas en la base de datos ClinicalTrials. He analizado 2.397 investigaciones registradas en noviembre de 2022 que se obtienen como resultado de utilizar los términos “hemapoietic trasplanted” como criterio de búsqueda. La serie comienza en 1985 y he clasificado los trabajos según el país para Canadá, China, Francia, Alemania, Italia, Japón, España, Reino Unido, Estados Unidos y Otros. Se observa que más de la mitad son realizadas en Estados Unidos, a mucha distancia de todos los demás y, a continuación, destaca la posición de China. El 38% están en activo, y mayormente se refieren a investigaciones relativas a enfermedades como la leucemia o los linfomas, las células y los trasplantes; predominan las intervenciones basadas en medicamentos y procedimientos por encima de los estudios observacionales en primera o segunda fase y con pequeños grupos de participantes. Las investigaciones clínicas son en su mayoría intervencionistas para el descubrimiento de nuevos fármacos en relación con patologías específicas, incluyendo las células madre.
Palabras clave: trasplante, hematopoyético, células
Abstract
The purpose of hematopoietic transplants is broad. There are leukaemias, lymphomas, myelomas, tumors, anaemias, immunodeficiencies, and hereditary diseases, among others. These embody a list of pathologies that appear in the clinical investigations recorded in the ClinicalTrials database. I have analyzed 2,397 research, downloaded in November 2022, and obtained the result of “hematopoietic transplanted” as the search criteria. The initial records are from 1985, and I have classified the works according to the country (Canada, China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, the United Kingdom, the United States, and others). More than half are carried out in the United States at a great distance from all others and highlight the position of China. The 38% are active, and mostly refer to research related to diseases such as leukaemia or lymphomas, cells, and transplants; drugs and procedure-based interventions predominate over first- or second-phase observational studies with small groups of participants. The clinical investigations are mostly interventionist for the discovery of new drugs in relation to specific pathologies, including stem cells.
Keywords: trasplantation, hematopoietic, cells
Declaración de buenas prácticas
La autora no tiene conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
He obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
He preservado las identidades de los pacientes.
- Introducción
El sistema hematopoyético tiene la capacidad de regenerar células linfoides y mieloides. La aplicación de tratamientos de radioterapia y quimio en dosis elevadas o las enfermedades de la médula ósea producen una aplasia para la cual se concibió el trasplante de células madre (stem cells) propias del paciente (autotrasplante) o de un tercero (trasplante singénico o trasplante alogénico). Los trasplantes hematopoyéticos o trasplantes de progenitores hematopoyéticos (TPH) singénico se realiza cuando el donante es un hermano gemelo univitelino por lo que no habrá efectos negativos de rechazo o inmunológicos, mientras que en los alogénicos se requiere que la histocompatibilidad con el donante sea la mayor posible. Entonces este tipo de trasplantes se subclasifican en: (1) Hermanos HLA idénticos, que siendo la mejor opción, sin embargo en tan solo un 30% de los casos se produce esta situación; (2) Hermanos (o familiares) no idénticos; (3) Donante haplidéntico si comparte un halotipo con el paciente presentando un aumento en el riesgo de Enfermedad Injerto Contra Huesped (EICH); y (4) Donantes no emparentados registrados como donantes de médula ósea y que cumplen con todos locus (Rifón, 2006).
La aplicación de estos trasplantes es muy amplia, ya sean Leucemias (Leucemia linfoblástica aguda -LLA-; Leucemia mieloide aguda -LMA-; Leucemia linfática crónica -LLC-; Leucemia mieloide crónica -LMC-; Leucemia mielomonocítica -LMM-); Linfomas (Enfermedad de Hodgkin; Linfomas no-Hodgkin); Mieloma múltiple; Síndromes mielodisplásicos -SMD-; Tumores sólidos (Sarcoma de Ewing; Neuroblastoma; Carcinoma de células renales; Tumores cerebrales); Enfermedades por depósito (Adrenoleucodistrofia; Síndrome de Hurler; Enfermedad de Krabbe; Leucodistrofia metacromática; Síndrome de Maroteaux-Lamy); Anemia aplásica; Inmunodeficiencias primarias (Inmunodeficiencia severa combinada; Síndrome de Wiskott-Aldrich; Enfermedad granulomatosa crónica); Otras enfermedades hereditarias (Anemia falciforme; Anemia de Fanconi; Osteopetrosis; Talasemia) (Barquinero, 2009)
Existe una amplia diversidad de trabajos de investigación publicados sobre estos trasplantes y en consecuencia también se han publicado revisiones bibliográficas sobre el mismo. Cedeño et al (2020) revisan algunas referencias publicadas sobre los trasplantes en enfermedades malignas hematológicas, no malignas adquiridas de la médula ósea, enfermedades genéticas o alteraciones de la función medular. Se refieren al aumento de trasplantes de células movilizadas de sangre periférica (SP) en detrimento de los trasplantes de médula ósea (MO) tal y como se puede comprobar en el Gráfico 1 que muestra la evolución de los trasplantes hematopoyéticos del Registro de Donantes de Médula Ósea (REDMO). En este gráfico se observa también cómo los trasplantes de cordón umbilical (SCU) tuvieron un aumento notable desde el 2006 hasta el 2011, sin embargo, recientemente han perdido protagonismo debido a que aunque presentan importantes ventajas como una menor incidencia de EICH, también presentan limitaciones de disponibilidad y largos periodos de aplasia post-trasplante.
Dependiendo del tipo de trasplante (alogénico o autotrasplante) se recogen diferentes indicaciones siendo la primera para las leucemias agudas y crónicas, mielodisplasias y enfermedades no malignas. El autotrasplante es más utilizado para los linfomas, tumores sólidos y mielomonocítica. Las fuentes de células es la médula ósea de la que se obtienen por aspiración medular en quirófano; la sangre periférica recolectadas por leucoféresis; el cordón umbilical que por su capacidad de crecimiento produce la repoblación a largo plazo (Cedeño et al 2020).
En el post-trasplante se observan dos tipos de complicaciones, agudas y crónicas, a las que se refieren Fernández-Plaza y Requés-Llorente (2016) en pacientes pediátricos en sendos apartados. En el primero, las enfermedades agudas y sus etiologías son Cistitis hemorrágica (precoz o tardía) por toxicidad, infecciones por virus, o mucositis. Complicaciones pulmonares debidas a infecciones de origen bacteriano, fúngicos, y virales; no infecciones por hemorragia alveolar difusa. Complicación pulmonar precoz por síndrome injerto contra huésped o el síndrome de fuga capilar. Complicación pulmonar tardía por bronquiolitis obliterante o neumonía intersticial. Diarrea debida a mucositis o infecciones. Dolor abdominal debido también a mucositis, infecciones o enfermedad venooclusiva hepática. Convulsiones y complicaciones neurológicas debido a infecciones, encefalopatía metabólica, toxicidad, alteraciones cerebrovasculares, microangiopatía trombótica, complicaciones inmunológicas. Enfermedad injerto contra huésped (aguda) en piel, hígado, tracto gastrointestinal. En el segundo grupo, las complicaciones crónicas post-trasplante se refieren a toxicidad cardiaca por la toxicidad por acondicionamiento (ciclofosfamida). Enfermedad pulmonar debida a bronquiolitis obliterante. Alteraciones endocrinas por tiroidea, déficit de hormona de crecimiento, y disfunción gonadal todas ellas debido a debido a la radiación corporal total. Otros debidos al trastorno inmunitario, las cataratas por la radiación corporal total, la alopecia (acondicionamiento busulfán), la obesidad (acondicionamiento busulfán). Los segundos tumores por el acondicionamiento de la radiación corporal total. Enfermedad injerto contra huésped (crónico) en piel, boca, ojos, tracto gastrointestinal, pulmón, hígado, articulaciones, tracto genital.
El objetivo de mi investigación es presentar el panorama de la investigación internacional alrededor de los trasplantados hematopoyéticos al objeto de identificar las principales características, condiciones o enfermedades e intervenciones o tratamientos. De este modo, se busca el reflejo de la evolución de los distintos tratamientos y su relevancia en un grupo de países destacados por su capacidad investigadora.
El documento se muestra de acuerdo con el proceso que he seguido en la investigación de manera que el primer apartado se presenta las bases de datos internacionales sobre investigación clínica para posteriormente centrarse en ClinicalTrials.gov. A continuación se describe la población, se presentan los resultados de los análisis y finalizo con unas reflexiones.
- Investigaciones clínicas: bases de datos internacionales
A nivel internacional la principal referencia sobre investigaciones en el ámbito clínico son los registros de la Organización Mundial de la Salud (OMS por sus siglas) denominada International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) que incorpora los registros de los principales países europeos, norteamericanos, Japón, Índia y Australia por lo que viene siendo utilizada en múltiples investigaciones.
- La base de datos ClinicalTrials
En mi caso, he utilizado los registros sobre investigaciones clínicas de la base de datos ClinicalTrials.gov. ClinicalTrials es norteamericana, concretamente está soportada por la National Library of Medicine (NLM) y al National Institute of Health (NIH) de la Food and Drug Administration. ClinicalTrials.gov es internacional y de consulta libre y gratuita, accesible mediante un navegador web y ofrece información acceso sobre investigaciones soportada tanto con fondos públicos como privados y sobre una amplia variedad de enfermedades y sus sintomatologías. Según la información de su portal web, un estudio clínico es “un estudio de investigación en el cual voluntarios humanos son asignados a intervenciones –por ejemplo, un compuesto, comportamiento o procedimiento médico- basada en un plan o protocolo y son evaluados según sus efectos biomédicos o en la salud”. Recoge investigaciones de 217 países y fue creada en 1997 por la Ley de Modernización de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDAMA por sus siglas en inglés); posteriormente, en 2007 se ampliaron los requisitos para la incorporación de registros. El International Commitee of Medical Journal Editors (ICMJE) pone como condición el registro de los ensayos en esta base de datos como condición para la publicación de los resultados de las investigaciones
Según la propia web el objetivo es beneficiar a pacientes y familiares, a la comunidad de investigación médica y al público en general porque:
(1) obliga a cumplir con las obligaciones éticas con las personas que participan en las investigaciones y protege a la comunidad de investigadores;
(2) ofrece información a pacientes y médicos;
(3) disminuye los sesgos que se pueden producir al objeto de publicar los resultados de las investigaciones;
(4) sirve para ayudar a los editores de las revistas científicas y técnicas, así como al público interesado a comprender los contextos en los que se alcanzan los resultados que se ofrecen;
(5) promueve la asignación eficiente de los fondos para la investigación;
(6) sirve de instrumentos de valoración para que los comités de evaluación puedan determinar la idoneidad de un estudio;
(7) ofrece un registro público de los resultados de los estudios en un formato estandarizado; y
(8) permite la revisión sistemática y los análisis de la literatura de investigación.
ClinicalTrials está organizada en registros con el título, la descripción del diseño de la investigación, la enfermedad tratada, el objeto de la investigación (la intervención) que puede ser una formulación o medicamento, un comportamiento o procedimiento, los criterios de elegibilidad para la participación en la investigación, dónde se realiza y la información de contacto de los investigadores, el tipo de financiación, así como los enlaces a distintos sitios web de investigación en ciencias de la salud con las publicaciones de los resultados, junto con el número de los participantes y los efectos adversos experimentados por ellos en el estudio.
- Descripción de la población
He realizado en noviembre de 2022 la consulta para obtener los registros de las investigaciones sobre trasplantados hematopoyéticos (en inglés “hemapoietic trasplanted”) realizadas (localizadas) en todos los países inscritos en la base de datos. Para poder obtener conclusiones, he identificado las investigaciones de Canadá, China, Francia, Alemania, Italia, Japón, España, Reino Unido y Estados Unidos. Además, he agrupado todos los demás países en un apartado que he denominado “Otros”. En el momento de la consulta he encontrado 2.397 investigaciones, de las cuales 1.447 son de Estados Unidos (el 60%), 208 son de China (9%), Francia (4%), Canadá (3%), Italia (3%), Alemania (2%), España (1%), Reino Unido (1%), Japón (1%) y 399 de Otros (17%) completando el escenario (Gráfico 2). Como es fácil de comprender, predominan las investigaciones del país titular de la base de datos con la mayoría de los registros, aunque también podría justificarse por la gran importancia de la sanidad privada en este país y en que este tipo de trasplantes y tratamientos son particularmente costosos.
La Tabla 1 muestra el estado de contratación de las investigaciones en el momento en el que se han recopilado los datos. En total, se recogen 927 que están activas, reclutando o no[1], lo que supone el 38% del total, desde el año 1985 hasta el 2022[2] y supone el máximo número de proyectos en activo de todo el periodo. Por su parte, se declaran como Completadas 900 investigaciones, mientras que 245 no informan sobre su situación.
Esto se observa con más claridad si se consideran el número de investigaciones comenzadas y finalizadas por año. En el Gráfico 3 se cuantifican los proyectos por año de inicio. Como se ha comentado en el apartado anterior sobre la descripción de la población, los datos recogen investigaciones comenzadas desde el año 1985 cuyo máximo se alcanza sucesivamente desde 2020, año de la pandemia, año tras año, con 188 investigaciones en 2022. Únicamente he encontrado 27 estudios que se relacionen con el COVID-19.
Para complementar el gráfico anterior, en el Gráfico 4 se muestra el año previsto de finalización. El número de investigaciones con año igual o posterior a 2022 es de 983, ligeramente superior a los 927 casos activos a la fecha, por lo que algunas se encuentran transitoriamente suspendidas. Debido a que el año al que corresponde un mayor número previsto de finalizaciones es el 2023 seguido del 2022 me lleva a pensar que los estudios son mayormente de uno o dos años.
- Resultados del análisis
Comencemos por las enfermedades. Debido a que el listado es muy variado he preferido hacer un recuento de términos clave que las describen. Los principales términos se muestran en la Tabla 2 en el idioma original, el inglés. La palabra que más se repite es célula con 861 ocasiones, seguida de Leucemia con 624, Trasplante con 475 (si bien aparece una segunda acepción ‘Trasplantation’ con 312 por lo que sería la segunda más repetida con 787), Enfermedad con 452, Aguda con 475, Síndrome 419 y Hematopoyético con 598. Por tanto, en los primeros diez los términos más frecuentes son tanto relativos a enfermedades como a tratamientos en partes iguales.
En relación con esto, en la Tabla 3 se muestran los resultados de repetir el proceso con los registros de intervenciones. Dominan los medicamentos (Drugs) muy por encima de los procedimientos y los tratamientos biológicos (por ejemplo vacunas). Hay un grupo importante que he recogido en ‘Otros’ y a continuación están los dispositivos, los relativos al comportamiento, la genética, el diagnóstico y con mucha menos frecuencia están los suplementos dietéticos y la combinación de productos.
Las investigaciones clínicas se clasifican en dos categorías: intervencionistas y observacionales. Las primeras se refieren a aquellas en las que los investigadores evalúan los efectos del tratamiento o los tratamientos (o la ausencia de ellos) en participantes que se agrupan según la intervención. Las asignaciones están determinadas por los protocolos de estudio y los tratamientos pueden ser de diagnóstico, terapéuticos o de cualquier otro tipo. Los observacionales se caracterizan porque los participantes no son asignados a las intervenciones o los tratamientos específicamente, simplemente pertenecen a grupos sobre los que se evalúan los resultados biomédicos o de la salud. En el Gráfico 5 se muestra el resultado y en su gran mayoría, debido a la especificidad de la temática son intervencionistas, el 83,4%, frente a los observacionales, el 16,2%.
Las investigaciones también pueden ser categorizadas si procede por la fase de desarrollo en la que se encuentran. Tenemos en total cinco y la Fase 1 Inicial es para ensayos exploratorios, la Fase 1 para los ensayos clínicos que se realiza para comprobar la seguridad de un medicamento con voluntarios sanos; la Fase 2 en los ensayos clínicos se realizan sobre personas enfermas; la Fase 3 profundiza en la seguridad y eficacia de un medicamento en distintas poblaciones y con distintas dosis, así como en combinación con otros medicamentos. Finalmente, en la Fase 4 realizan los ensayos después de que la Food and Drug Administration de los Estados Unidos aprueba un fármaco para recopilar información adicional sobre seguridad, eficacia y dosificaciones óptimas. En el Gráfico 6 recogemos los resultados y predomina la Fase 2, y aún más si la cuantía se agrega con las fases compartidas, con la 1 y la 2. Por tanto, mayormente son ensayos sobre muestras controladas de pacientes. Además, es destacable el pequeño número de investigaciones en las fases 3 y 4.
El Gráfico 7 recoge los porcentajes según estratos de participación. Debido a que prevalecen las primeras fases de investigación, lógicamente son más frecuentes las investigaciones con un número pequeño de participantes, en este caso el 72% tiene 80 o menos y sólo el 5% más de 400 participantes.
- Reflexiones finales
En el presente trabajo se analizan las investigaciones sobre trasplantes hematopoyéticos que a su vez se fundamenta en la capacidad que tiene este sistema de regenerar sus células linfoides y mieloides. El punto de partida es una consulta basada en dos términos “trasplantados hematopoyéticos” (“hematopoietic trasplanted” en inglés” disponibles en la base de datos ClinicalTrials.gov en noviembre de 2022. Los resultados muestran que se trata de un tópico de investigación que está teniendo un crecimiento sostenido desde comienzos de la década de los noventa y que se encuentra en el máximo de número de investigaciones activas, con un claro protagonismo de Estados Unidos, con una buena representación española, y la sorprendente presencia de los grupos de investigación chinos. Si bien tiene una explicación inmediata ya que el propietario de ClinicTrials es el gobierno de los EE.UU. también podría justificarse por el elevado grado de implantación y la influencia de la sanidad privada en este país. Las investigaciones clínicas son en su mayoría intervencionistas para el descubrimiento de nuevos fármacos en relación con patologías específicas, incluyendo las células madre. Son estudios que se encuentran en las primeras fases por lo que tratan con un número de participantes pequeño, tanto en la Fase 1 como en la Fase 2 y aunque sería previsible una disminución del número de investigaciones en Fase 3 y Fase 4, es destacable que son muy pocas las que se han registrado.
Finalmente, en relación con la pandemia del COVID-19 no he encontrado evidencias de que esté suponiendo una influencia sobre las líneas de investigación.
Ver anexo
Bibliografía
- Barquinero Máñez, J. (2009). Células madre hematopoyéticas. Monografías de la Real Academia Nacional de Farmacia.
- Clinical Trials. www.clinicaltrials.gov
- Fernández-Plaza, S., & Reques-Llorente, B. (2016). Bases del tratamiento del cáncer en Pediatría: principios de la terapia multimodal. Pediatr Integral, 20(7), 465-74.
- REDMO (2021): Memoria anual REDMO 2020. Fundación Josep Carreras Contra la Leucemia, Barcelona.
- Rifón, J. J. (2006). Trasplante de progenitores hemopoyéticos. Anales del Sistema Sanitario de Navarra (Vol. 29, pp. 137-151).
[1] Están en activo las etiquetadas como Aprobado para comercialización, Disponible, Reclutando por invitación, Cerrado reclutamiento, Activo, no reclutando y Reclutando.
[2] Debido a que la descarga de datos la he realizado en noviembre de 2022 ya hay algunas investigaciones con fechas de inicio correspondientes al 2023 y 2024.