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Un daño neurológico provocado por los lípidos en la enfermedad de Niemann-Pick

Un daño neurológico provocado por los lípidos en la enfermedad de Niemann-Pick

Autora principal: Jana Plou González

Vol. XVI; nº 6; 255

A neurological damage caused by lipids in Niemann-Pick disease

Fecha de recepción: 22/02/2021

Fecha de aceptación: 23/03/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 6 –  Segunda quincena de Marzo de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 6; 255

AUTORA ÚNICA:

Jana Plou González (Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España).

RESUMEN

Objetivo principal: con el siguiente artículo se quiere intentar enseñar o mejorar los conocimientos de la población en general y de los profesionales sanitarios acerca de esta enfermedad de depósito lipídico lisosomal. Al ser de origen hereditario autosómico recesivo es muy poco frecuente en la sociedad y por tanto bastante desconocida.

Metodología: llevando a cabo una búsqueda de bibliografía a través de páginas oficiales, sedes web, revistas online, bases de datos, etc. se ha pretendido recopilar de una forma resumida y lo más sencilla y clara posible, parte de la información más útil encontrada sobre el tema a tratar, que en este caso es la enfermedad de Niemann-Pick.

Conclusión: los signos y síntomas de esta enfermedad son muy variados lo que hace difícil su proceso diagnóstico. Es una enfermedad progresiva y de momento incurable, tratándose de manera sintomática y finalmente de forma paliativa. Actualmente, se continua con la investigación de esta enfermedad, previéndose futuros progresos a la hora de conseguir un diagnóstico más temprano y un tratamiento mucho más efectivo en la práctica, con el que se consiga disminuir en gran medida el terrible avance de esta enfermedad.

Palabras clave: enfermedad de Niemann-Pick, enfermedades de depósito lisosomal, deficiencia de esfingomielinasa, hepatoesplenomegalia.

ABSTRACT

Main objective: the following article aims to teach or improve the knowledge of the general population and healthcare professionals about this lysosomal lipid deposition disease. Being of autosomal recessive hereditary origin, it is very rare in society and therefore quite unknown.

Methodology: carrying out a bibliography search through official pages, web sites, online magazines, databases, etc. It has been intended to compile in a summarized and as simple and clear way as possible, part of the most useful information found on the subject to be treated, which in this case is Niemann-Pick disease.

Conclusion: the signs and symptoms of this disease are very varied, which makes its diagnostic process difficult. It is a progressive and incurable disease at the moment, being treated symptomatically and finally palliatively. Currently, research on this disease continues, foreseeing future progress in achieving an earlier diagnosis and a much more effective treatment in practice, with which it is possible to greatly reduce the terrible progress of this disease.

Keywords: Niemann-Pick disease, lysosomal storage diseases, sphingomyelinase deficiency, hepatosplenomegaly.

INTRODUCCIÓN (1-5,7-9)

La enfermedad de Niemann-Pick (NP) es una enfermedad de depósito lipídico lisosomal, de origen hereditario autosómico recesivo muy poco frecuente en la sociedad. En 1914, el pediatra alemán Albert Niemann observó un conjunto de síntomas de lo que en esa época era una enfermedad completamente desconocida. Él afirmaba que los hallazgos de la paciente a la que estudió se debían a la enfermedad de Gaucher, pero el fallecimiento temprano de aquella paciente hizo que se replantease el estar ante una posible variación de esa enfermedad.

Unos cuantos años más tarde, en 1927 el patólogo alemán Ludwig Pick estudió varios casos en niños con unos síntomas muy similares a los que describió Niemann y con muchas semejanzas entre ellos. Aquí fue entonces cuando esta dolencia se diferenció de la enfermedad de Gaucher, y adoptó por tanto el nombre de ambos facultativos alemanes en su honor.

Esta enfermedad se caracteriza por producirse una acumulación en los órganos de la persona de diferentes lípidos, entre ellos esfingomielina (sustancia muy importante dentro de las membranas celulares y principal fosfolípido en las vainas de mielina), colesterol y otros provocando ciertas alteraciones de tipo celular y visceral.

En otras palabras, dicha enfermedad tiene un efecto negativo sobre la capacidad que tiene el ser humano a la hora de metabolizar las grasas corporales (colesterol y otros lípidos) dentro de las células del organismo. Estas células al no funcionar de una manera correcta con el tiempo morirán.

Los síntomas de NP aparecen a cualquier edad de la persona, aunque por lo general afecta de una forma más recurrente en la niñez y en la etapa adolescente. NP puede llegar a afectar al sistema nervioso junto con el cerebro y médula ósea, el hígado y el bazo, y, en los casos más severos, a los pulmones.

Esta enfermedad se subdivide en cuatro tipos conocidos hasta la fecha: A, B, C y D. Los síntomas más recurrentes son la visceromegalia y la afectación de sistema neuronal (con pérdida progresiva del correcto funcionamiento de los nervios). Respecto al tratamiento de NP es sobre todo de carácter paliativo demorando lo más posible el fallecimiento de la persona, ya que todavía no se conoce la cura de esta rara enfermedad.

Aun en la actualidad se sigue llevando a cabo la investigación de esta enfermedad, con la cual se prevén futuros progresos a la hora de conseguir un diagnóstico más temprano en el tiempo y un tratamiento mucho más efectivo en la práctica, con el que se consiga disminuir en gran medida el terrible avance de esta enfermedad.

ETIOLOGÍA (1-5)

NP se origina a partir de ciertas mutaciones génicas específicas que tienen relación con la manera en la que el cuerpo humano metaboliza las grasas que se encuentran en el organismo (colesterol y otros lípidos). Estas mutaciones genéticas específicas de NP se transmiten o heredan de padres a hijos a través de lo que se denomina una herencia autosómica de tipo recesivo. Por tanto, es este tipo de herencia tanto el padre como la madre, es decir, ambos dos deben transmitir la mutación genética a sus descendientes, para que así se produzca esta enfermedad.

Se trata de una enfermedad de depósito lipídico lisosomal, los lisosomas son unos orgánulos celulares que se encargan de la degradación o el catabolismo de distintas moléculas o sustancias usando para ello enzimas (hidrolasas ácidas), las cuales tienen un pH ácido lo que ayuda en esta labor. Al haber una mutación genética en alguna de las estructuras que poseen los lisosomas, estos orgánulos funcionarán de una forma anómala a la habitual ya que habrán perdido su capacidad para degradar otras macromoléculas. Como conclusión, éstas macromoléculas se acumularán en dichos lisosomas originando inclusiones intracelulares.

TIPOS (1-3,5,6,8,9)

Crocker, en el año 1961 dividió esta enfermedad en cuatro subtipos según los órganos del cuerpo de la persona que se ven afectados y la edad de inicio de los síntomas: NP tipo A (NPA), NP tipo B (NPB), NP tipo C (NPC) y NP tipo D (NPD).

En 1966, Brady descubrió que los pacientes con NPA no tenían en sus tejidos la enzima esfingomielinasa ácida (ASM), la cual se encuentra en los lisosomas y normalmente ayuda a degrada la esfingomielina celular. Este descubrimiento también se vio en el grupo NPB, pero no en NPC ni en NPD. Con los años, se demostró que el NPC se debía a un fallo durante el transporte del colesterol interiormente en la célula. Por todo esto, los cuatro subtipos de NP se pueden agrupar dentro de dos grandes categorías:

  • Tipo I: NPA y NPB. Producidos por una deficiencia primaria de ASM (mutación en el gen SMPD1), lo que provoca que la esfingomielina se acumule celularmente provocando una mala función de los órganos. NPA tiene un comienzo neonatal y produce una muerte temprana (a los 2-3 años de edad). El subtipo NPB tiene un comienzo más variable, aunque habitualmente suele ser en la infancia tardía (> 6 años de edad) o en la edad adulta. En la mayoría de los casos, los pacientes con NPB pueden llegar a vivir toda la etapa adolescente e incluso la etapa adulta. Ambos subtipos juntos poseen una incidencia de alrededor de 1 caso entre 250.000 nacidos vivos.
  • Tipo II: NPC y NPD. Estos subtipos son debidos a un fallo en el transporte de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que son derivadas del colesterol, esto origina la acumulación en los lisosomas del colesterol en forma libre (no esterificado) y de los glucoesfingolípidos. Además, secundariamente se provoca un descenso de la ASM y el acúmulo en las células de esfingomielina. El subtipo NPC se debe a la mutación de los genes NPC1 o NPC2 que, normalmente codifican las proteínas encargadas del transporte lipídico intracelular. Estas mutaciones genéticas tienen una incidencia de alrededor de 1 caso entre 120.000-150.000 nacidos vivos.

La sintomatología es capaz de aparecer en cualquier edad de vida, aunque sobre todo se manifiesta más en niños y adolescentes. Se establecen 3 subgrupos de NPC según la edad a la que se diagnostican los síntomas de ella:

  • NPC con inicio en la etapa neonatal e infancia temprana: menor de 6 años de edad.
  • NPC con inicio en la infancia tardía/escolar: entre 6 y 11 años de edad.
  • NPC con inicio juvenil/adolescente y en la edad adulta: 12 años o más de edad.

El subtipo NPD se debe también a una mutación en el gen NPC1 y, se puede llegar a considerar bioquímicamente y clínicamente de una forma prácticamente idéntica al subtipo NPC. Por esto se pueden incluir ambos subtipos en uno sólo, porque el NPD se trata de una variante del NPC.

CLÍNICA (1-5,7,8)

A parte de las anteriores características vistas en los tipos de NP, cada uno de estos subtipos también se pueden diferenciar a través de los signos y síntomas manifestados, los principales son:

  • NPA: es frecuente la hepatoesplecnomegalia, ictericia grave, ascitis, retraso en el desarrollo físico, hipotensión muscular, dificultades o pérdida para la realización de habilidades que habían aprendido anteriormente (caminar, hablar, sentarse), dificultades para la deglución, náuseas y vómitos, unas manchas en la retina del ojo de un color rojo cereza y un rápido deterioro físico y mental.
  • NPB: son muy variables, pero es común la hepatoesplecnomegalia y las manchas en la retina de color rojo cereza como en NPA. En la mayoría de los pacientes hay un cúmulo de esfingomielina en los pulmones y en la médula ósea, originando diversas infecciones bronquiales (neumonías recurrentes), una hipoxia crónica y en los casos más severos su fallecimiento. También tienden a tener una estatura baja, anomalías hematológicas (irregularidades en el recuento), y en los casos más graves puede haber una cirrosis hepática con hipertensión portal, pero no suelen presentar afectado el sistema neurológico.
  • NPC: un síntoma muy característico es la presencia de una parálisis de la mirada vertical (90% casos en todas las edades). A menor edad de aparición de síntomas, mayor velocidad de degeneración neuronal y la muerte prematura puede ocurrir antes en el tiempo. NPC tiene síntomas muy variables y poco específicos, originándose y desarrollándose en diferentes periodos temporales. Esto provoca que su diagnóstico sea complejo y muchas veces incluso erróneo.

La edad de inicio, los síntomas, el desarrollo y la esperanza de vida con esta enfermedad, varía mucho de unos pacientes a otros con NPC:

  • En el inicio en la etapa neonatal e infancia temprana: es común la ictericia neonatal transitoria, la disfunción del hígado, el fallo hepático, la visceromegalia (hepatomegalia y/o esplecnomegalia), la ascitis, enfermedades pulmonares, hipotonía muscular y la disminución de la psicomotricidad.
  • En el inicio en la infancia tardía/escolar: se ve un rápido deterioro del sistema neurológico, dificultades en el aprendizaje, disminución de las capacidades cognitivas, disartria, disfagia, epilepsia, cataplejía, ataxia, apraxia, problemas auditivos, y hepatoesplenomegalia.
  • En el inicio juvenil/adolescente o en la edad adulta: normalmente sufren varias patologías motoras, ataxia, apraxia, disfagia, disartria, problemas auditivos, alteraciones psiquiátricas (depresión, esquizofrenia), demencia y hepatoesplenomegalia. Además, pueden apreciarse movimientos sacádicos oculares y alteraciones neurológicas. A la larga, pueden llegar a producirles impedimentos en el ámbito del colegio o el trabajo ya que, en las etapas más avanzadas de esta enfermedad pueden tener una serie de problemas conductuales, crisis epilépticas o incluso problemas de movimiento.

DIAGNÓSTICO (1,2,4-8)

En cuanto al diagnóstico de esta enfermedad, lo más importante es el reconocimiento temprano de ella gracias a un buen conocimiento clínico sintomático. Realizando al paciente una exhaustiva exploración física y recogiéndolo todo detalladamente en su historia clínica, al igual que prestando mucha atención a sus antecedentes familiares.

Ante un lactante y un niño de infancia temprana hay que saber relacionar rápidamente la visceromegalia (agrandamiento del hígado o bazo) con un más que probable síntoma de esta enfermedad. Esta enfermedad es muy poco frecuente con lo que sus síntomas se confunden fácilmente con los de otras enfermedades, por tanto, hay que realizar un buen diagnóstico diferencial.

El diagnóstico de NP se realiza también por medio de la obtención de muestras corporales del paciente en cuestión, de una muestra sanguínea o de una muestra celular a través de una biopsia cutánea. Con el material obtenido de estas técnicas, se analizan diferentes parámetros según el subtipo de enfermedad:

  • NPA y NPB: se analizan los niveles de actividad de la ASM en los leucocitos y fibroblastos, los niveles de transaminasas, de la bilirrubina y el perfil lipídico. Si los niveles de actividad de la ASM son bajos (en NPA <5% de lo normal y en NPB es mayor, un 2-10% de su actividad normal), se secuenciará el gen SMPD1 con el correspondiente análisis de la probable mutación genética. Sin lugar a duda lo más relevante que se visualiza son unas células espumosas de Pick (macrófagos llenos de lípidos, LDL, ésteres de colesterol) en el hígado, pulmones o en la médula ósea, y esto provoca la aparición de: visceromegalia, alteraciones pulmonares o pérdida de función medular.
  • NPC: observación de un cúmulo de colesterol de tipo no esterificado en los lisosomas o la reducción del colesterol esterificado (LDL) en el interior del citoplasma celular. Para su demostración se realiza una tinción con filipina (antibiótico sintético) en células aun vivas (generalmente en cultivos de fibroblastos), el LDL presente en ellas generará una fluorescencia que será observable con microscopio. Además, si se realiza un análisis de los tejidos del bazo, hígado, pulmones, nódulos linfáticos y médula ósea se verán en ellos de forma característica, aunque no específica, células espumosas de Pick y/o histocitos de color azul marino. Si con la tinción con filipina se encuentran hallazgos significativos que indiquen positividad, se llevará a continuación a cabo una prueba de tipo genético, para ver la existente mutación genética en NPC1 o NPC2 como confirmación de ello.

Complementariamente, se pueden utilizar también otro tipo de pruebas que ayuden con la aclaración o confirmación del diagnóstico debido a la dificultad que supone, como son:

  • Análisis genéticos: para ver genes específicos anormales causantes de NP en el ADN de una muestra sanguínea. Con estos análisis se puede detectar a los individuos portadores de NP, al haberse descrito la mutación en el primer caso o caso índice identificado de la familia.
  • Análisis prenatales: como realizar una ecografía con la que poder visualizar un agrandamiento anormal del bazo o del hígado (hepatoesplenomegalia). También la realización de una amniocentesis o analizar las vellosidades coriónicas podría servir como confirmación diagnóstica de NP.
  • Escáner (TAC) y/o Resonancia magnética nuclear (RMN): de tipo cerebral en la que se puede observar una pérdida de células cerebrales en el paciente (desmielinización, degeneración de la sustancia gris, atrofia cerebral). Aunque, en fases tempranas de la enfermedad esta prueba puede dar un resultado normal, ya que habitualmente la sintomatología se presenta previamente al inicio de la pérdida de células cerebrales.
  • Examen ocular: puede revelar signos característicos del inicio del padecimiento de la enfermedad, como es el impedimento que pueden sufrir para movilizar correctamente los ojos. Realizando un examen del fondo de ojo con lámpara de hendidura se verán las posibles manchas color rojo cereza.

TRATAMIENTO (1,2,4-6,8,9)

Actualmente, sigue sin existir una cura que haya logrado plantarle cara a la enfermedad de NP y acabar con ella, ya que aún hay demasiadas preguntas sin responder acerca de esta alteración genética y la causa que la origina. Pero por suerte se sigue llevando a cabo un trabajo de investigación en base a la realización de muchos ensayos clínicos, con los que encontrar un mejor tratamiento para disminuir los síntomas y demorar lo máximo posible la degeneración del sistema nervioso de los pacientes.

Los estudios que se han realizado sobre los subtipos NPA y NPB han sido centrados en la realización de un trasplante de las células hematopoyéticas y en la terapia con reemplazamiento de tipo enzimático y terapia génica, sin ser del todo efectivos. Aunque la mayoría de ensayos clínicos realizados de la enfermedad han sido sobre cómo tratar NPC, aún no se ha dado con la solución para modificar el ritmo de progresión de esta enfermedad.

En estos ensayos, a la práctica se llevan medicamentos que siguen todavía en una fase de estudio, para analizarlos y ver cuáles son tanto sus ventajas como sus inconvenientes. En Europa, para los síntomas neurológicos en niños y adultos con el subtipo NPC (leve o moderado) la única forma de tratamiento que se encuentra disponible es el Miglustat (Zavesca), ya que puede inhibir en el primer paso de la síntesis de glucoesfingolípidos a la enzima que se encarga de catalizarlo, se administra por vía oral.

Además, es importante también que estos pacientes acudan a sesiones de fisioterapia y rehabilitación de una manera regular como complemento de un buen tratamiento. Ya que les ayudará a conservar su movilidad corporal o mejorar todo lo posible su anquilosamiento articular, porque por desgracia esta enfermedad progresa y los síntomas cada vez empeoran más.

Por otra parte, se recomienda para paliar las crisis convulsivas el tratamiento con fármacos anticonvulsivantes. Proporcionarles un buen aporte de tipo nutricional según sus necesidades específicas con la ayuda de espesantes, con la colocación de una sonda nasogástrica o en casos más graves con la realización de una gastrostomía. También llevar a cabo un aspirado de secreciones cuando lo precisen y de una buena fisioterapia respiratoria, con el fin de disminuir las infecciones respiratorias recurrentes (neumonías).

PREVENCIÓN (2,3)

La prevención de esta enfermedad se basará en el consejo genético a los padres, ya que se trata de una enfermedad de tipo genética de herencia autosómica recesiva. Lo que indica que ambos progenitores deben ser portadores de una copia del gen específico de NP defectuoso sin manifestar para que se dé.

De esta manera habrá una probabilidad de alrededor de un 25% de que su hijo no padezca esta enfermedad, otro 25% de probabilidad de que la padezca y un 50% de que sea portador al igual que sus padres. Para saber esto es necesario la realización de pruebas de detección del portador mediante un análisis genético (pruebas de ADN) y la identificación de la anomalía genética específica en un caso previo o índice en la familia en cuestión.

Todo este posible diagnóstico antenatal ayuda a muchas familias que se encuentran en esa situación a decantarse por una opción u otra en cuanto a la toma de decisiones reproductivas, tan importante en las enfermedades con base genética.

CONCLUSIONES

– La enfermedad de Niemann-Pick tiene cuatro subtipos descritos, es muy rara entre la población en general con unos signos y síntomas muy variados que hacen que se haga muy difícil de diagnosticar y se puede producir a cualquier de edad. Clínicamente, es muy típico el padecimiento de síntomas progresivos de tipo neurológico, debidos al daño cerebral que sufren.

– El tratamiento de esta enfermedad es paliativo ya que actualmente aún no hay una cura para ella, por tanto, se basa en retrasar lo mayor posible el avance de los síntomas en la medida que se pueda.

– Aun en la actualidad se sigue llevando a cabo la investigación de la enfermedad de NP, en la que continuamente se va progresando poco a poco en nuevos avances. Para conseguir un diagnóstico mucho más temprano en el tiempo y un tratamiento mucho más efectivo en la práctica, con el que conseguir disminuir en gran medida el terrible avance de esta enfermedad.

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