Utilidad de los corticoesteroides en shock séptico: Revisión bibliográfica

El resultado primario fue la tasa de mortalidad a los 28 días en los pacientes que no tienen una respuesta a corticotropina. Los resultados secundarios incluyeron la mortalidad a los 28 días en los respondedores de corticotropina y en todos los pacientes; duración de la estancia; reversión de la insuficiencia de órganos; y las tasas de nueva infección, hipernatremia y la hiperglucemia.
De los 499 pacientes en el estudio, 233 (46,7%) no tenían una respuesta a la corticotropina (125 en el grupo de hidrocortisona y 108 en el grupo placebo). A los 28 días, no había diferencia significativa en la mortalidad entre pacientes en los dos grupos de estudio que no tenían una respuesta a la corticotropina (39,2% en el grupo de hidrocortisona y 36,1% en el grupo placebo, P = 0,69) o en pacientes que tuvieron una respuesta a la corticotropina (28,8% en el grupo de hidrocortisona y 28,7% en el grupo placebo, P = 1,00). La mortalidad a los 28 días incluidos 86 de 251 pacientes en el grupo de hidrocortisona (34,3%) y 78 de 248 pacientes en el grupo de placebo (31,5%) (P = 0,51). Reversión del choque fue más rápido en el grupo de hidrocortisona en comparación con el grupo placebo; sin embargo, hubo más episodios de sobreinfección, incluyendo nueva sepsis y shock séptico en el grupo de la hidrocortisona. Por lo que este estudio concluye que la hidrocortisona no mejoró la supervivencia en pacientes con shock séptico, ya sea en general o en pacientes que no tienen una respuesta a la corticotropina⁹.

Otro estudio importante valoró la utilidad de la hidrocortisona en pacientes con diagnóstico de shock séptico y uso de vasopresor. El fin principal del estudio era el momento de la cesación de apoyo vasopresor (norepinefrina o epinefrina en cualquier dosis, o dopamina> o =  a 6ug / kg / min). Puntos finales secundarios fueron el estudio de la evolución de hemodinámica y el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO). Todos los pacientes elegibles fueron prospectivamente aleatorizados para recibir dosis de estrés de hidrocortisona o placebo. La hidrocortisona se inició con una dosis de carga de 100 mg, y se administra dentro de 30 minutos y seguido de una infusión continua de 0,18 mg / kg / h. Cuando el shock séptico se había invertido, la dosis de hidrocortisona se redujo a 0,08 mg / kg / hr. Esta dosis se mantuvo constante durante 6 días. Tan pronto como la infección subyacente había sido tratado con éxito o concentraciones séricas de sodio había aumentado a> 155 mmol / L, la infusión de hidrocortisona se disminuyó gradualmente en pasos de 24 mg / día. Solución salina fisiológica solución era el placebo.
Se midieron las variables hemodinámicas y oximetría en grupos previamente definidos durante un período de estudio de 5 días. Clínica relevante y mediciones de laboratorio se registraron durante un período de estudio de 14 días para evaluar la evolución de la disfunción de órganos.
Los datos de base en el reclutamiento no fue diferente entre los dos grupos. Reversión del choque se logró en 18 de los 20 pacientes tratados con hidrocortisona vs. 16 de los 20 pacientes tratados con placebo. La hidrocortisona redujo significativamente el tiempo hasta el cese del apoyo vasopresor. El tiempo medio de apoyo con vasopresores fue de 2 días en el grupo tratado con hidrocortisona y 7 días en el grupo placebo (p = 0,005 prueba de Breslow). Hubo una tendencia a resolución  más temprana del síndrome de disfunción de órganos en el grupo de hidrocortisona⁹.

En este mismo ámbito se realizó un meta análisis  con búsqueda de artículos relacionados con el tema en las bases de datos de  Medline, Embase, Cochrane Library, Web of Science y Google Académico. Se buscaron al azar ensayos y estudios observacionales publicados desde enero de 1993 hasta diciembre de 2008. Se encontró que la terapia general, con corticosteroides no resultó en una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la mortalidad (42,2% [369 de 875 pacientes] vs. 38,4% [384 de 1001]; RR, 1,00; IC del 95%, 0,84-1,18). Una diferencia estadísticamente significativa se observó en la incidencia de la reversión de choque a los 7 días entre los pacientes que recibieron corticosteroides y los que no (64,9% [314 de 484 pacientes] vs. 47,5% [228 de 480]; RR 1,41; IC del 95%, 1,22-1,64), con estimaciones puntuales similares para ambos grupos tanto respondedores a corticotropina como aquellos que no lo hicieron. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de la superinfección entre los pacientes tratados con corticosteroides y los pacientes que no recibieron dicha terapia (25,3% [114 de 450 pacientes] frente a 22,7% [100 de 441]; RR, 1,11; 95%
CI, 0,86 a 1,42). Al final de esta revisión se concluyó que en los pacientes con shock séptico, la terapia con corticosteroides parece ser seguro, pero no reduce  las tasas de mortalidad a los 28 días; sin embargo, reduce significativamente la incidencia de dependencia a vasopresor en el shock, que puede ser un objetivo clínicamente válido para su uso¹¹.

En cuanto al tiempo de inicio de la terapia con esteroides a dosis bajas en el shock séptico no ha sido estudiado ampliamente; en el presente estudio, se evaluó si el inicio temprano de la terapia con esteroides a dosis bajas se asocia con la mortalidad en pacientes con shock séptico.  Se analizaron retrospectivamente los datos clínicos de 178 pacientes que recibieron dosis bajas de corticosteroides  para el shock séptico entre enero de 2008 y diciembre de 2009. Los modelos de regresión de Cox  se utilizaron para ajustar el análisis de las variables y evitar la influencia en los resultados por factores diferentes al tiempo. La población de estudio consistió en 107 hombres y 71 mujeres con una edad mediana de 66 años; y se reportó que el grupo de terapia temprana (administrado dentro de las 6 horas después de la aparición de shock séptico, n = 66) tuvieron una tasa de mortalidad a los 28 días menor que el grupo de tratamiento tardío (Administrado más de 6 horas después de la aparición del shock séptico, n = 112),  32% versus 51%, P = 0,0132; por lo tanto se concluye que el inicio temprano de la terapia con corticosteroides en dosis bajas se asoció significativamente con la disminución de la mortalidad^{3, 13}.

The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-­‐3), en cuanto al uso de corticoides menciona que  se deben administrar en caso de que la reanimación con fluidos y el tratamiento vasopresor (norepinefrina o equivalente ˃0.1mcg/kg/min)  no reinstaure la estabilidad hemodinámica dentro de las primeras 12hr de inicio, o que exista presencia de SDRA progresivo después de 48hr del sostén inicial. El corticoide de elección es la Hidrocortisona 200mg/24 hr (2C); 50mg IV cada 6 hr o bolo de 100mg luego infusión continua a 10mg/h, por al menos 7 días. Comenzar descenso progresivo una vez que se hayan suspendido los vasopresores y la ventilación mecánica. Ya que se trata de una Insuficiencia suprarrenal aguda o relativa (no hay respuesta adecuada al estrés) asociada a enfermedad crítica, no se recomienda usar la prueba de estimulación ACTH para identificar los pacientes con choque séptico que requieren uso de corticoides (2B); tampoco se recomiendan las titulaciones de niveles de cortisol, pues estos solo son útiles en la insuficiencia suprarrenal absoluta, no en la relativa que es la que se asocia a choque séptico¹.

Como se puede observar se han realizado muchos estudios para tratar de encontrar  las intervenciones oportunas y necesarias para tratar a los pacientes con sepsis grave, pero con poco éxito. En varios casos, los efectos beneficiosos aparentes iniciales no se han confirmado en ensayos posteriores. El uso de esteroides en la sepsis es un ejemplo de efecto de péndulo, con un éxito inicial en el estudio de Annane et al., templado por los resultados más recientes  negativos del estudio CORTICUS. Las razones para este efecto péndulo están probablemente relacionados a los problemas de diseño de ensayos clínicos, por lo que hace  falta estudios sobre este tema en poblaciones grandes que guíen nuestro actuar médico⁴.

Conclusiones

Se ha estudiado el uso de corticoesteroides en el shock séptico en múltiples estudios, llegándose a la conclusión de que su utilidad radica principalmente en el tratamiento de pacientes adultos con choque séptico si la reanimación con fluidos adecuada y el tratamiento con vasopresores no son capaces de restaurar la estabilidad hemodinámica; en estos casos, se sugiere solo hidrocortisona intravenosa en una dosis de 200 mg por día (Grado 2C). No se asocia la disminución en la mortalidad a los 28 días, con su uso, pero si reduce significativamente la incidencia de dependencia a vasopresor en el shock y el tiempo de su necesidad, que puede ser un objetivo clínicamente válido para su uso.  El inicio temprano (< 6 horas) de la terapia con corticosteroides en dosis bajas se asoció significativamente con la disminución de la mortalidad.

Por otro lado no se debe utilizar la prueba de estimulación de ACTH para identificar el subconjunto de adultos con choque séptico que deberían recibir hidrocortisona (Grado 2B), y por último se debe conocer  que el uso de corticoides no se emplea para el tratamiento de sepsis en ausencia de choque (grado 1D).

REFERENCIAS

1. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-­‐3). Mervyn Singer, Clifford S. Deutschman, Christopher Warren Seymour, Manu Shankar-­‐Hari, Djilali Annane, Michael Bauer et at. JAMA2016;315(8):801-­‐10.doi:10.0001/jama.2016. Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2492881

4. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for management of Sepsis and Septic shock (2016).Andrew Rhodes, Laura E. Evans, Waleed Alhazzani,Mitchell M. Levy, Massimo Antonelli, Ricard Ferrer et al. In press. Critical Care Med; 2017. Disponible en: https://criticalcarenorthampton.files.wordpress.com/2017/01/2017-surviving-sepsis-recommendations.pdf
5.  Yun Park H, Young Suh G, Uk Song J, Yoo H, Joon Jo I, Gun Shin T, Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock: a retrospective observational study. Critical Care 2012, 16:R3. Disponible en: http://www.ccforum.com/content/16/1/R3.
6. Vincent J, Steroids in sepsis: another swing of the pendulum in our clinical trials. Critical Care 2008, 12:141 (doi:10.1186/cc6861). Disponible en: http://www.ccforum.com/content/12/2/141
7. Briegel J, Jochum M, Gippner C, Thiel M, Immunomodulation in Septic Shock: Hydrocortisone Differentially Regulates Cytokine Responses. J Am Soc Nephrol 12: S70–S74, 2001. Disponible en: http://jasn.asnjournals.org/content/12/suppl_1/S70.long
8.  Annane D, Sébille V, Troché G, Raphaël JC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA. 2000 Feb 23;283(8):1038-45. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10697064.
9. Gomersall C, Kargel M, Lapinsky, S. Pro/con clinical debate: Steroids are a key component in the treatment of SARS. Critical Care 2004, 8:105-107 (DOI 10.1186/cc2452). Disponible en: http://ccforum.com/content/8/2/105
10. Sprung C, Annane D, Keh D,  Moreno R,  Singer M, Freivogel K. Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock. N Engl J Med 2008;358:111-24. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa071366.
11. Phillip E. Mason, Ali Al-Khafaji2, Eric B. Milbrandt2, Brian P. Suffoletto3, and David T. Huang. CORTICUS: The end of unconditional love for steroid use?. Critical Care 2009, 13:309 (DOI: 10.1186/cc7986).Disponible en: http://www.ccforum.com/content/13/4/309.
12. Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat G, et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med, Volume 27(4).April 1999.723-732. Disponible en: http://www.mcgill.ca/files/emergency/Briegel_stress_steroids.pdf.
13. Sligl W, Milner D, Sugantha S, Mphatswe W, Majumdar Sumit. Safety and Efficacy of Corticosteroids for the Treatment of Septic Shock:A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:93–101. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19489712.
14. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A: Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998, 26:645-650. Disponible en: http://www.ccforum.com/content/10/6/176.
15. Marik P, Pastores S, Annane D, Meduri G, Sprung C, Arlt W, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2008, 36:1937-1949. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/0018496365.