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Uso del galactomanano en el diagnóstico de aspergilosis  asociada a COVID-19 en el paciente crítico

Uso del galactomanano en el diagnóstico de aspergilosis  asociada a COVID-19 en el paciente crítico

Autora principal: Ana María Camón Pueyo

Vol. XVII; nº 14; 592

Use of galactomannan in the diagnosis of aspergillosis associated with COVID-19 in critically ill patients

Fecha de recepción: 05/06/2022

Fecha de aceptación: 15/07/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 14 –Segunda quincena de Julio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 14; 592 

Autores:

  1. Ana María Camón Pueyo. Facultativo Especialista de Área de Medicina Interna. Lugar de trabajo: Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España.
  2. Àngels Furró. Médico Interno Residente de Medicina interna. Hospital Arnau Vilanova. Lleida, España.
  3. Tina Herrero Jordán. Facultativo Especialista de Área de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Reina Sofía de Tudela, Navarra, España.
  4. Almudena Matute. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
  5. Paula Ocabo Buil. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital General Universitario San Jorge, Huesca. España.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado   en   su   elaboración   y   no   tienen   conflictos   de   intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La infección micológica por el género Aspergillus incluye un amplio abanico de manifestacions clínico-radiológicas, con una potencial severidad e implicaciones múltiples, sobretodo en el paciente crítico. Recientemente se ha acuñado el término CAPA para definir la coexistencia de infección por SARS-CoV-2 y Aspergillus, con importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas.

Sin embargo, son múltiples los factores implicados en dicho diagnóstico y caracterización de la patología (disparidad de criterios diagnósticos, cambios en el tratamiento establecido de la COVID-19 a lo largo de su evolución, etc.). Además, existe controversia respecto a métodos diagnósticos sensibles y específicos que permitan un diagnóstico fiable y precoz.

El objetivo primario de este estudio es determinar la utilidad del galactomanano como método diagnóstico de CAPA en nuestra Unidad de Cuidados Intensivos durante la pandemia por COVID-19, con los objetivos secundarios de extrapolación de los factores de riesgo aislados de dicha patología y factores asociados.

Introduction

Mycological infection by the Aspergillus genus includes a wide range of clinical-radiological manifestations, with potential severity and multiple implications, especially in critically ill patients. The term CAPA has recently been coined to define the coexistence of SARS-CoV-2 and Aspergillus infection, with important prognostic and therapeutic implications.   However, there are multiple factors involved in said diagnosis and characterization of the pathology (disparity in diagnostic criteria, changes in the established treatment of COVID-19 throughout its evolution, etc.). In addition, there is controversy regarding sensitive and specific diagnostic methods that allow a reliable and early diagnosis.    The primary objective of this study is to determine the usefulness of galactomannan as a diagnostic method for CAPA in our Intensive Care Unit during the COVID-19 pandemic, with the secondary objectives of extrapolating the isolated risk factors for said pathology and associated factors.

Exposición de la metodología

Revisión de la literatura reciente con las palabras clave Aspergillus, ICU, galactomanan*, con artículos revisados en español e inglés.

Recopilación en formato de base de datos de los pacientes ingresados en nuestra UCI entre los meses de enero 2021 y enero 2022 por COVID-19.

Revisión bibliográfica

Aspergillus

Aspergillus es un género de ascomiceto filamentoso ubicuo en la naturaleza [1]. Es motivo de múltiples estudios por su afectación sobretodo de pacientes inmunodeprimidos y especialmente en Unidades de Cuidados Intensivos, causante de una gran variedad de aspergilosis pulmonar [2]. De las más de 250 especies que la componen, A. fumigatus, A. terreus, A. flavus, A. niger y A. ustus son las que implican un mayor interés clínico [3], mayormente Aspergillus fumigatus [4].

La dificultad de distinguir entre colonización y potencial infección por Aspergillus recae en el usual hábitat de las conídias en la vía aérea y su hallazgo no implica necesariamente inflamación o enfermedad invasiva [5]. No obstante, la aspergillosis pulmonar invasiva (Invasive Pulmonar Aspergillosis, IPA) es una condición con amenaza vital en pacientes inmunocomprometidos [2] e implica diversas condiciones de angioinvasión e invasión de hifas en la vía aérea en pacientes con infecciones virales severas (influenza, SARS-CoV-2, etc.) [5], especialmente los pacientes críticos [6].

Aspergilosis pulmonar invasiva (IPA)

Desde que se asoció la IPA a infección viral en pacientes críticos por primera vez en 1972 [7], ha sido considerada una complicación de mal pronóstico [8]. También ha sido asociado al virus influenza (el cual se cree que daña el epitelio respiratorio permitiendo la invasión del hongo), y a otros tales como el citomegalovirus humano y el virus respiratorio sincitial [9].

El género Aspergillus puede causar patología inflamatoria de la vía aérea e invasión aguda o crónica [10]. La IPA es frecuente en personas inmunosuprimidas, especialmente en pacientes con neoplasias hematológicas o trasplante [5]. En algunos estudios, los pacientes sin neutropenia con EPOC y cirrosis [11] también tienen un riesgo incrementado. Otros antecedentes descritos en pacientes con IPA son diabetes mellitus, enfermedades reumatológicas y bronquiectasias [12]. También el uso de corticoides ha sido asociado a aspergilosis invasiva, a dosis superiores a 2mg/kg/día de prednisona y con una duración superior a dos semanas [13].

Existen diversos métodos de detección de Aspergillus. Además de los cultivos micológicos, existen biomarcadores fúngicos como el β-D-glucano y el galactomanano. Mientras el primero es un marcador panfúngico, el galactomanano es un carbohidrato constituyente de la pared del hongo y liberado [14] durante el crecimiento de las hifas en los fluidos corporales, como la sangre, la orina o en el lavado broncoalveolar [2].

Para el diagnóstico de IPA existen criterios como el European Organization for the Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC), para pacientes neutropénicos, o el AspICU, adaptado a pacientes críticos, aunque no adoptan los biomarcadores como elemento diagnóstico [15]. También se ha creado el registro Fungiscope para profundizar sobre la epidemiología, el diagnóstico y el curso de las infecciones fúngicas emergentes [16].

Aun así, los diferentes estudios publicados aportan conclusiones muy dispares. En algunos estudios in vitro en modelos animales, se sugiere que el galactomanano podría ser liberado en una concentración mayor e incluso precozmente en BAL que en sangre [17], y en esta línea algunos estudios apoyan que ambos marcadores podrían ser detectables incluso antes del inicio de síntomas [9]. Así, algunos autores defienden que el aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias de pacientes críticos con COVID-19 debería ser considerado aspergilosis probable (putativa), criterio suficiente para iniciar tratamiento antifúngico [18]. No obstante, existe el riesgo de falsos positivos en su detección, como el tratamiento con piperacilina/tazobactan o mezlocilin/sulbactam, algunos antifúngicos o el tratamiento con Sputasol [19].

La detección del galactomanano en sangre ha sido associada a baja sensibilidad en algunos estudios [20], aunque otros apuntan a que es sensible para la detección de IPA en pacientes con COVID-19, incluso apoyan el inicio de antifúngicos de forma preventiva como herramienta para reducir la mortalidad [9]. Así pues, el valor diagnóstico de la detección de galactomanano en el lavado bronco-alveolar para diagnosticar una aspergilosis pulmonar invasiva es incierta, y requiere de más estudios [2].

También los cultivos microbiológicos están en controversia, con algunos estudios que defienden su baja sensibilidad y elevado tiempo hasta la obtención de resultados [21].

El tratamiento de las aspergilosis está basado en azoles, sobretodo en el voriconazol, el isavuconazol o el posaconazol (con eficacia similar aunque a un coste mayor). Antifúngicos como la amfotericina B o la micafungina se reservan a casos de resistencia a todos los azoles [4].

Aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19

La enfermedad COVID-19, causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), está siendo una pandemia global causante de una alta mortalidad por neumonitis vírica [22]. Además de su alta comorbilidad y mortalidad, se ha observado una fuerte asociación con infecciones fúngicas con Pneumocystis jirovecci o mucormicosis, aunque destaca la afectación conjunta por Aspergillus [6], llegando incluso al término de CAPA o COVID-19-associated pulmonary aspergillosis. Algunos estudios apuntan a que los pacientes que desenvolupan un síndrome de distrés respiratorio agudo debido a la replicación viral o a la exaltación de la respuesta inflamatoria [23] pueden estar coinfectados con Aspergillus incluso sin inmunodeficiencia previa [24]. De hecho, algunos estudios postulan que una disregulación inmune considerable con una respuesta hiperinflamatoria o tormenta de citoquinas podría llevar al desarrollo de IPA en los pacientes afectos de COVID-19 [9], incluso con una fisiopatología posiblemente distinta que en pacientes inmunosuprimidos por otras causas [5].

En este sentido, las guías internacionales recomiendan tratamiento con corticoides (6mg de dexametasona durante 10 días) a los pacientes con soporte respiratorio [25]. No obstante, algunos estudios apuntan a que la dexametasona y también el tocilizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de la IL-6, y también empleado como arma terapéutica en pacientes COVID-19) pueden desfavorecer el sistema inmune, incluso favoreciendo superinfecciones fúngicas en estos pacientes [26][27].

Algunos factores de riesgo asociados a CAPA son también las neoplasias hematológicas [28], el trasplante de órgano sólido [29], un bajo índice de masa corporal [28, 30], la enfermedad renal crónica o la terapia de reemplazamiento renal [30], las enfermedades pulmonares crónicas [31] o la severidad de la enfermedad [29], no obstante, factores como la diabetes, la edad o el género no parecen tener una afectación significativa [30]. Leistner et al defienden la ventilación mecánica invasiva como otro factor de riesgo considerable para CAPA [27], y Wang et al reportaron que resultados previos positivos para β-d glucano, antibioterapia previa y edad avanzada también eran factores de riesgo de CAPA [32].

La mayoría de estudios apuntan a que tiene una predominancia de aproximadamente un 20%–30% en los pacientes críticos y en ventilación mecánica por COVID-19 [33] y que su comienzo se estima alrededor de una semana posterior al ingreso en UCI [27] [34] [35].

Sin embargo, las diferencias en los métodos diagnósticos emprados generan una amplia variabilidad, y la incidencia se calcula que podría variar de 3.8% a 34% en los pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos [33].

El diagnóstico de CAPA probado, basado en los criterios AspICU, se fundamenta en la histopatología, microscopía directa y cultivo, mientras que el diagnóstico probable se basa en cultivo o galactomanano en lavado bronco-alveolar y el diagnóstico posible se basa en cultivo o galactomanano en muestras de lavado sin broncoscopía [36].

Algunos estudios apuntan a que la aspergilosis complica un 7-28% de los pacientes con COVID-19 [37] con una mortalidad sobre el 50% [38]. Así y todo, no parece que añadir tratamiento antifúngico a los pacientes críticos de COVID-19 a su ingreso en UCI sea una buena alternativa [27], aunque se mantiene en controversia y podría aumentar el perfil de resistencias [9].

Conclusiones

  • El diagnóstico de CAPA se ha visto afectado por los criterios actualmente establecidos.
  • Existe disparidad de conclusiones y resultados acerca de la utilidad del galactomanano para su diagnóstico.
  • Se precisan de más estudios y estandarización de criterios.

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Anexos

AspICU

European Organization for the Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC)

Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A, Chen SCA, Colombo AL, Hoenigl M, Klimko N, Lass-Flörl C, Oladele RO, Vinh DC, Zhu LP, Böll B, Brüggemann R, Gangneux JP, Perfect JR, Patterson TF, Persigehl T, Meis JF, Ostrosky-Zeichner L, White PL, Verweij PE, Cornely OA; European Confederation of Medical Mycology; International Society for Human Animal Mycology; Asia Fungal Working Group; INFOCUS LATAM/ISHAM Working Group; ISHAM Pan Africa Mycology Working Group; European Society for Clinical Microbiology; Infectious Diseases Fungal Infection Study Group; ESCMID Study Group for Infections in Critically Ill Patients; Interregional Association of Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy; Medical Mycology Society of Nigeria; Medical Mycology Society of China Medicine Education Association; Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Medical Oncology; Association of Medical Microbiology; Infectious Disease Canada. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect Dis 2021; 21: e149-e162.