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Vacunación contra el virus del papiloma humano: Revisión actualizada

Vacunación contra el virus del papiloma humano: Revisión actualizada

Autora principal: Dra. Viviana Melissa Ramos Gómez

Vol. XVIII; nº 12; 616

Vaccination against Human Papillomavirus: Updated review

Fecha de recepción: 04/06/2023

Fecha de aceptación: 27/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 12 Segunda quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 12; 616

Autores:

  1. Dra. Viviana Melissa Ramos Gómez. Médico y Cirujano, investigadora independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0009-5086-7255
  2. Dr. Luis Alberto Ovares Acevedo. Médico y Cirujano, investigador independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0003-3377-255X
  3. Dra. Gianina Retana Espinoza. Médico especialista en Ginecología y Obstetricia. Hospital de Turrialba, Cartago, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0002-7623-4535

Resumen

La infección por VPH es una de las infecciones de transmisión sexual más comunes en todo el mundo, afectando tanto a hombres como a mujeres. Sin embargo, las mujeres experimentan una mayor repercusión clínica debido a que el VPH es la causa principal del cáncer de cérvix, uno de los cánceres más frecuentes en mujeres a nivel mundial y una de las principales causas de mortalidad femenina. Además, el VPH también puede ocasionar verrugas anogenitales y otros tipos de cáncer. Dado que el VPH representa un importante problema de salud pública, especialmente en países de bajos y medianos ingresos, se han desarrollado tres tipos de vacunas dirigidas a diferentes genotipos del VPH. Estas vacunas han demostrado, en numerosos estudios, tener una alta inmunogenicidad y una gran eficacia a largo plazo en la prevención de la infección persistente por VPH, verrugas genitales y lesiones precancerosas (como las cervicales, vulvares, vaginales y anales). La mayor efectividad se observa cuando se administran antes de la primera exposición al virus, lo que hace que la población objetivo de los programas de vacunación sean las adolescentes. Los datos de farmacovigilancia poscomercialización confirman que las tres vacunas tienen un excelente perfil de seguridad. En consecuencia, las vacunas contra el VPH representan la medida más costo-efectiva en la prevención del cáncer de cérvix y otras patologías asociadas al VPH.

Palabras clave: vacunación, virus de papiloma humano, cáncer de cérvix, cervarix, gardasil.

Abstract

The infection caused by HPV is one of the most common sexually transmitted infections worldwide, affecting both men and women. However, women experience greater clinical impact as HPV is the leading cause of cervical cancer, one of the most prevalent cancers in women around the world and a major cause of female mortality. HPV also causes anogenital warts and other types of cancer. Given that HPV is a significant public health issue, particularly in developing countries, three types of vaccines targeting different HPV strains have been developed. These vaccines have been shown in multiple studies to have high immunogenicity and long-term efficacy in preventing benign lesions (such as anogenital warts) and precancerous conditions attributed to HPV (cervical, vulvar, vaginal, and anal), with greater effectiveness when administered prior to the first exposure to the virus. Therefore, adolescents are the target population of the vaccination programs. Post-marketing pharmacovigilance data confirm a high safety profile for all three vaccines. Consequently, HPV vaccines represent the most cost-effective measure in preventing cervical cancer and other HPV-associated pathologies.

Keywords: vaccination, human papillomavirus, cervical cancer, cervarix, gardasil

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Introducción

El cáncer de cérvix es el cuarto cáncer más frecuente en mujeres en el mundo, y una de las principales causas de muerte oncológica. Prácticamente todos los casos de cáncer de cérvix son atribuibles al virus del papiloma humano (VPH), el cual está presente en el 99.7% de los casos (1). La infección por VPH además se asocia en menor medida a otros tipos de cáncer como el cáncer de vulva (25%), vagina (78%), pene (50%), y anal (88%), así como cánceres orofaríngeos (31%) (2). Aproximadamente el 5% de todos los cánceres en seres humanos es atribuible al VPH (1).

Existen más de 200 genotipos de VPH, de los cuales aproximadamente 40 presentan tropismo por mucosas y afectan el tracto anogenital. Estos se clasifican según su riesgo oncogénico en genotipos de alto riesgo y de bajo riesgo. (3) Al menos 12 tipos se han clasificado como alto riesgo, de los cuales los principales son el VPH 16 y VPH 18, que representan el 70% de los casos de cáncer de cérvix, siendo el tipo 16 el más comúnmente asociado con una progresión más rápida. Los restantes tipos de alto riesgo son el 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59. Los tipos de bajo riesgo incluyen principalmente el VPH 6 y el VPH 11, los cuales generalmente causan verrugas anogenitales (4).

La infección por VPH da lugar a un espectro clínico que abarca desde la infección asintomática o lesiones benignas, hasta lesiones premalignas y cáncer invasivo. La mayoría de las infecciones cursan asintomáticas y son aclaradas por el sistema inmune innato en los siguientes 2 años. A pesar de esto, las infecciones causadas por tipos de alto riesgo oncogénico pueden persistir y progresar a cáncer (5)

La vacunación contra el VPH se considera la estrategia de prevención primaria principal y más eficaz frente a la infección por VPH y de las patologías asociadas, ya que, si bien se trata de una infección de transmisión sexual (ITS), el uso de preservativo solo tiene una protección parcialmente efectiva frente al contagio, ya que no cubre todas las áreas corporales susceptibles a la infección (3)

En el 2020, la OMS puso en marcha una iniciativa global para eliminar el cáncer de cérvix como problema de salud en el presente siglo, que dentro de sus objetivos establece que al menos el 90% de las niñas sean vacunadas contra el VPH antes de los 15 años (3, 6)

Esta revisión tiene como objetivo describir el papel de la vacunación contra el virus del papiloma humano como una medida preventiva costo-efectiva y segura contra la infección inicial y persistente del VPH y la consecuente aparición de lesiones premalignas y malignas, especialmente del cáncer de cérvix.

Método

Para la elaboración de esta revisión bibliográfica se recopiló información de diversas fuentes obtenidas de bases de datos y motores de búsqueda como Medline/PubMed, ClinicalTrials.gov, ScienceDirect, ClinicalKey y Google Scholar. Se utilizaron principalmente artículos con los siguientes criterios de inclusión: publicaciones en inglés o español, y fecha de publicación entre los años 2018 y 2023. Las palabras claves utilizadas son: “vacunación”, ”“virus de papiloma humano”, “cáncer de cérvix”, “cervarix”, “gardasil”. También se incluyó información obtenida de las fichas técnicas de las respectivas vacunas.

Epidemiología

La infección por VPH es la infección de transmisión sexual más común.  Pese a que afecta tanto a hombres como a mujeres, el mayor impacto clínico se presenta en mujeres, debido a la susceptibilidad de las células del cérvix a la infección del VPH y la progresión a lesiones premalignas y cáncer. (1, 4)

Aproximadamente el 70-80% de las mujeres y hombres sexualmente activos presentará la infección a lo largo de su vida, pudiendo infectarse de más de un tipo a la vez (1, 3), sin embargo, el 90% de las infecciones no causa síntomas y resolverán espontáneamente en el plazo aproximado de 12-24 meses. Solo una pequeña fracción de aquellas infecciones que persisten, resultan en cáncer (4)

La infección en mujeres se presenta por lo general entre los 18 y los 30 años, con un pico de incidencia posterior al inicio de las relaciones sexuales, alrededor de los 20-25 años (1,4). Sin embargo, la incidencia del cáncer cervical es mayor posterior a los 35 años, debido a la lenta progresión de la enfermedad, puesto que el tiempo desde la infección hasta el desarrollo de cáncer es típicamente de 20 años (5). La edad promedio del diagnóstico de cáncer es de 50 años y más del 20% de los casos se detecta en mujeres que tienen más de 65 años (7).

La gran mayoría de los casos de cáncer de cérvix y el 80-90% de las muertes por esta causa se producen en países de bajos y medianos ingresos, asociado a un tamizaje inadecuado y menor acceso a vacunas contra VPH (8, 9). La incidencia de casos puede variar hasta en 10 veces y la mortalidad hasta 6 veces en diferentes regiones, por lo cual hay un claro gradiente socioeconómico entre la incidencia y mortalidad por cáncer de cérvix, y el índice de desarrollo de cada país (2)

Los factores de riesgo para contraer una infección por VPH son: mayor número de compañeros sexuales, inicio de las relaciones sexuales a edad temprana, conductas sexuales de riesgo y el antecedente personal de otras ITS (1). Además, algunos factores contribuyen al riesgo de la progresión a cáncer, tales como el consumo de tabaco, la multiparidad, la inmunosupresión, la coinfección con otras ITS, y polimorfismos del p53, pero el factor más relevante es el genotipo de VPH (16 o 18) (3). Es decir, si bien la infección por VPH es prácticamente necesaria para el desarrollo del cáncer de cérvix, no parece ser suficiente como único factor etiológico.

Genoma del VPH

El VPH es un virus de doble cadena de ADN circular, perteneciente a la familia Papillomaviridae. Este virus posee una cápside icosaédrica y no presenta envoltura externa, es decir, es un virus desnudo, lo cual lo hace menos antigénico. Su genoma contiene dos tipos de genes, llamados “genes tempranos” y “genes tardíos”. Los genes tempranos E1, E2 y E4 codifican para proteínas de regulación de la expresión viral. Los genes tempranos E5, E6, y E7 codifican para oncoproteínas que participan en la transformación de las células hospederas, creando un entorno adecuado para la replicación viral y que facilita la evasión de la respuesta inmune innata. Los genes tardíos corresponden a L1 y L2, y codifican para las proteínas estructurales de la cápside, necesarias para el ensamblaje de viriones. (1, 4, 10)

Historia natural de la infección

La infección por VPH inicia en la capa basal del epitelio estratificado, por medio de microabrasiones, generalmente ocasionadas durante el contacto sexual, que permiten la entrada del virus a los queratinocitos vía endosomal, lo cual es mediado por las proteínas estructurales de la cápside. (1, 8)

En las etapas iniciales de la infección, el virus evade el sistema inmune, y por ende la respuesta de inflamación aguda. Se expresan los genes tempranos y el ADN viral se replica, manteniendo inicialmente un número bajo de copias en las células basales. (4)

En las etapas tardías, las células basales infectadas se empiezan a diferenciar y ascender hacia capas superiores del epitelio, donde se expresan los genes tardíos y el ADN viral se replica aún más que en la capa basal. Finalmente, el genoma viral se empaca y nuevos viriones se desprenden de la superficie epitelial. Las células transformadas inician un proceso de inflamación crónica que conlleva a la progresión de lesiones precursoras del cáncer (1, 10).

Las células más susceptibles a la infección se encuentran en las zonas de transición de epitelios, las cuales presentan gran capacidad de proliferación, como ocurre en la unión endocervical-exocervical, y en la unión ano-rectal. Estas zonas son más susceptibles a la infección debido a una mayor accesibilidad de las células basales proliferativas donde se dan las uniones celulares entre dos tipos diferentes de epitelio. Además, estas regiones son más susceptibles al fenómeno de carcinogénesis por VPH de alto riesgo (1, 4, 10, 11)

Los VPH de alto riesgo presentan diferentes mecanismos que permiten la persistencia de la infección, la cual es necesaria para iniciar el proceso de oncogénesis. Por un lado, las proteínas víricas son capaces de promover la progresión del ciclo celular de células que normalmente sufrirían apoptosis al ser infectadas. La proteína E5 incrementa la proliferación celular y retrasa la diferenciación del queratinocito. Las proteínas E6 y E7 inactivan las vías de las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, desregulan el ciclo celular, favorecen la actividad de la telomerasa y la inestabilidad genómica. Consecuentemente, las células infectadas proliferan y se acumulan mutaciones y daño genético (1, 10).

Dado que el virus no induce la apoptosis de la célula huésped y no hay viremia, sino que su ciclo es exclusivamente intraepitelial, no se estimula la respuesta inmune y la expresión de citoquinas proinflamatorias, las cuales llevarían al reclutamiento de células inmunes efectoras que permitan el aclaramiento de las células infectadas. Además, como se comentó previamente, la mayor replicación génica y amplificación del virus ocurre en los queratinocitos diferenciados que eventualmente se desprenden del epitelio (4, 10, 11).

Una consecuencia de la infección persistente por VPH es la integración del genoma viral en la cromatina de la célula epitelial hospedera, lo cual promueve la oncogénesis (1). Se ha detectado que el genoma del VPH está integrado en más del 80% de los tumores cervicales, con mayor frecuencia en los asociados a VPH18 (10).

La persistencia de la infección resulta en diferentes grados de lesiones intraepiteliales premalignas, que finalmente progresarán a cáncer si no se detectan y se tratan oportunamente. Esta progresión es un proceso largo en el que pueden transcurrir 10-20 años (3, 4).

Presentación clínica

La mayoría de las infecciones por VPH, aproximadamente el 90%, son asintomáticas, por lo que no requieren tratamiento.

Los VPH de bajo riesgo (tipo 6 y 11) causan el 90% de las verrugas anogenitales o condilomas acuminados. Estas son la manifestación clínica más frecuente y son lesiones benignas que pueden presentarse en hombres y mujeres, y se desarrollan relativamente poco tiempo despúes de la infección, alrededor de los 5-6 meses en mujeres y de los 11-12 meses en varones. Por otro lado, estos genotipos también producen la papilomatosis laríngea recurrente, que es una manifestación muy infrecuente, pero con una morbimortalidad significativa. Esta tiene dos formas clínicas: la juvenil, de inicio temprano alrededor de los 2-5 años, asociada al contagio perinatal, y la del adulto, que es la que se transmite propiamente por contacto sexual (3)

Las lesiones precursoras de cáncer de cérvix se pueden clasificar, según los cambios observados en la biopsia, en neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN) de grado 1 o displasia leve, CIN 2 o displasia moderada y CIN 3 o displasia severa/carcinoma in situ. Los cambios pueden revertir debido a una respuesta inmune intacta y al rápido recambio de las células epiteliales. Las CIN1 pueden remitir espontáneamente en 1 año, pero las CIN2 y CIN3 representan un riesgo incrementado de desarrollo de cáncer. Cuanto mayor es el grado de CIN, mayor la detección de VPH de alto riesgo. La infección persistente por VPH también puede inducir neoplasias intraepiteliales de vagina, vulva, pene y ano (3,11)

Dentro de las lesiones malignas, el cáncer de cérvix representa el 80% de las malignidades causadas por el VPH. También se puede presentar con menor frecuencia como cáncer anogenital, o incluso como cáncer de cabeza y cuello (amígdalas, orofaringe, base de la lengua y laringe) (3)

Vacunas contra VPH

Tipos de vacunas

En el 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de USA autorizó la primera vacuna contra el VPH disponible comercialmente, llamada Gardasil (Merck & Co). Esta es una vacuna tetravalente con cobertura contra los tipos 6, 11, 16 y 18, por lo cual cubre los principales tipos de alto riesgo, causantes del 70% de los casos de cáncer de cérvix, además de los tipos de bajo riesgo causantes de aproximadamente el 90% de las verrugas genitales (9, 11)

La vacuna bivalente, Cervarix (GSK) fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2007 y por la FDA en 2009. Esta vacuna protege únicamente contra el VPH 16 y 18 (9, 12).

En el 2014, la FDA aprobó Gardasil 9 (Merck & Co), la cual cubre los mismos tipos que la Gardasil tetravalente, y adicionalmente cubre otros 5 tipos de VPH oncogénicos, los tipos 31, 33, 45, 52 y 58, los cuales representan el 20% de los casos de cáncer de cérvix. Por lo tanto, Gardasil 9 potencialmente protege contra aproximadamente un 90% de los cánceres de cérvix (9, 13)

Mecanismo de inmunogenicidad

Las vacunas contra VPH disponibles actualmente son de tipo vacunas de partículas simil-víricas o VLP (del inglés “virus-like protein”). Esta tecnología vacunal consiste en complejos proteicos multiméricos autoensamblados que asemejan al virus original en su estructura y organización, pero sin contener el genoma viral. Debido a esto, se considera que no tienen potencial infeccioso ni oncogénico, y son más seguras que las vacunas de tipo virus atenuado (9, 15)

Las VLP se producen por tecnología recombinante, usando sistemas de expresión basados en cultivos de células de insectos, en bacterias o en levaduras (2). En el caso específico de las vacunas contra VPH, estas se basan en VLP de la principal proteína de la cápside, la proteína L1, la cual es altamente inmunogénica y capaz de inducir una respuesta inmune genotipo-específica (15)

Cervarix contiene VLP de VPH 16 y 18 obtenidas mediante el sistema de expresión en baculovirus derivados de células de insecto. Además, contiene como adyuvantes hidróxido de aluminio y lípido monofosforil A (MLP), denominados conjuntamente como AS04. El MLP es una forma detoxificada de lipopolisacárido y actúa como agonista del receptor tipo Toll 4 (TLR4), lo cual favorece la inducción de niveles elevados de anticuerpos (16). Este sistema adyuvante además le confiere cierto grado de protección cruzada parcial contra otros tipos de VPH no cubiertos por la vacuna. Por otro lado, Gardasil tetra y nonavalente contienen VLP producidos en levadura Saccharomyces cerevisiae, y únicamente una sal de aluminio como único adyuvante (sulfato de hidroxifosfato de aluminio) (9)

Si bien las vacunas VLP inducen tanto respuesta de células B como de células T, se considera que el principal mecanismo efector de protección de las vacunas es la inducción de los anticuerpos neutralizantes que se unen a los viriones, previniendo la infección inicial. Estos anticuerpos, principalmente de tipo IgG inducidos posterior a la inyección intramuscular de la vacuna, pueden alcanzar la región cervicovaginal por dos mecanismos: la trasudación de los IgG a través de la barrera epitelial hacia las secreciones de la mucosa, y por medio de la exudación directa de anticuerpos séricos e intersticiales en el sitio de microtrauma (8, 16).

Eficacia

Las vacunas contra el VPH previenen eficazmente la infección por el virus y por lo tanto, las enfermedades relacionadas, sin embargo no tienen ningún efecto terapéutico sobre infecciones o lesiones preexistentes al momento de la vacunación (3). Cabe recalcar que si bien el objetivo primordial de los programas de vacunación contra el VPH es la prevención del cáncer de cérvix, este resultado no es prontamente medible debido a la lenta evolución de la enfermedad, por lo cual la reducción directa en la incidencia de cáncer de cérvix puede tardar décadas posterior a la introducción de los programas de vacunación. Debido a esto, los ensayos evalúan la protección contra otras lesiones atribuibles a VPH que son medibles a mayor prontitud, incluyendo las lesiones precancerosas. En ensayos clínicos de fase III, las tres vacunas con esquemas de 3 dosis mostraron alta protección contra la infección por los respectivos tipos de VPH (16).

Los estudios han evidenciado que las tres vacunas inducen una respuesta robusta de anticuerpos, con títulos máximos muy superiores a los producidos por la infección natural. Los títulos incrementan después de cada dosis, declinan posterior a la última dosis y alcanzan una meseta alrededor de los 2 años de su aplicación. Los títulos se mantienen estables en el tiempo, como se ha observado en estudios que demuestran la persistencia de sus niveles por períodos de hasta 10-12 años, ofreciendo protección de larga duración (17). No se ha establecido un nivel mínimo de títulos de anticuerpos contra VPH que sea protector (16).

La edad de vacunación puede afectar potencialmente la eficacia de la vacuna, ya que los títulos de anticuerpos producidos por la vacunación se relacionan inversamente con la edad (16). El momento ideal para iniciar el esquema de vacunación para obtener la mayor protección contra las enfermedades asociadas al VPH es antes de la exposición inicial al virus. Los estudios han demostrado que la vacunación antes del primer contacto sexual puede proteger contra más del 90% de infecciones de VPH y enfermedades asociadas, mientras que, si se realiza posterior a la exposición, este porcentaje se reduce a 50-60% (9).

Un estudio de fase III de Cervarix (PATRICIA) que incluyó mujeres entre los 15 y los 25 años, demostró una protección del 100% contra VPH 16 y del 92.3% contra VPH 18, además de protección cruzada contra VPH 31 y VPH 45, en un 78% y 81%, respectivamente (9). Otros estudios además sugieren protección cruzada contra VPH 33 (16). El Costa Rican vaccine trial (CVT) y su análisis de seguimiento a largo plazo también evidenció una protección casi perfecta de Cervarix frente a CIN grado 2 y 3, en mujeres entre 18 y 25 años, que persistió hasta 11 años posterior a la vacunación (19). Otro estudio de fase III y su seguimiento demostró alta inmunogenicidad en niñas entre los 10 y 14 años, con persistencia de los títulos de anticuerpos tanto contra los tipos vacunales, como contra los tipos 31 y 45 por un período de hasta 10 años (18). En el estudio VIVIANE, se incluyó a mujeres mayores de 25 años, y se evidenció una eficacia de 90.5% contra la infección persistente a 6 meses por VPH 16/18 o CIN1+ (16).

La eficacia de Gardasil tetravalente se evaluó en mujeres entre 16 y 26 años en dos ensayos clínicos (FUTURE I y FUTURE II), que evidenciaron la prevención del 98% lesiones cervicales de alto grado asociadas a VPH 16 y 18 (9). Además, ha mostrado protección cruzada parcial frente a VPH 31 (3). El estudio FUTURE III y su estudio de seguimiento a 10 años, demostraron inmunogenicidad y la durabilidad de la eficacia en mujeres entre los 24 – 45 años, resultados que apoyan la vacunación en mujeres adultas no previamente vacunadas a la edad recomendada (catch-up vaccination). (20)

Por otro lado, Gardasil 9 mostró similar eficacia que Gardasil tetravalente para prevenir infecciones y lesiones causadas por VPH 6, 11, 16, y 18 (lesiones cervicales de alto grado, vulvares y vaginales), y adicionalmente tuvo un 96% de eficacia en la prevención de infección persistente y lesiones cervicales de alto grado asociadas a los restantes 5 tipos de VPH que cubre (9, 21).

Un metanálisis de estudios en países de altos ingresos publicado en el 2019, evidenció que la prevalencia del VPH 16 y 18 disminuyó en un 83% en mujeres entre los 13 y los 19 años, y en un 66% en mujeres entre 20 y 24 años. Por otro lado, la prevalencia de verrugas anogenitales se redujo en 67% en mujeres entre los 15 y los 19 años, y en un 54% en mujeres entre los 20 y 24 años. Las NIC grado 2 o mayor disminuyeron en un 51% en mujeres entre 13 y 19 años y en un 31% entre las de 20 y 24 años. (3, 16).

Debido a que las vacunas no protegen contra todos los genotipos de VPH, que la protección contra todos los tipos vacunales no es 100%, y que no tienen efecto terapéutico en lesiones preexistentes, es necesario que las mujeres continúen las recomendaciones de cribado cervical (3).

Inmunidad de rebaño

Estudios post autorización han evidenciado el efecto de la inmunidad de rebaño en países con amplias coberturas de vacunación (>50%). La primera demostración de un fuerte efecto de rebaño se obtuvo del seguimiento en Australia, un país que alcanzó una amplia cobertura al inicio de su programa de vacunación, donde se observó un descenso significativo de las verrugas anogenitales tanto entre mujeres jóvenes (93%), como entre los hombres jóvenes heterosexuales (82%), aunque en ese momento el programa de vacunación sólo incluía a niñas y mujeres. Ese resultado no se observó en hombres que tienen sexo con hombres, por lo cual se infiere que se deriva de la protección por inmunidad de rebaño (16).

Esquemas de vacunación

Las tres vacunas se administran por vía intramuscular, con 0.5 cc por cada dosis. La pauta recomendada depende de la edad de inicio de la vacunación. No se dispone de datos que avalen la eficacia con el intercambio de vacunas, por lo que se recomienda completar el esquema con la misma vacuna con la que se haya iniciado (3).

A pesar de que las tres vacunas fueron aprobadas inicialmente con esquemas de 3 dosis, la demostración de su alta eficacia a largo plazo estimuló el interés por el uso de menos dosis, y datos posteriores respaldaron la implementación de esquemas de dos dosis.

Un ensayo de inmunogenicidad con Gardasil 9 comparó un esquema de dos dosis separadas por 6 o 12 meses en niñas y niños entre 9 y 14 años, con un esquema estándar de tres dosis (con la segunda y tercera dosis a los 2 y 6 meses, respectivamente) en mujeres entre 16 y 26 años. El resultado fue que el 97.9% presentó seroconversión de los 9 tipos y, no solo se cumplieron criterios de no inferioridad, sino que además los títulos de anticuerpos en el grupo de menor edad fueron significativamente mayores. Sin embargo, no se ha corroborado la misma eficacia de esquemas de dos dosis en grupos de mayor edad (16, 22)

Por otro lado, análisis post hoc de ensayos clínicos aleatorizados ya mencionados, CVT y PATRICIA, aportaron los primeros datos sobre la aplicación de una sola dosis de Cervarix. En estos estudios, un pequeño porcentaje de las participantes no recibió el esquema completo, principalmente por razones involuntarias no relacionadas a la vacunación. Se observó que los niveles de anticuerpos posterior a una única dosis, a pesar de ser inferiores a los obtenidos con esquemas de 3 dosis, eran de 5 a 9 veces superiores a los producidos por infección natural. Además, estos niveles se mantuvieron estables por más de 10 años de seguimiento. Sin embargo, el grupo de mujeres que recibió una sola dosis de la vacuna bivalente en estos ensayos fue relativamente pequeño y no fueron asignados aleatoriamente a recibir esta dosis, por lo cual se requieren estudios aleatorizados que evalúen directamente la eficacia de una única dosis. (16, 23)

Actualmente, se encuentra en curso el estudio ESCUDDO, colaboración entre el National Cancer Institute (NCI) de USA y la Agencia Costarricense de Investigaciones biomédicas, que consiste en un ensayo clínico controlado aleatorizado en Costa Rica que evalúa la no inferioridad de la eficacia de las vacunas Cervarix y Gardasil 9 con una única dosis frente al régimen de dosis dosis, en niñas entre 12 y 16 años. (23) Dos ensayos clínicos adicionales son el PRIMAVERA-ESCUDDO trial y el PRISMA-ESCUDDO trial. El primero pretende demostrar la inmunogenicidad no inferior de una dosis de Cervarix en niñas entre 9 y 14 años, en comparación a la producida por 3 dosis de Gardasil tetravalente en mujeres entre 18 y 30 años (24). El segundo evalúa la eficacia de una dosis de Cervarix o de Gardasil 9 en la prevención de la infección por VPH 16 y 18 persistente por al menos 6 meses, en mujeres entre los 18 y los 30 años previamente negativas (25).

Seguridad

Múltiples estudios han demostrado que las tres vacunas presentan un excelente perfil de seguridad y tolerancia, con datos sólidos registrados tanto en los ensayos clínicos previos a la autorización como en las evaluaciones de seguimiento posteriores.

Los estudios de seguimiento a largo plazo han evidenciado que, en general, las vacunas son bien toleradas en preadolescentes y adolescentes. Los efectos adversos reportados más frecuentes, tanto con Cervarix como con Gardasil, son las reacciones locales en el sitio de inyección, como dolor, edema y eritema, así como cefalea. Con Cervarix se han descrito otros efectos sistémicos como fatiga, fiebre, náuseas, vómitos, mareos, mialgias y diarrea. Múltiples metaanálisis con Gardasil no encontraron efectos adversos severos posterior a la vacunación, tales como autoinmunidad, efectos neurológicos o eventos tromboembólicos (3, 9).

En Estados Unidos, las compañías fabricantes realizaron estudios de seguridad post comercialización.  Los datos iniciales del Sistema de Notificación de Efectos Adversos de Vacunas (VAERS) mostraron que pueden producirse síncopes tras la vacunación contra el VPH, al igual que ha ocurrido con otras vacunas en adolescentes (16). Sin embargo, postulan que estos episodios estarían relacionados a una reacción psicógena frente al proceso de vacunación, y no a la vacuna misma. No obstante, la posibilidad de que se presenten estos episodios debe tenerse en cuenta, por lo que se emitió la recomendación de que las adolescentes permanecieran sentadas inmediatamente después de la vacunación y que fueran observadas por un periodo de tiempo posterior. Las revisiones adicionales de los datos de dicho sistema no han detectado nuevos problemas en relación con alguna de las 3 vacunas (3).

En Europa, la EMA revisó los datos reportados sobre el Síndrome de taquicardia ortostática postural y el Síndrome de dolor regional crónico, y no se demostró ninguna relación entre estos y las vacunas. El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la OMS (GACVS) ha hecho múltiples revisiones sobre la seguridad de las vacunas contra el VPH desde el 2007. Los datos acumulados continúan evidenciando su excelente perfil de seguridad (16).

Contraindicaciones

La administración de cualquiera de las tres vacunas está contraindicada en presencia de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulación o ante reacción anafiláctica a una dosis previa. Además, no está recomendada durante el embarazo debido a que los datos de seguridad en gestantes son limitados, sin embargo, no se debe realizar ninguna medida si esta se administra de manera inadvertida durante el embarazo. Por otro lado, se recomienda posponer su aplicación en personas que presenten cuadros febriles agudos graves. Ninguna vacuna tiene indicación en niñas menores de 9 años, por falta de datos sobre inmunogenicidad y seguridad en dicho grupo etario. Tampoco se ha autorizado su uso en personas mayores de 45 años (3).

Cobertura y programas de vacunación

Más del 80% de las muertes por cáncer de cérvix ocurren en países subdesarrollados, dada la limitación en el tamizaje e instauración de tratamiento oportuno (6, 9), por lo que la introducción de la vacunación contra el VPH en los programas de inmunización es una intervención en salud pública de suma necesidad en estos países. Sin embargo, existe una gran brecha entre la introducción de las vacunas en países de altos ingresos y los de bajos y medianos ingresos.

Las guías de la OMS recomiendan la vacunación principalmente en niñas, ya que las mujeres tienen 10 veces más riesgo de cáncer asociado al VPH que los varones. Además, los hombres heterosexuales presentan protección por la inmunidad de rebaño cuando la cobertura de la vacunación de la población femenina es amplia. Sin embargo, esto no se cumple en países donde la cobertura de la vacunación es de menos del 60% o en el caso de la población masculina homosexual. Estas situaciones condujeron a la inclusión de varones adolescentes en los programas de vacunación de algunos países. Sin embargo, en general, la vacunación en varones tiene menos costo-beneficio que en mujeres (9).

Una limitante en la introducción de las vacunas contra VPH en los programas de inmunización es el alto costo de producción vacunal. La cobertura de la vacuna contra el VPH es significativamente mayor en países desarrollados o de altos ingresos que en otros países. Algunos programas de compra lograron que las vacunas fueran más asequibles para algunos países. Por ejemplo, en el 2011, a través del Fondo Rotatorio de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), varios países miembros obtuvieron vacunas contra VPH a un precio significativamente menor que países con altos ingresos. Así, la mayoría de los países de América Central y América del sur introdujeron la vacuna para el 2018 (9, 16).

Una limitante de la aceptación de la población en algunos países sobre los programas de vacunación contra el VPH ha sido la creencia de que la vacunación en adolescentes pudiera propiciar el inicio de la vida sexual a temprana edad o fomentar conductas sexuales de riesgo. Sin embargo, varios estudios, incluyendo encuestas en adolescentes y adultos jóvenes sobre comportamientos post vacunales, así como evaluaciones sobre la edad de inicio de la actividad sexual y el número de parejas sexuales entre personas vacunadas y no vacunadas, evidenciaron que la vacunación contra VPH no se asocia con incremento de la actividad sexual (26).

Recomendaciones

Actualmente, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) del Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda la vacunación de rutina para niños y niñas de 11 y 12 años, aunque puede iniciarse desde los 9 años. Se sugiere la vacunación hasta los 26 años inclusive, para aquellos que no fueron vacunados en la edad recomendada. Para personas de 27 a 45 años, la vacunación no se recomienda de manera general, pero podría considerarse una opción en casos particulares tras una decisión compartida entre el paciente y el profesional de la salud. Sin embargo, ninguna vacuna contra el VPH está autorizada para su uso posterior a los 45 años. El número de dosis requeridas depende de la edad en la que se inicie la vacunación. Por ejemplo, para personas de 9 a 14 años, se administran dos dosis separadas por 6 a 12 meses, mientras que aquellos de 15 a 45 años, deben recibir un esquema de tres dosis. Además, las personas con condiciones de inmunocompromiso también deben recibir tres dosis, independientemente de la edad de inicio (22).

Conclusiones

El cáncer de cérvix sigue siendo un problema de salud pública con gran impacto a nivel mundial a pesar de ser una enfermedad potencialmente prevenible y altamente curable si se diagnostica tempranamente y se trata oportunamente. La vacunación contra el VPH ha demostrado ser altamente eficaz y segura, especialmente cuando se administra antes de la primera exposición al virus.

Aunque los efectos directos en la reducción de la incidencia y mortalidad del cáncer de cérvix pueden tardar décadas después de la vacunación inicial en reflejarse, múltiples estudios demuestran que las vacunas ofrecen una protección casi perfecta contra la infección y las lesiones precancerosas asociadas al VPH y su efectividad perdura por más de una década. Esto respalda la idea de que el cáncer de cérvix invasivo es de hecho prevenible.

Es más efectivo comenzar la vacunación contra el VPH antes del inicio de la actividad sexual, lo que hace que la población objetivo ideal sean niñas y adolescentes. Sin embargo, los estudios también respaldan que las personas adultas sexualmente activas que no hayan sido vacunadas previamente pueden beneficiarse de la vacunación posterior a la edad recomendada.

Por lo tanto, es esencial introducir y fortalecer los programas de vacunación contra el VPH como parte de la prevención primaria del cáncer de cérvix, sin dejar de lado el tamizaje convencional. Esta estrategia es especialmente necesaria en países de bajos y medianos ingresos, donde la incidencia y mortalidad por esta patología son mayores.

Estudios más recientes buscan demostrar la eficacia a largo plazo de una sola dosis de las vacunas disponibles. Esto podría tener importantes implicaciones en la salud pública, ya que permitiría reducir los costos de los programas de vacunación y ampliar su cobertura.

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Referencias

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