Inicio > Ginecología y Obstetricia > Vacunación en la prevención frente a la infección por el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix

Vacunación en la prevención frente a la infección por el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix

Vacunación en la prevención frente a la infección por el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix

Autora principal: Marina García Aivar

Vol. XIX; nº 11; 326

Vaccination in the prevention against infection by the human papillomavirus and cervix cancer

Fecha de recepción: 23/04/2024

Fecha de aceptación: 06/06/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 11 Primera quincena de Junio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 11; 326

Autores:

Marina García Aivar, Jorge Sánchez Mellus

Hospital Ernest Lluch, Calatayud, España

Declaración de buenas prácticas:

Todos los autores que hemos participado en la elaboración del artículo no tenemos conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de Pubmed, Scielo,Web of Science, Scopus y Science Direct. Se analizaron un total de 16 artículos de los cuales encontrábamos ensayos clínicos, ensayos clínicos aleatorizados, estudios cualitativos, estudios retrospectivos, estudio abierto fase III, estudios de cohortes, estudios transversales, estudios prospectivos y revisiones sistemáticas.

Palabras clave: virus del papiloma humano, cáncer de cérvix, prevención, vacuna, efectividad.

Abstract

A bibliographic search has been carried out in the databases of Pubmed, Scielo, Web of Science, Scopus and Science Direct. A total of 16 articles were analyzed, of which we found clinical trials, randomized clinical trials, qualitative studies, retrospective studies, open phase III studies, cohort studies, cross-sectional studies, prospective studies and systematic reviews.

Keywords: human papilloma virus, cervical cancer, prevention, vaccine, effectiveness.

Introducción

El cáncer de cuello uterino se forma en las células que se multiplican y diseminan sin control en el cuello del útero, además puede ser denominado como cáncer de cérvix o cáncer cervicouterino. Esta parte del cuerpo se localiza en la porción final, inferior y estrecha del útero que se une con la vagina, este tipo de cáncer se forma de manera lenta y prolongada en el tiempo.  De forma previa a que se genere la neoplasia, las células del cuello uterino deben sufrir modificaciones nombradas como displasia o neoplasia cervical intraepitelial (NIC) y dan lugar a células anormales en este tejido. En el caso que con el tiempo no se eliminen o extraigan este tipo de células pueden evolucionar a células cancerosas, mediante la multiplicación y diseminación a partes profundas del cérvix y áreas que lo rodean.

El cuello uterino se divide en dos zonas: el ectocérvix y el endocérvix. El ectocérvix se encuentra en la parte más cercana a la vagina pudiendo ver mediante un examen ginecológico, estando revestido por células delgadas y planas llamadas células escamosas.  Por otro lado, el endocérvix es más interno que forma el canal que conecta la vagina con el útero estando cubierto por células glandulares. Ambas partes se unen por la zona de transformación, siendo esta la parte donde mayor número de cáncer de cérvix comienzan, en las células escamosas de la zona de transformación.

Los tipos de cáncer de cuello uterino se pueden dividir en dos tipos principalmente dependiendo donde tuvo origen el cáncer. En primer lugar, el carcinoma de células escamosas o carcinoma epidermoides que se producen en las células del ectocérvix siendo este el tipo de cáncer predominante en el 90 % de los casos. En segundo lugar, el adenocarcinoma o adenocarcinoma cervical se crean en las células glandulares del endocérvix. De forma excepcional puede haber una combinación de ambos y se denominará carcinoma mixto o carcinoma adenoescamoso.

La evolución de las células anormales puede dar lugar a displasias o CIN que se clasifican en diferentes tipos: CIN grado 1 o lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL) o displasia leve con modificaciones que afectan al tercio inferior del grosor del epitelio, CIN grado 2  o lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) o displasia moderada que afectan entre un tercio o dos del espesor del epitelio y CIN grado 3 o lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) o displasia grave y carcinoma in situ que afecta a todo el espesor del epitelio.

El virus del papiloma humano es un tipo de virus que da lugar a la formación de tejido anormal y cambios en las células, contagiándose mediante el contacto sexual.

Los papilomavirus son un grupo de virus con una cadena doble de ácido desoxirribonucleico (ADN) sin envoltura cuyo género es papilomavirus de la familia Papillomaviridae. Se encuentran alrededor de más de 200 tipos de VPH, clasificando en alto riesgo y  bajo riesgo dependiendo de su capacidad oncogénica. Los tipos oncogénicos de alto riesgo pueden producir cáncer de cuello uterino, vagina, vulva y ano en las mujeres y cánceres de pene, ano y orofaringe en los hombres. De forma más representativa se encuentra el VPH 16-18 provocando el 70 % de los cánceres de cérvix.  Los de bajo riesgo se relacionan sobre todo con verrugas y otro tipo de patologías siendo los más prevalentes aproximadamente el 60 %  el VPH 6-11.

Este tipo de virus no tienen envoltura, tienen una doble cadena que infecta a las células epiteliales localizadas en la mucosas y piel. Este genoma codifica ocho marcos de lectura abierta que se encuentran divididos en tres regiones, la región temprana (E), la tardía (L) y la no codificante o región de control larga (LCR). La región temprana codifica proteínas E1-E7 que influyen en la patogenicidad del virus mediante la replicación viral. La región L codifica las proteínas de la cápside L1-L2 cuya funcionalidad es el ensamblaje de los viriones.

La infección de este virus no suele tener manifestaciones clínicas y por lo tanto una respuesta inmune mínima. Por lo que hace que la infección sea transitoria y autolimitada gracias a que se produce un aclaramiento del virus al cabo de meses o años, en torno al 70% lo hace a los 12 meses y el 90 % a los 24 meses. Para que la infección provoque una evolución a neoplasia es necesario alrededor de dos o cuatro décadas, incluso en ocasiones se puede mantener latente y solo detectarlo mediante pruebas específicas.

Los factores de riesgo más importantes son: tabaco, anticonceptivos hormonales orales (ACO), infecciones por cuello uterino,  inmunosupresión, número de partos y conducta sexual. El tabaco aumenta el riesgo de contraer una cáncer cervical invasor o una lesión premaligna, observando en el moco cervical altas concentraciones de nicotina e hidrocarburos que tienen funciones mutagénicas. Además de reducir las células de Langerhans (presentadoras de antígenos) que afectará a la respuesta del sistema inmune disminuyendo su eficacia. Los ACO hacen que las hormonas potencien la expresión de determinados genes del VPH.  Las infecciones de cuello uterino en concreto la cervicitis producidas por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, virus del herpes simple o Trichomonas vaginalis. La inmunosupresión provocada farmacológicamente o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ya que hay una mayor susceptibilidad a la infección y un mayor tiempo del virus en el organismo. El número de partos ayuda a que la zona de transformación se sitúe en el ectocérvix durante más tiempo por lo que es menos dificultosa la infección por VPH y debido a hormonas que producen durante la gestación. La conducta sexual afecta de forma que a hya mayor riesgo cuando antes se comiencen las relaciones sexuales y se produzca una promiscuidad sexual.

La edad en la que se produce un aumento del número de casos de CIN se da entre los 25 y 35 años. En cambio la edad media para ser diagnosticado se encuentra sobre los 50 años, de forma esporádica se da en personas menores. Esto hace que las mujeres de edad avanzada tengan mayor riesgo de padecerlo y por tanto deben ser revisadas de forma periódica. Si este paso se realiza de forma adecuada el número de casos de patología grave disminuye ya que se ha podido detectar a tiempo para ejecutar un tratamiento.

En cuanto a la prevención que existe ante esta infección se puede dividir en primaria y secundaria. La prevención primaria se orienta para disminuir los factores de riesgo, mejorar el sistema inmune y el entorno, pudiendo hacer una subclasificación. Esto se realiza mediante un uso correcto del uso del preservativo y potenciando la vacunación frente al VPH, añadiendo a mujeres adultas fuera del calendario, hombres o mujeres con lesiones histológicas en relación al VPH. La prevención secundaria o cribado intenta detectar las mujeres con lesiones celulares, el cribado se realiza desde los 25 hasta los 65 años. Con una frecuencia determinada según agrupaciones: entre los 25-30 años se realiza una citología cada 3 años y desde los 30 hasta los 60 cada 5 años. La citología cervical es una prueba en la que se estudia la morfología de las células exfoliadas de la mucosa ecto-endocervical, ya  que las células del epitelio que están infectadas o que tiene cambios preneoplásicos poseen alteraciones en el núcleo y citoplasma.

Las vacunas profilácticas ante esta infección presentan una gran seguridad. Los efectos adversos más comunes son eritema, dolor, inflamación, cefalea o fiebre sin ningún efecto secundario de gran relevancia para la salud. Por lo que las principales agencias determinan que su uso es óptimo para la población.

Esta herramienta presenta eficacia tanto en mujeres mayores de 25 años como en mujeres tratadas de lesiones cervicales. En las personas que han sido vacunadas hasta los 45 años se ha mostrado una eficacia del 88.7% frente a verrugas, lesiones vulvares o vaginales, CIN o cáncer. En personas que han sufrido lesiones cervicales  poseen  una  eficacia del 48.3 % para evitar nuevas lesiones de CIN 1+, para lesiones CIN 2+ tiene una eficacia del 64.9 %.

El tratamiento ante esta infección CIN 2, 3 puede ser mediante métodos conservadores como bisturí frío, asa diatérmica, láser o crioterapia con una tasa de curación del 85-95 %. El tratamiento con láser CO2 (escisional o destructivo), se puede aplicar de dos formas mediante la vaporización que la energía calienta el agua del tejido consiguiendo la vaporización o utilizando el láser para cortar el segmento seleccionado (conización). La conización o escisión de la zona de transformación con asa diatérmica es utilizada para efectuar una escisión electroquirúrgica cervical, esta herramienta es un alambre de pequeño diámetro semicircular que tiene función de electro diatérmico siendo un método eficaz con un 10 % de recidivas.  Ambos tratamientos se deben de hacer por control colposcópico, con sedación o anestesia local y  raramente con anestesia general. La crioterapia produce necrosis en las células debido a que las células se exponen a temperaturas inferiores a los menos 50 grados, siendo un tratamiento económico y sin anestesia utilizado en su mayoría en países con pocos recursos. Por último la conización con bisturí frío, recomendado para pacientes con CIN 2-3, se extrae una parte de cérvix en forma cónica y tras esto se construye con puntos de sutura siendo necesaria la anestesia regional, general o sedación.

En referencia al tratamiento médico se sigue estudiando la eficacia de los fármacos con acción antitumoral o antivírica que son aplicados mediante vía intralesional o tópica como son los retinoides, 5-fluorouracilo o interferones. La eficacia que se obtiene es baja y generan múltiples efectos adversos por lo que no son el tratamiento ideal para la patología.

Según el instituto nacional de estadística la vacunación contra el VPH ha ido incrementado a lo largo del tiempo como se puede observar en la figura, tanto a nivel nacional como andaluz. En  la figura 1 se  muestra el porcentaje de personas vacunadas en el periodo de  tiempo de 2009 a 2020.

La infección por  el VPH está aumentando a nivel mundial por lo que me resultaba de interés determinar qué medidas de prevención existen al respecto y la efectividad de la vacunación frente al VPH.

Resultados

La infección producida por el virus del papiloma humano está estrechamente relacionada con el riesgo de padecer cáncer de cuello uterino. Este tipo de neoplasia ocupa el cuarto lugar en incidencia con un 13.1 % y una mortalidad del 6.9%, localizados geográficamente en su mayoría en países en vías de desarrollo.

La vía de transmisión de este virus es mediante las relaciones sexuales, lo que hace que alrededor del 75 % de la población que sea sexualmente activa padecerá la enfermedad aunque sea de forma asíntomatica. Esta infección es el mayor factor relacionado con el cáncer cuello uterino por la capacidad oncogénica del virus por lo que es esencial prevenir, tratar y eliminar de forma eficaz esta afección.

El método actual más eficiente para poder controlar la gran incidencia y carga de la enfermedad es mediante la vacunación. Este proceso ha demostrado tener una seguridad, inmunogenicidad y eficacia para la población que se expondrá a posibles infecciones y lesiones precancerosas, en consecuencia habrá una gran relevancia en vacunar a las personas antes de padecer la enfermedad.

Actualmente, en el mercado comercial existen dos tipos de vacunas disponibles según el efecto que produzca en el sistema inmune, las vacunas terapéuticas o  profilácticas. Las primeras producen una inmunidad mediada por las células TCD8 +, aunque para el VPH no existen pero sí se encuentran en desarrollo.

Las vacunas profilácticas producen una respuesta humoral que genera anticuerpos con capacidad de neutralizar el virus. En este momento existen tres vacunas disponibles contra el VPH. Las cuales son Gardasil o vacuna recombinante tetravalente que contiene VPH 6-11-16-18, tras esto se creó Cervarix o vacuna recombinante bivalente VPH 16-18 y por último Gardasil 9 o vacuna nonavalente que integra VPH 6-11-16-18-31-33-45-52-58.

Otro factor determinante para proceder a la vacunación es la gran eficacia demostrada por numerosos estudios de esta herramienta. Según Porras et al obtuvieron unos resultados de eficacia mayor al 90 % en la vacuna recombinante bivalente, en la nonavalente y tetravalente la eficacia es similar con 96.7 %. Según Kudo et al la eficacia de la vacuna bivalente se diferencia dependiendo de si se aplica antes del debut sexual tendrá un 93.9  %  y después del debut sexual un  91.9 %. Sin embargo, Lee et al obtuvieron un 89 % de efectividad en mujeres estadounidenses de 14-24 años y en mujeres australianas de 18-24 años  un  73 %. Por lo que la disminución de la efectividad puede ser producida por el aumento de la edad de las personas y  por tanto la mayor probabilidad de haber comenzado una vida sexual activa.

Este tipo de vacunas generan una respuesta humoral en el organismo que producirán anticuerpos que nos protegerán frente a la enfermedad. Según Schwarz et al arroja resultados positivos tras la vacunación con la vacuna bivalente en relación a los anticuerpos ya que tras este proceso se obtendrá una seropositividad ante VPH 16-18 durante un periodo mayor a 50 años, en concreto 70.1 años y 78.8 años. Además se produce una conversión seropositiva al VPH 31-45 con un porcentaje de 87.7 % y 85.1 %, por lo que el 95 % de las personas vacunadas tendrá un nivel de anticuerpos más elevado que lo inducido por la enfermedad natural. Gracias a este proceso generado en el organismos los niveles de protección frente a la enfermedad serán altos y esto producirá una disminución en las patologías asociadas.

Como se puede observar ante estos resultados la incidencia de la enfermedad ha disminuido y con ellos los cánceres invasivos asociados a la infección de ahí la importancia de la vacunación.  Según Lehtinen et al se realizaron dos grupos personas vacunadas / no vacunas, en el primer grupo no se detectó ningún caso de neoplasia y en el segundo hubo 17 casos de cáncer invasivo asociado al VPH .Según Lee et al los resultados fueron muy similares se halló 18 casos de positividad ante el VPH y cuatro en el grupo vacunado, además se encontró cuatro casos positivos de lesión intraepitelial escamosa de bajo grado en el grupo no vacunado y ninguno en el vacunando.

La vacunación es aconsejable que se realice antes de comenzar a tener una vida sexual activa y que exista la posibilidad de contraer la infección. Por lo que se recomienda en personas de 11-12 años aunque se puede realizar este proceso como máximo hasta los 26 años, sobre todo enfatizar en las mujeres que tienen mayor riesgo de padecer cáncer de cérvix.  Este proceso de vacunación es muy efectivo encontrando factores motivadores que lo fomentan como barreras que lo dificultan. En cuanto a los factores motivadores, el más determinante es que la información recibida sea explicada por un profesional sanitario y de forma comprensible. Además de sentirse responsable de su propia salud y conocer algún caso cercano.  Por otro lado, se encuentran las barreras que son las siguientes: no tener una información veraz de este proceso, tener un falta de apoyo familiar y una percepción baja de riesgo de infección. Los factores sociales que tienen más trascendencia son el país de origen, estado civil de los progenitores, conocimiento sobre la vacunación y el tipo de fuente de información sobre la vacuna.

Según Navarro-Illana et al observó que el número de personas infectadas está aumentado, esto puede ser por un mal uso del preservativo y el aumento de las parejas sexuales. Por lo que se debe de considerar siempre la vacunación temprana como prevención ante este cambio de hábitos sexuales.

La población tiene un alto nivel de conocimiento sobre las medidas preventivas frente al VPH pero no es así con los factores de riesgo. Por esta razón, se debe aumentar la información que reciben los colectivos mediante  campañas de concientización, charlas o información de forma virtual.

En cuanto a los factores de riesgo los más significativos son el inicio temprano de la vida sexual, tabaquismo, multiparidad, uso de anticonceptivos orales y no usar preservativo. En el caso de que las personas se infecten de forma temprana se puede relacionar con consecuencias negativas graves a largo plazo para su salud.

Por último exponer que existen otros tipo de métodos preventivos que ayudan a la vacuna a frenar esta infección como pueden ser los biomarcadores en sangre de cánceres asociados al VPH y otras medidas de prevención que serán descritas posteriormente. Los biomarcadores sanguíneos son unos de los métodos más fiables para el cáncer asociado a VPH, debido a que se encuentran anticuerpos E6 contra el VPH-16 y  el ADN del VPH-16 circulante. Además existen otros métodos como el uso del preservativo aunque este protege de forma parcial ya que toda la piel no queda cubierta o la limitación de parejas sexuales.

Conclusión

La protección alcanzada con la vacunación es elevada independientemente del  tipo de vacuna empleada. Siendo esencial la vacunación en la mujer antes de que inicie la vida sexual activa y que tenga la probabilidad de ser infectada.

Igualmente es importante para prevenir la infección de modo eficaz y  el riesgo de cáncer de  cérvix, es complementar con diferentes intervenciones dirigidas a toda la población proporcionadas entre otros por personal sanitario. Además del empleo de biomarcadores sanguíneos en  la detección  precoz del cáncer.

Bibliografía

  1. ¿Qué es el cáncer de cuello uterino? – NCI [Internet]. 2022 [citado 2024 Mar 29]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cuello-uterino.
  2.  Patología premaligna del cuello uterino – González-Merlo. Ginecología – ClinicalKey Student [Internet]. [citado 29 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.clinicalkey.com/student/content/book/3-s2.0-B9788491133841000206#hl0000218
  3. Definición de virus del papiloma humano – Diccionario de cáncer del NCI – NCI [Internet]. 2011 [citado 29 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/virus-del-papiloma-human
  4. Yousefi Z, Aria H, Ghaedrahmati F, Bakhtiari T, Azizi M, Bastan R, et al. An Update on Human Papilloma Virus Vaccines: History, Types, Protection, and Efficacy. Front Immunol [Internet]. 27 de enero de 2022 [citado 29 de marzo de 2024];12:805695. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8828558/
  5. Estadísticas importantes sobre el cáncer de cuello uterino [Internet]. [citado 29 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-cuello-uterino/acerca/estadisticas-clave.html
  6. Lesiones preneoplásicas del cuello uterino – Obstetricia y Ginecología – ClinicalKey Student [Internet]. [citado 29 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.clinicalkey.com/student/content/book/3-s2.0-B9788491138563000704#hl0000161
  7. Jin R, Yang X, Bao J, Zhang W, Dou R, Yuan D, et al. The prevalence and genotype distribution of human papilloma virus in cervical squamous intraepithelial lesion and squamous cell carcinoma in Taizhou, China. Medicine (Baltimore) [Internet]. 16 de julio de 2021 [citado 29 de marzo de 2024];100(28):e26593. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8284733/
  8. Schwarz TF, Huang LM, Valencia A, Panzer F, Chiu CH, Decreux A, et al. A ten-year study of immunogenicity and safety of the AS04-HPV-16/18 vaccine in adolescent girls aged 10-14 years. Hum Vaccin Immunother [Internet]. 17 de julio de 2019 [citado 29 de marzo de 2024];15(7-8):1970-9. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6746471/
  9. Hoes J, King AJ, Berkhof J, de Melker HE. High vaccine effectiveness persists for ten years after HPV16/18 vaccination among young Dutch women. Vaccine [Internet]. 9 de enero de 2023 [citado 29 de marzo de 2024];41(2):285-9. Disponible en:  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X22014712
  10. Porras C, Tsang SH, Herrero R, Guillén D, Darragh TM, Stoler MH, et al. EFFICACY OF THE BIVALENT HPV VACCINE AGAINST HPV-16/18-ASSOCIATED PRECANCER: LONG-TERM FOLLOW-UP RESULTS FROM THE COSTA RICA HPV VACCINE TRIAL (CVT). Lancet Oncol [Internet]. diciembre de 2020 [citado 29 de marzo de 2024];21(12):1643-52. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724969/
  11. Kudo R, Sekine M, Yamaguchi M, Hara M, Hanley SJB, Kurosawa M, et al. Effectiveness of human papillomavirus vaccine against cervical precancer in Japan: Multivariate analyses adjusted for sexual activity. Cancer Science [Internet]. 2022 [citado 29 de marzo de 2024];113(9):3211-20. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cas.15471
  12. Lee GY, Inthasorn P, Laowahutanont P, Lawpoolsri S, Kamolratanakul S, Lungchukiet P, et al. Long-term effectiveness of human papillomavirus vaccines among adult women: A real-world scenario. Vaccine [Internet]. 18 de marzo de 2022 [citado 29 de marzo de 2024];40(13):1968-76. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X22001888
  13. Lehtinen M, Lagheden C, Luostarinen T, Eriksson T, Apter D, Bly A, et al. Human papillomavirus vaccine efficacy against invasive, HPV-positive cancers: population-based follow-up of a cluster-randomised trial. BMJ Open [Internet]. 30 de diciembre de 2021 [citado 29 de marzo de 2024];11(12):e050669. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8719207/
  14. Wang F, Jozkowski KN, Zhang S. Evaluating Risk-Stratified HPV Catch-up Vaccination Strategies: Should We Go beyond Age 26? Med Decis Making [Internet]. 1 de mayo de 2022 [citado 29 de marzo de 2024];42(4):524-37. Disponible en: https://doi.org/10.1177/0272989X211042894
  15. Pruski D, Łagiedo-Żelazowska M, Millert-Kalińska S, Sikora J, Jach R, Przybylski M. Immunity after HPV Vaccination in Patients after Sexual Initiation. Vaccines [Internet]. mayo de 2022 [citado 29 de marzo de 2024];10(5):728. Disponible en: https://www.mdpi.com/2076-393X/10/5/728
  16. Joura EA, Ulied A, Vandermeulen C, Rua Figueroa M, Seppä I, Hernandez Aguado JJ, et al. Immunogenicity and safety of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women 27–45 years of age compared to women 16–26 years of age: An open-label phase 3 study. Vaccine [Internet]. 12 de mayo de 2021 [citado 29 de marzo de 2024];39(20):2800-9. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X21001286
  17. Fields EJ, Hopfer S, Warren JR, BeLue R, Lebed J, Hecht ML. Motivators and Barriers to HPV Vaccination: A Qualitative Study of Underserved Women Attending Planned Parenthood. Vaccines [Internet]. julio de 2022 [citado 29 de marzo de 2024];10(7):1126. Disponible en: https://www.mdpi.com/2076-393X/10/7/112
  18. Navarro-Illana P, Navarro-Illana E, Vila-Candel R, Díez-Domingo J, Navarro-Illana P, Navarro-Illana E, et al. Factores asociados a la vacunación contra el virus del papiloma humano en Valencia (España). Gaceta Sanitaria [Internet]. 2018 [citado 29 de marzo de 2024];32(5):454-8. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0213-91112018000500009&lng=es&nrm=iso&tlng=en
  19. Hernandez-Aguado JJ, Sánchez Torres DÁ, Martínez Lamela E, Aguión Gálvez G, Sanz Espinosa E, Pérez Quintanilla A, et al. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Effectiveness after 12 Years in Madrid (Spain). Vaccines [Internet]. marzo de 2022 [citado 29 de marzo de 2023];10(3):387. Disponible en: https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/387
  20. Aquino Rojas E, Aquino Rojas WA, Soto Flores R, Soto Flores O. Tácticas de fortalecimiento para la prevención del cáncer cervico uterino a través de la vacunación contra el virus del papiloma humano, agosto de 2017 a marzo de 2018. Gaceta Médica Boliviana [Internet]. 2019 [citado 29  de marzo de 2024];42(1):52-8. Disponible en: http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S1012-29662019000100009&lng=es&nrm=iso&tlng=es
  21. Narváez Ocampo LJ, Collazos Cerón AC, Daza Ocampo KT, Torres Camargo YA, Ijají Piamba JE, Gómez Sandoval DM, et al. Conocimientos sobre prevención y factores de riesgo para cáncer de cuello uterino en un centro de educación técnica. Revista Peruana de Ginecología y Obstetricia [Internet]. 2019 [citado 29 de marzo de 2024];65(3):299-304. Disponible en: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S2304-51322019000300005&lng=es&nrm=iso&tlng=es
  22. Balachandra S, Kusin SB, Lee R, Blackwell JM, Tiro JA, Cowell LG, et al. Blood-Based Biomarkers of Human Papillomavirus–Associated Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer [Internet]. 15 de marzo de 2021 [citado 29 de marzo de 2024];127(6):850-64. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8135101/