Uso de inhibidores FLT3 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Uso de inhibidores FLT3 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Autora principal: Ana Gómez Martínez

Vol. XX; nº 08; 359

Use of FLT3 inhibitors in the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia

Fecha de recepción: 9 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 8 de abril de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 359

 

Autores:

 

Ana Gómez Martínez¹, Beatriz Domínguez Lagranja², Jorge Sánchez Melus³, Rosa García Fenoll⁴, Belén Peiró Aventín⁵, Valeria Estefanía Delgado Pinos¹.

 

¹Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

²Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

³Servicio de Urgencias del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

⁴Servicio de Medicina Interna del Hospital de Alcañiz, Alcañiz (Teruel, España).

⁵Servicio de Cardiología del Hospital de Barbastro, Barbastro (Huesca, España).

 

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

• Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
• La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• El manuscrito es original y no contiene plagio.
• El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
• Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
• Han preservado las identidades de los pacientes.

 

Resumen en español:

El tratamiento estándar en pacientes con leucemia mieloide aguda no candidatos a quimioterapia intensiva en paciente no frágil se basa en Venetoclax y Azacitidina. Sin embargo, mutaciones en FLT3 pueden generar resistencia, requiriendo alternativas terapéuticas como inhibidores de FLT3 en segunda línea.

Se presenta el caso de una paciente de 76 años con leudemia mieloide aguda con mutación NPM1 y FLT3-ITD, tratada inicialmente con Venetoclax y Azacitidina. Aunque alcanzó remisión completa, sufrió una recaída precoz, por lo que inició Gilteritinib en monoterapia, logrando nuevamente la remisión tras dos ciclos. No obstante, presentó toxicidad hematológica, lo que obligó a reducir la dosis y administrar soporte transfusional.

FLT3 es una tirosina quinasa clave en la hematopoyesis, cuya mutación en leucemia mieloide aguda se asocia con mal pronóstico. Inhibidores como Midostaurin, Sorafenib y Quizartinib han mostrado eficacia variable en leucemia mieloide aguda recaída o refractaria. Gilteritinib, altamente selectivo para FLT3-ITD y FLT3-TKD, ha demostrado en el estudio ADMIRAL mayor tasa de remisión (21%) y superioridad en supervivencia global frente a la quimioterapia de rescate.

En este caso, Gilteritinib permitió una remisión completa sostenida, alineándose con los resultados del estudio ADMIRAL. Además, investigaciones en curso evalúan su combinación con Venetoclax y Azacitidina en primera línea, con tasas de respuesta completa del 96%. Esto sugiere un posible cambio en las estrategias terapéuticas para leucemia mieloide aguda con mutación FLT3, optimizando la eficacia del tratamiento y mejorando la supervivencia de los pacientes.

Palabras clave: Leucemia mieloide aguda, recaída, refractariedad, inhibidor FLT3, Gilteritinib.

 

Resumen en inglés:

Standard treatment in patients with acute myeloid leukemia who are not candidates for intensive chemotherapy in non-fragile patients is based on Venetoclax and Azacitidine. However, mutations in FLT3 can generate resistance, requiring therapeutic alternatives such as FLT3 inhibitors in second line.

We present the case of a 76-year-old female patient with acute myeloid leukemia with NPM1 mutation and FLT3-ITD, initially treated with Venetoclax and Azacitidine. Although she achieved complete remission, she suffered an early relapse, so she started Gilteritinib in monotherapy, achieving remission again after two cycles. However, he presented hematologic toxicity, which made it necessary to reduce the dose and administer transfusion support.

FLT3 is a key tyrosine kinase in hematopoiesis, whose mutation in acute myeloid leukemia is associated with poor prognosis. Inhibitors such as Midostaurin, Sorafenib and Quizartinib have shown variable efficacy in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Gilteritinib, highly selective for FLT3-ITD and FLT3-TKD, has demonstrated in the ADMIRAL study a higher remission rate (21%) and superior overall survival over salvage chemotherapy.

In this case, Gilteritinib allowed a sustained complete remission, aligning with the results of the ADMIRAL study. In addition, ongoing research is evaluating its combination with Venetoclax and Azacitidine in first line, with complete response rates of 96%. This suggests a possible change in therapeutic strategies for FLT3-mutated acute myeloid leukemia, optimizing treatment efficacy and improving patient survival.

Keywords: Acute myeloid leukemia, relapse, refractoriness, FLT3 inhibitor, Gilteritinib.

 

INTRODUCCIÓN:

El régimen de tratamiento estándar en pacientes no frágiles de nuevo diagnóstico de leucemia aguda (LMA) no candidatos a quimioterapia intensiva en la actualidad se basa en combinación de inhibidores de BCL2 e hipometilantes: Venetoclax en combinación con Azacitidina. Es importante la valoración integral del paciente y la caracterización del riesgo de enfermedad, así como el estudio molecular para valorar posibles dianas terapéuticas y factores que condicionen el pronóstico de la enfermedad. Mutaciones en FLT3 son un mecanismo común de resistencia al esquema de primera línea en LMA (Venetoclax en combinación con Azacitidina). En estos pacientes, existen alternativas terápeuticas dirigidas que pueden utilizarse como régimen de segunda línea en situación de recaída o refractariedad como es el Gilteritinib en monoterapia. A continuación, se presenta un caso clínico con el uso de esta terapia en paciente con diagnóstico de LMA recaída tras Venetoclax en combinación con Azacitidina.

 

CASO CLÍNICO:

Paciente de 76 años con antecedentes personales de hipertensión arterial y dislipemia. Es diagnosticada en febrero de 2024 de LMA hiperleucocitósica con mutación NPM1, FLT3-ITD y DMT3A positivo, con cariotipo normal (LMA M1 sin maduración), riesgo intermedio según la clasificación ELN 2022. Inició tratamiento en marzo de 2024; según régimen quimioterápico no intensivo según esquema basado en uso de inhibidor de BCL-2 e hipometilantes en combinación: Venetoclax en combinación con Azacitidina. Como principales complicaciones durante el inicio tratamiento la paciente presentó: fibrilación auricular de novo al debut de la LMA (debido a las citopenias de la paciente tras iniciar tratamiento se decidió no anticoagular por presentar trombopenia grave persistente), infección leve por COVID nosocomial, shock séptico con foco de probable origen abdominal (sin aislamientos microbiológicos) durante la inducción y síndrome de lisis tumoral (SLT) analítico en rump-up de Venetoclax al inicio del tratamiento. Se realizó aspirado de médula ósea (AMO) en el día +22 del ciclo 1 de tratamiento, objetivándose aplasia con infiltración medular <5% de células blásticas. Se suspendió Venetoclax pendiente de recuperación de pancitopenia y se realizó nuevo AMO tras 2º ciclo de tratamiento, alcanzándose respuesta completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) con enfermedad mínima residual (EMR) positiva 0.03 % por citometría de flujo (CMF) (límite según ELN 2022  de 0,1 % por CMF). Desde el ciclo 3º fue preciso el ajuste de posología y el retraso de inicio en los mismos por citopenias profundas, administrándose Venetoclax durante 14 días y Azacitidina durante 5 días en cada ciclo. A pesar del ajuste posológico las citopenias fueron persistentes y precisaron soporte con G-CSF y soporte transfusional. En control rutinario durante el seguimiento ambulatorio en octubre de 2024, la paciente presentó leucocitosis (leucocitos 40x10x⁹/L), con trombopenia grave (plaquetas 1510x⁹/L) y anemia moderada (hemoglobina 10,3g/dL), con evidencia de un 92% de blastos en morfología de sangre periférica. Se realizó AMO confirmándose recaída de LMA (Citomorfología: médula ósea hipercelular 5/5, con disminución marcada de las series megacariocítica, serie roja y granulocítica madura. En las extensiones revisadas se observa una infiltración masiva por células inmaduras, 95% de blastos. CMF: Se detecta un 96.5% de blastos en la muestra de médula ósea analizada. Estos hallazgos son compatibles con una progresión de leucemia mieloblástica aguda. Caracterización inmunofenotípica de los blastos: CD3-, cyCD3-, CD4-, CD7-/+(80%), CD9-/+, CD10-, CD11b-, CD13+, CD14-, CD15-, CD16-, CD19-, CD22-, CD25+, CD33++, CD34-/+(14%), CD35-, CD36-, CD38-/+, CD41-, CD42a/CD61-, CD42b-, CD45lo, CD56-, CD64-, CD71-/lo, cyCD79a-, CD105lo, CD117+, CD123++, CD203c-, CD300e-, HLADR lo, cyMPO-, NG2-, TdT-), con persistencia de marcadores moleculares (incluido FLT3 ITD positivo). Se inició tratamiento de segunda línea con inhibidor de FLT3 indicado en LMA recaída o refractaria con Gilteritinib en monoterapia a dosis plenas (120mg/24h) alcanzándose respuesta citomorfológica tras AMO de reevaluación (citomorfología: infiltración por células blásticas <5% compatible con respuesta completa) tras el primer ciclo. Tras 2 ciclos de tratamiento se reduce dosis a (80mg/24h) para manejo de citopenias por aparición nuevamente de agranulocitosis, anemia y trombopenias graves que precisaron tratamiento de soporte con G-CSF (3 días por semana) y soporte hemoterápico semanal. En el 4º ciclo, tras 2 ciclos con dosis reducida de Gilteritinib, la paciente permanecía en respuesta citomorfológica completa.

 

DISCUSIÓN:

Los pacientes que presentan un diagnóstico de LMA recaída o refractaria a la primera línea de tratamiento de inducción tienen mal pronóstico con tratamientos quimioterápicos estándar de rescate. La tirosina quinasa 3 tipo FMS o FLT3, es una tirosina quinasa receptora de citoquinas expresada en los progenitores hematopoyéticos, y regulan su proliferación y posterior diferenciación.

 

Las mutaciones de FLT3 ocurren en el 30% de los pacientes con diagnóstico de LMA aproximadamente; como duplicaciones internas en tándem (ITD) dentro de la región de la yuxta-membrana en el 23% de los casos o como mutaciones puntuales sin sentido en el dominio de tirosina cinasa (TKD) en tan solo el 7% de los casos. Estas mutaciones, especialmente las FLT3-ITD suponen un peor pronóstico en pacientes con LMA, tanto en el diagnóstico como en la recaída de la enfermedad.

 

Actualmente existen varios tratamientos dirigidos frente a FLT3 conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa FLT3, algunos ya aprobados y otros en fase de desarrollo, para el tratamiento de LMA. Este grupo de fármacos dirigidos frente a FLT3 como diana terapéutica, difieren entre sí en cuanto a la selectividad de la cinasa, su potencia y su actividad clínica. Midostaurin, fue el primer inhibidor FLT3 aprobado para tratamiento de LMA, y se caracteriza por presentar una combinación potencialmente útil de dianas implicadas en múltiples vías de señalización clave. Su uso está aprobado en combinación con quimioterapia convencional en pacientes de nuevo diagnóstico que presentan mutación FLT3. En pacientes con LMA recaída o refractaria, el uso de Midostaurin en monoterapia no parace aportar beneficios clínicos. Otros inhibidores FLT3 como son Sorafenib o Quizartinib también han sido utilizados en LMA recaída o refractaria. Sorafenib en diferentes ensayos ha mostrado actividad clínica en LMA FLT3-ITD mutada, aunque los datos son escasos. Quizartinib también ha mostrado actividad como tratamiento en monoterapia en LMA recaída o refractaria FLT3-ITD pero con tasas de respuesta de corta duración.

 

Gilteritinib es un inihibidor FLT3 altamente selectivo que presenta actividad frente a los dos subtipos de mutaciones referidas anteriormente de FLT3 (ITD y TKD), así como una actividad débil pero presente frente a c-Kit. Además, actúa inhibiendo la tirosina quinasa AXL (tirosina quinasa con implicación directa en los mecanismos de resistencia de FLT3). El estudio ADMIRAL demostró que el Gilteritinib se asociaba a una mayor supervivencia global y una mayor tasa de respuesta en comparación con la quimioterapia de rescate para la LMA en recaída o refractaria. En un primer análisis provisional de dicho estudio, se incluyeron pacientes randomizados en dos cohortes, cohorte de tratamiento con Gilteritinib en monoterapia y cohorte de quimioterapia de rescate (basada en régimenes con dosis bajas de Citarabina, Azacitidina, FLAG-IDA, etc…).  La cohorte de tratamiento con Gilteritinib presentó en este análisis preliminar tasas de remisión completa del 21% (9,4% de éstas con recuperación hematológica parcial), con una mediana de duración de la remisión de 4,6 meses y una mediana de tiempo transcurrido hasta la respuesta de 3,6 meses. Estos datos dieron la aprobación por parte de la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de LMA en pacientes en situación de recaída o refractariedad con Gilteritinib.

 

En nuestro caso, la paciente recibió Gilteritinib como tratamiento de segunda línea tras una recaída precoz, lo que confería un peor pronóstico y catalogaba a la enfermedad como de alto riesgo. Al igual que en los ensayos, nuestra paciente alcanzó respuesta con remisión completa tras 2 ciclos (mediana de 2 meses), datos similares a los ofrecidos en el estudio ADMIRAL, aunque presentó una mediana de duración superior a la ofrecida en este estudio (superior a 6 meses).

 

Además del uso de Gilteritinib en monoterapia, en la actualidad se están estudiando posibles combinaciones de este inhibidor FLT3 con otros regímenes. Existen estudios donde se la evalúa el uso de Gilteritinib en LMA. Un estudio fase I-II valoró la adición de Gilterinitib en líneas previas a la combinación con Venetoclax y Azacitidina en LMA de novo, frente al uso de Gilteritinib en monoterapia en paciente con LMA en situación de recaída o refractariedad. Se incluyeron 52 pacientes divididos en dos cohortes. La cohorte de primera línea y la cohorte de recaída o refractariedad. La tasa de respuestas completas (RC) fue del 96% con una mediana de seguimiento de 19,3 meses, sin haberse alcanzado la mediana de supervivencia sin recaída ni de supervivencia global dentro de la cohorte de primera línea. Además, el 65% de los pacientes en este estudio alcanzaron EMR medible (FLT3-ITD < 5×10⁵ en 4 ciclos). Los datos en la cohorte de refractariedad fueron significativamente peores, con una tasa de RC del 27% en este caso. Por tanto, existen datos que nos hacen pensar que la combinación de Azacitidina, Venetoclax y Gilteritinib es una opción que aporta altas tasas de RC, respuestas moleculares profundas y una supervivencia que mejora el pronóstico muy probablemente en los pacientes con diagnóstico de novo de LMA con mutación FLT3 asociada, que podría hacer replantear estrategias terapéuticas dentro de esta patología.

 

CONCLUSIONES:

Las opciones de tratamiento en pacientes con LMA recaída o refractaria son limitados, aunque cada vez hay disponibles nuevos agentes selectivos y activos frente a diferentes dianas terapéuticas que permiten mejores resultados en cuanto a tasas de supervivencia global y supervivencia libre de progresión.

Gilteritinib es una alternativa terapéutica eficaz en el tratamiento de LMA con mutación FLT3 en pacientes que han recaído o mostrado refractariedad a la primera línea con Venetoclax y Azacitidina. Su acción selectiva sobre FLT3-ITD y FLT3-TKD, junto con la inhibición de la tirosina quinasa AXL, mejora las tasas de respuesta y supervivencia en este subgrupo de alto riesgo.

El estudio ADMIRAL respalda su eficacia, demostrando una mayor supervivencia global y tasas de remisión completa superiores a la quimioterapia de rescate. En el caso clínico presentado, la paciente recibió Gilteritinib tras una recaída precoz, logrando respuesta completa en dos ciclos, con una duración de la remisión superior a la mediana reportada en ADMIRAL. Sin embargo, la toxicidad hematológica requirió ajustes de dosis y soporte transfusional, lo que subraya la importancia de la monitorización individualizada.

 

Gilteritinib representa una opción en LMA con mutación FLT3 en recaída o refractariedad, con eficacia probada en la remisión de la enfermedad. No obstante, se requiere más investigación sobre combinaciones terapéuticas para maximizar su beneficio y mejorar la supervivencia a largo plazo.

 

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